王珊珊，戚建國，王洲，李健，任永鳳，殷延華

(亳州市人民醫(yī)院超聲科，安徽 亳州 236800)

甲狀腺癌是臨床常見的頭頸部惡性腫瘤，根據(jù)組織學(xué)特征可分為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)和未分化型甲狀腺癌。流行病學(xué)研究[1-2]發(fā)現(xiàn)，約90%甲狀腺癌患者為DTC。與胰腺癌、膽管癌和肺癌等其他惡性腫瘤相比，甲狀腺癌的惡性程度較低，早期確診后行外科手術(shù)治療，可明顯改善患者預(yù)后[3]。超聲檢查是臨床診斷DTC的重要手段，具有較高的診斷準(zhǔn)確率，且沒有輻射，但單純的超聲檢查僅依靠影像學(xué)進(jìn)行判斷，無法對機(jī)體內(nèi)環(huán)境進(jìn)行評估，臨床仍存在一定的誤診及漏診率[4]。血管內(nèi)皮生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種促血管生成因子，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移增生，加速新生毛細(xì)血管形成；腫瘤特異性生長因子(tumor specific growth factor，TSGF)對腫瘤血管增生及血管網(wǎng)形成起重要作用。研究[5-6]表明，二者參與了甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展，是評估腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究旨在探討超聲聯(lián)合血清VEGF、TSGF檢查對分化型甲狀腺癌(DTC)的診斷價(jià)值及與DTC臨床病理特征的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年8月亳州市人民醫(yī)院收治的151例DTC患者為研究組，63例甲狀腺結(jié)節(jié)患者為對照組。觀察組患者再依據(jù)腺癌類型分為甲狀腺乳頭狀癌組(PTC組，n=106)和甲狀腺濾泡狀癌組(FTC組，n=45)。本研究經(jīng)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者知情同意。觀察組與對照組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床檢查符合甲狀腺結(jié)節(jié)、PTC和FTC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，臨床表現(xiàn)為結(jié)節(jié)增長迅速、腫塊質(zhì)地堅(jiān)硬，有甲狀腺癌家族史或個(gè)人頭頸部外放射史；存在典型超聲征象，PTC超聲表現(xiàn)為實(shí)性低回聲，邊緣模糊或有毛刺、成角，縱橫比>1，微鈣化等；FTC超聲表現(xiàn)為實(shí)性低回聲，也可呈現(xiàn)等回聲或高回聲，內(nèi)部回聲多不均勻，可伴有鈣化等；組織病理學(xué)檢查顯示FTC可見包膜侵犯；(2)患者性別不限，年齡≥18歲；(3)均接受彩色多普勒超聲檢查，且臨床、影像學(xué)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤患者；(2)合并嚴(yán)重感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病或自身免疫疾病患者；(3)既往存在甲狀腺手術(shù)史患者。

表1 觀察組與對照組患者一般臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1 超聲檢查 采用LOGIQ E9、邁瑞等彩色多普勒超聲儀對患者進(jìn)行超聲檢測，探頭為高頻線陣探頭，探頭頻率為5～18 MHz?；颊呷⊙雠P位，充分暴露頸部，對雙側(cè)甲狀腺實(shí)施全方位、多切面掃查，觀察甲狀腺的病變特征，病灶邊界(清晰或不清晰)、病灶形態(tài)(規(guī)則或不規(guī)則、是否為垂直生長)、病灶內(nèi)部結(jié)構(gòu)(結(jié)節(jié)內(nèi)實(shí)性成分和囊性成分的構(gòu)成狀況)、病灶內(nèi)部回聲(結(jié)節(jié)的實(shí)性成分的回聲水平)、鈣化(無鈣化、微小鈣化或粗大鈣化)、后方回聲特征(結(jié)節(jié)后方回聲水平的改變)、周圍組織浸潤(有無甲狀腺外侵犯)和血流(邊緣血管型與中央血管型的有無組合)等，并觀察甲狀腺周圍有無腫大淋巴結(jié)。

1.2.2 血清VEGF和TSGF檢測 取患者入院后次日清晨空腹肘靜脈血5 mL，3 500 rpm離心10 min，分離血清，低溫下保藏待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清VEGF和TSGF水平，使用儀器為酶標(biāo)儀(Bio-RAD550型，美國Bio-RAD公司)及配套試劑盒，操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)觀察組與對照組患者超聲檢查表現(xiàn)；(2)觀察組與對照組的超聲檢查結(jié)果、血清VEGF及TSGF水平；(3)PTC組和FTC組超聲檢查結(jié)果、血清VEGF及TSGF水平；(4)血清VEGF和TSGF水平與DTC臨床病理特征的關(guān)系；(5)超聲聯(lián)合VEGF、TSGF檢測對DTC的診斷價(jià)值。超聲、血清指標(biāo)(VEGF和/或TSGF)檢測結(jié)果均為陽性為聯(lián)合診斷陽性，其中VEGF≥21 pg/mL為陽性，TSGF≥72 μg/mL為陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對照組患者超聲檢查表現(xiàn)

