張 帆, 劉景華， 王吉剛， 劉彥琴， 佟丹江， 周 凡1.錦州醫(yī)科大學(xué)北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地,遼寧 沈陽 110016；.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 血液科,遼寧 沈陽 110016

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)是一種由于異常免疫激活引起過度炎癥和組織破壞的罕見臨床綜合征，病死率高，常繼發(fā)多種腫瘤、感染類疾病，診斷依賴一系列臨床和實驗室指標(biāo)[1-2]。而血液惡性腫瘤相關(guān)HPS患者生存期較短，預(yù)后較差，復(fù)發(fā)或難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)患者病亡率較高[3-4]。本研究旨在探討繼發(fā)于不同病因的HPS指標(biāo)差異及影響患者生存因素。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013—2021年北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院初診為HPS的33例患者為研究對象。男性17例，女性16例；年齡范圍16～76歲，中位年齡54歲。根據(jù)患者病因分為3組。腫瘤相關(guān)組14例，男性6例，女性8例；年齡(49.50±16.78)歲。感染相關(guān)組12例，男性7例，女性5例；年齡(43.67±20.96)歲。不明原因組7例，男性4例，女性3例；年齡(46.57±17.26)歲。所有患者均由門診或電話隨訪，末次隨訪日期為2021年7月31日。3組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 入院時收集患者臨床指標(biāo)，包括：性別、年齡、血常規(guī)、血生化、血清電解質(zhì)、鐵蛋白、凝血指標(biāo)、NK細(xì)胞活性、可溶性白細(xì)胞介素2受體(soluble interleukin-2 receptor，sCD25)、總生存期以及體溫高峰。比較3組患者的實驗室指標(biāo)，分析3組生存情況。應(yīng)用Cox回歸分析影響患者生存的因素。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 33例患者均無家族史，其中，5例患者完善基因篩查，均未發(fā)現(xiàn)異?；?。腫瘤相關(guān)組患者HPS主要繼發(fā)于急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤及血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤。感染相關(guān)組患者均完善EB病毒DNA定量檢測，其中確診為EB病毒感染相關(guān)7例。所有患者均有發(fā)熱，體溫高峰出現(xiàn)在38.0℃～41.7℃。合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀6例、皮疹6例，脾大25例、肝大7例，治療過程中出現(xiàn)漿膜腔積液16例以及腹腔淋巴結(jié)腫大3例。

2.2 3組患者實驗室指標(biāo)比較 與感染相關(guān)組、不明原因組比較，腫瘤相關(guān)組患者血清鐵蛋白及β2微球蛋白明顯較高；腫瘤相關(guān)組患者sCD25水平高于感染相關(guān)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3 3組患者生存分析曲線 腫瘤相關(guān)組患者中位總生存期為23 d，低于不明原因組的747 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 33例HPS患者生存分析曲線圖

2.4 影響患者生存相關(guān)因素分析 應(yīng)用Cox回歸分析相關(guān)臨床指標(biāo)對患者預(yù)后的影響，單因素分析結(jié)果顯示抗核抗體、β2微球蛋白、白細(xì)胞、年齡、部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、肌酐、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、鐵蛋白、血小板、脾大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及皮膚鞏膜黃染均為總生存期的影響因素(P<0.05)。見表2。多因素分析結(jié)果顯示，白細(xì)胞、血小板、抗核抗體、血清肌酐、堿性磷酸酶、脾大及鐵蛋白為影響生存時間的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 影響患者生存相關(guān)單因素分析

表3 影響患者生存相關(guān)多因素分析

3 討論

HPS常繼發(fā)于多種疾病，生存期差異顯著，及時診斷并予以治療顯得尤為重要。本研究選取我院33例HPS患者臨床特點進(jìn)行分析，旨在提高診療水平，延長患者生存時間。33例HPS患者總體預(yù)后較差，其中，腫瘤相關(guān)HPS患者中位生存期最短，總體預(yù)后最差，不明原因組患者相對預(yù)后較好。多因素分析顯示抗核抗體、血清肌酐、堿性磷酸酶、血清鐵蛋白、白細(xì)胞、血小板指標(biāo)以及患者出現(xiàn)脾大為影響生存時間的獨立危險因素，本研究結(jié)果與既往研究一致[5-6]。既往研究結(jié)果表明，惡性腫瘤相關(guān)HPS的死亡率增加；Li等[7]研究顯示，惡性腫瘤、血小板低、LDH較高的患者死亡風(fēng)險較高，生存期較短，應(yīng)盡快進(jìn)行全身靶向治療。Jiang等[8]研究結(jié)果顯示，血清β2微球蛋白與腫瘤相關(guān)HPS患者總生存期較短相關(guān)。本研究通過單因素分析顯示β2微球蛋白為影響患者生存時間的危險因素。Chen等[9]研究顯示，成人惡性腫瘤相關(guān)HPS入院30 d內(nèi)病死率為20%，存活率較差。APTT截斷值44.35 s被認(rèn)為是病死率的強預(yù)測因素。本研究顯示APTT延長為影響生存危險因素。Paul等[10]研究顯示，HPS患者診斷時存在低鈉血癥、高膽紅素血癥、凝血障礙和sCD25升高預(yù)示著預(yù)后不良。本研究顯示腫瘤相關(guān)HPS容易出現(xiàn)高膽紅素血癥，可能與肝功能受損有關(guān)。Zhou等[11]研究結(jié)果顯示，惡性腫瘤HPS患者存活率較差,年齡≥60歲、血小板低及凝血酶原時間延長的惡性腫瘤患者生存率較低。本研究多因素分析結(jié)果顯示，白細(xì)胞及血小板計數(shù)均為影響生存時間的獨立危險因素。此外，本研究發(fā)現(xiàn)抗核抗體、血清肌酐、堿性磷酸酶、血清鐵蛋白以及患者出現(xiàn)脾大均為影響患者預(yù)后的獨立因素。Otrock等[6]研究顯示，腎功能不全和低纖維蛋白原血癥是成人HPS早期死亡的預(yù)測因素。腫瘤相關(guān)HPS血清鐵蛋白相對較高，且為影響生存時間的獨立預(yù)后因素。既往研究結(jié)果顯示，較高的血清鐵蛋白是預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素[1,12-13]。本研究中患者白蛋白均較低，但各組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與既往研究結(jié)果略有差異[5,14-15]?？赡芘c本研究樣本量小，存在一定選擇偏倚有關(guān)。本研究單因素分析顯示出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀對生存時間的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義，且為影響生存時間的危險因素；與既往研究結(jié)果一致[5,12,16-17]。治療過程中應(yīng)重視患者是否出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，及時采取措施，減少患者病死率。

綜上所述，白細(xì)胞、血小板、抗核抗體、肌酐、堿性磷酸酶、脾大及鐵蛋白為影響HPS患者生存時間的獨立危險因素。腫瘤相關(guān)組患者總生存期低于不明原因組。此外，可以根據(jù)臨床指標(biāo)追蹤HPS繼發(fā)病因，進(jìn)而判斷患者生存，更好指導(dǎo)治療。