張玲燕，吉祥，邵建國(guó)，姚登福，姚敏，施加加，彭婷瑜

(1 江蘇省南通市第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，南通 226011；2 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院；3 南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院消化內(nèi)科；4 南通大學(xué)附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心；5 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系；6 江蘇省昆山市康復(fù)醫(yī)院康復(fù)科)

肝臟是重要的代謝器官，在調(diào)節(jié)糖脂代謝的穩(wěn)態(tài)中起著舉足輕重的作用[1]。異常的肝臟脂肪代謝促進(jìn)胰島素抵抗，為非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)[國(guó)際上已于2020 年2 月更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolism-related fatty liver disease,MAFLD][2]和2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的共同特征[3-4]?；加懈我葝u素抵抗的NAFLD 患者，其空腹血糖受損的風(fēng)險(xiǎn)較高，并伴有早期糖尿??；大多T2DM 患者經(jīng)歷非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)和其他更嚴(yán)重的肝病。NAFLD 與T2DM 間存在復(fù)雜的雙向關(guān)系：NAFLD 的代謝紊亂導(dǎo)致了胰島素抵抗及高胰島素血癥，而T2DM 也是NAFLD 的危險(xiǎn)因素[5]，然而對(duì)NAFLD 合并T2DM 的肝纖維化程度及脂肪含量的研究較少。本文通過(guò)FibroTouch 技術(shù)，定量分析肝臟纖維化和脂肪肝形成的關(guān)聯(lián)性，旨在探討NAFLD 合并T2DM 對(duì)肝纖維化進(jìn)展的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2016 年1 月—2019 年12 月期間在南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院消化內(nèi)科門診及住院的NAFLD 患者272 例，其中單純NAFLD 組140 例，NAFLD 合并T2DM 組132 例。進(jìn)行回顧性橫斷面研究，并剔除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝損害、酒精性肝病(乙醇攝入量)及資料不全者。合并T2DM 患者符合1999 年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。平均年齡(49.32±15.11)歲，其中男151 例，女121 例。本研究經(jīng)南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2015007)，研究對(duì)象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 采集的病史資料包括：年齡、性別、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transferase,AST)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、肌酐(creatinine,Cre)、尿酸、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、C 肽、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)(生化分析儀：奧林巴斯AU2700)。

1.2.2 FibroTouch 技術(shù)檢測(cè) 使用FibroTouch 瞬時(shí)彈性測(cè)定儀(無(wú)錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司,型號(hào)YZB/蘇0437-204)檢測(cè)肝硬度測(cè)定(liver stiffness measurement,LSM)彈性、肝超聲衰減參數(shù)(ultrasound attenuation parameter,UAP)。纖維化指數(shù)＜10 為輕度；10～20 為中度；＞20 為重度。檢測(cè)工具及方法：參考FibroTouch 用戶手冊(cè)進(jìn)行，檢測(cè)區(qū)域選擇右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9 肋間，連續(xù)檢測(cè)，要求成功檢測(cè)10 次，取中位數(shù)為最終結(jié)果，并以彈性(kPa)表示，無(wú)法取得檢測(cè)值者為檢測(cè)失敗。偏差值大于中值數(shù)據(jù)1/3 及成功率＜60%被認(rèn)為無(wú)效。注意事項(xiàng)：檢測(cè)前首先利用影像引導(dǎo)探頭選取右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9 肋間進(jìn)行掃描，避開(kāi)肝組織中的囊腫、結(jié)節(jié)、血管等可能干擾檢測(cè)準(zhǔn)確率的部位進(jìn)行肝臟彈性檢測(cè)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) NAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于肝臟脂肪積聚(肝脂肪變性)的組織學(xué)(肝活檢)、影像學(xué)及血液生物標(biāo)志物證據(jù)，同時(shí)合并超重/肥胖、T2DM、代謝功能障礙3 項(xiàng)條件之一。規(guī)定存在至少2 項(xiàng)代謝異常風(fēng)險(xiǎn)因素者為代謝功能障礙。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以表示，符合正態(tài)分布，采用t 檢驗(yàn)或單因素方差分析，多因素分析采用Logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較 合并T2DM 患者在年齡、纖維化指數(shù)、ALT、AST、Cre、BMI、LDL、HbA1c、CRP 方面均較單純NAFLD 患者高，而HDL、C 肽方面則低于單純NAFLD 患者(P＜0.05，表1)。