對照組患者超聲表現(xiàn)為結(jié)節(jié)形態(tài)規(guī)則，邊界清晰，結(jié)節(jié)內(nèi)多呈等回聲或高回聲，少數(shù)表現(xiàn)為低回聲，內(nèi)部無鈣化或粗大鈣化；PTC超聲表現(xiàn)為病灶形態(tài)不規(guī)則，邊界模糊，縱/橫>1，內(nèi)部以低回聲為主，可見“砂礫狀”鈣化體，部分周邊見低回聲暈；FTC超聲表現(xiàn)為病灶形態(tài)規(guī)則，邊界較PTC光整，大多數(shù)縱/橫<1，內(nèi)部回聲呈等回聲或低回聲，分布不均，內(nèi)可見散在鈣化灶或粗大邊緣性鈣化，部分周邊見低回聲暈。見圖1。

2.2 觀察組與對照組患者超聲檢查結(jié)果、血清VEGF及TSGF水平比較

觀察組與對照組超聲檢查不同病灶邊界、形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、回聲、鈣化、周圍組織浸潤與甲狀腺周圍淋巴結(jié)腫大患者的占比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同血流患者占比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)(P>0.05)。觀察組患者血清VEGF、TSGF水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組與對照組患者超聲檢查結(jié)果、血清VEGF及TSGF水平比較

2.3 PTC組與FTC組患者超聲檢查結(jié)果、血清VEGF及TSGF水平比較

PTC組與FTC組超聲不同病灶邊界、形態(tài)、回聲、鈣化患者的占比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同血流、甲狀腺周圍淋巴結(jié)腫大患者的占比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PTC組患者血清VEGF、TSGF水平低于FTC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 PTC組與FTC組患者超聲檢查結(jié)果、血清VEGF及TSGF水平比較

2.4 血清VEGF和TSGF水平與DTC臨床病理特征的關(guān)系

血清VEGF、TSGF水平與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移能力有關(guān)，且腫瘤越大、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者血清VEGF、TSGF水平越高(P<0.05)；血清VEGF、TSGF水平與患者性別、年齡和TNM分期無關(guān)(P>0.05)。見表4。

表4 血清VEGF和TSGF水平與DTC臨床病理特征的關(guān)系

2.5 超聲聯(lián)合血清VEGF、TSGF對DTC的診斷價(jià)值

超聲診斷DTC的準(zhǔn)確率為83.44%，靈敏度為87.39%，特異度為72.50%，陽性預(yù)測值為89.81%，陰性預(yù)測值為67.44%；超聲聯(lián)合血清VEGF、TSGF診斷DTC的準(zhǔn)確率為91.39%，靈敏度為94.74%，特異度為81.08%，陽性預(yù)測值為93.91%，陰性預(yù)測值為83.33%。聯(lián)合檢測的診斷結(jié)果與病理診斷的一致性高于超聲診斷(Kappa值=0.765、0.585，P<0.05)。見表5。

表5 超聲聯(lián)合血清VEGF、TSGF 對DTC的診斷價(jià)值

3 討論

目前，DTC的診斷方式主要為病理穿刺活檢，但其為有創(chuàng)操作，同時(shí)受取材部位的影響，存在一定的誤診率[8]。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，超聲檢查憑借其經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)、操作簡單、敏感性高等特點(diǎn)，已成為DTC的首選檢查方法。值得注意的是，部分腫瘤超聲表現(xiàn)復(fù)雜，僅靠主觀判斷難以對腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確的鑒別。有學(xué)者[9]指出，在超聲診斷的基礎(chǔ)上增加其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測，有助于提高DTC的臨床檢出率。VEGF是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，增加血管通透性等作用，與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。TSGF與惡性腫瘤的血管形成有關(guān)，其水平異常變化，可反映組織腫瘤的進(jìn)展情況[10]。而目前有關(guān)血清VEGF、TSGF在DTC早期診斷中的價(jià)值研究報(bào)道較少。

本研究超聲檢查結(jié)果顯示，觀察組與對照組不同病灶邊界、形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、回聲、鈣化、周圍組織浸潤及甲狀腺周圍淋巴結(jié)腫大患者占比存在差異(P<0.05)；觀察組患者血清VEGF、TSGF水平高于對照組(P<0.05)，提示DTC患者存在血清VEGF、TSGF水平異常升高現(xiàn)象，與甲狀腺良性結(jié)節(jié)超聲征象存在明顯不同。彩色多普勒超聲分辨率較高，可從形態(tài)方面對甲狀腺病變進(jìn)行診斷，吳華臣等[11]應(yīng)用彩色多普勒超聲對DTC患者進(jìn)行術(shù)前診斷，發(fā)現(xiàn)DTC患者的病灶形態(tài)不規(guī)則、病灶邊界欠清晰、多數(shù)存在沙粒樣鈣化塊，與良性甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲征象有明顯不同。沙粒樣鈣化與結(jié)節(jié)聯(lián)系緊密當(dāng)癌細(xì)胞快速分裂、增殖時(shí)，會使組織增生變性，形成鈣鹽沉積，在超聲診斷過程中較為清晰地顯示，本研究結(jié)果也證實(shí)這一結(jié)論。腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移需要新生血管，VEGF可通過結(jié)合相應(yīng)受體激活血管生成信號通路，調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管結(jié)構(gòu)分化與改建，使腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移；TSGF可參與血管內(nèi)皮細(xì)胞信號通路的功能級聯(lián)反應(yīng)，加快腫瘤組織血管增生，促進(jìn)血管網(wǎng)形成[12]。VEGF和TSGF的高表達(dá)為腫瘤血管新生提供了良好微環(huán)境，在促進(jìn)腫瘤增殖分化的同時(shí)，能加速淋巴管的生成，最終導(dǎo)致腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，致使腫瘤惡性發(fā)展。

根據(jù)組織學(xué)來源，DTC可分為PTC和FTC，其中PTC屬低度惡性腫瘤，是DTC中最常見的病理類型[13]。本研究結(jié)果顯示，PTC組與FTC組不同病灶邊界、形態(tài)、回聲、鈣化患者占比存在差異，與呂彥利等[14]的研究結(jié)果一致，提示超聲檢查可有效區(qū)別PTC和FTC。與PTC相比，F(xiàn)TC的惡性程度更高，新生血管數(shù)更多且呈雜亂非均勻性排列，在腫瘤增殖分化過程中更易形成微小鈣化塊；此外，F(xiàn)TC由分化程度不同的濾泡構(gòu)成，分化良好的濾泡外部存在包膜，形態(tài)上更為規(guī)整，反映到超聲中更多地表現(xiàn)為邊界清晰、形態(tài)規(guī)則、回聲多樣化、不均質(zhì)腫塊等[15]。PTC組患者血清VEGF、TSGF水平低于FTC組(P<0.05)，且二者水平與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移能力有關(guān)，腫瘤越大、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其血清VEGF、TSGF水平越高，進(jìn)一步證實(shí)了血清VEGF、TSGF水平與DTC的進(jìn)展及惡性程度關(guān)系密切。對超聲聯(lián)合血清學(xué)檢測診斷DTC的應(yīng)用價(jià)值研究發(fā)現(xiàn)，超聲聯(lián)合血清VEGF、TSGF診斷DTC的準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值均高于超聲單獨(dú)診斷(P<0.05)。盡管超聲可通過病灶的形態(tài)規(guī)律、邊界情況及血流信號等對DTC作出診斷，但由于微小病灶、多源性結(jié)節(jié)缺乏特征性聲像圖，臨床極易發(fā)生誤診；此外，對于內(nèi)部回聲呈混合性的囊實(shí)團(tuán)塊病灶，超聲診斷準(zhǔn)確率也較低。血清VEGF、TSGF檢測可量化評估DTC的發(fā)生發(fā)展，彌補(bǔ)了超聲檢查的不足，從而提高臨床診斷準(zhǔn)確率。因此，臨床可在超聲檢測的基礎(chǔ)上通過測定血清VEGF、TSGF水平對DTC進(jìn)行診斷，并對DTC的分型、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等進(jìn)行評估，進(jìn)而為治療方案的調(diào)整提供參考依據(jù)。

綜上所述，DTC患者的超聲表現(xiàn)、血清VEGF、TSGF水平存在異常，血清VEGF、TSGF水平與DTC患者腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移能力有關(guān)，超聲聯(lián)合血清VEGF、TSGF檢測可提高DTC診斷的準(zhǔn)確性。