表1 單純NAFLD 組與NAFLD 合并T2DM 組臨床資料的比較()

表1 單純NAFLD 組與NAFLD 合并T2DM 組臨床資料的比較()

2.2 NAFLD 合并T2DM 危險(xiǎn)因素分析 以是否合并T2DM 為自變量，選定纖維化指數(shù)、脂肪化指數(shù)等15 個(gè)因變量進(jìn)行Logistic 回歸分析，顯示纖維化指數(shù)、ALT、LDL、C 肽、HbA1c 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05，表2)，可見(jiàn)ALT、LDL、HbA1c 升高是NAFLD合并T2DM 組的危險(xiǎn)因素，而纖維化指數(shù)、C 肽是保護(hù)因素。

表2 NAFLD 合并T2DM 組的危險(xiǎn)因素分析

2.3 NAFLD 伴纖維化患者的臨床特點(diǎn) 與無(wú)纖維化組比較，纖維化組中Cre、LDL、HbA1c、尿酸、BMI顯著增加，HDL、C 肽減少(均P＜0.05，表3)。

表3 NAFLD 合并T2DM 各亞組的臨床特征比較()

表3 NAFLD 合并T2DM 各亞組的臨床特征比較()

2.4 NAFLD 合并T2DM 纖維化的危險(xiǎn)因素 將纖維化設(shè)定為因變量，將各亞組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的自變量選入?yún)f(xié)變量進(jìn)行有序多因素線性回歸，結(jié)果提示HDL、C 肽為保護(hù)因素，HbA1c 為危險(xiǎn)因素(P＜0.05，表4)。提示HDL、C 肽、HbA1c可作為T2DM 合并NAFLD 肝纖維化指數(shù)的重要臨床指標(biāo)。

表4 NAFLD 合并T2DM 組纖維化危險(xiǎn)因素

3 討 論

隨著久坐行為和高脂肪、高熱量飲食的盛行，具有相似病理特征的代謝疾病如肥胖、NAFLD 和T2DM 的發(fā)病率越來(lái)越高[5-6]。NAFLD 相關(guān)的病理生理包括肝異位脂肪沉積、炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激[7]，均加重肝胰島素抵抗，促進(jìn)高血糖、高脂血癥等代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致T2DM 的發(fā)生。因此減少肝脂質(zhì)積累，改善肝胰島素抵抗可能是預(yù)防NAFLD 并發(fā)T2DM 的有效途徑。然而，這些病理過(guò)程的確切機(jī)制尚不完全清楚。既往研究[8-10]表明NAFLD 合并血糖升高患者的纖維化程度更為嚴(yán)重。本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD 組中患T2DM 比例較高，達(dá)48.89%，與ALT、LDL、C 肽、HbA1c 因素相關(guān)，而合并組患者纖維化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與HDL、C 肽、HbA1c 因素相關(guān)。

NAFLD 診斷主要依賴于有創(chuàng)的組織活檢，但因患者眾多且操作有創(chuàng)、成本大等因素，導(dǎo)致難以大規(guī)模開(kāi)展，該類患者不能及時(shí)診斷，延誤最佳治療時(shí)機(jī)。對(duì)T2DM 患者的NAFLD 進(jìn)行積極和系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)，以期獲得潛在的早期治療[11]。無(wú)創(chuàng)診斷NAFLD的標(biāo)志物如外周血細(xì)胞角蛋白-18，其判斷NASH，敏感性僅58%，特異性為68%，不能從NAFLD 患者中有效尋找出需要治療的NASH 患者；臨床研究[12]發(fā)現(xiàn)常用的纖維化評(píng)分如AST/ALT 比值、AST 與血小板比值指數(shù)、纖維化-4、非酒精性脂肪肝纖維化評(píng)分具有合理的特異性，但對(duì)于合并糖尿病患者的敏感性較差。

磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography,MRE)在排除進(jìn)展期纖維化方面顯示出較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，利用多參數(shù)磁共振測(cè)量磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)，磁共振波譜等可有效識(shí)別更嚴(yán)重的NAFLD[13]，但缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴。而基于超聲原理的瞬時(shí)彈性成像能實(shí)數(shù)測(cè)定脂肪指數(shù)及肝纖維化指數(shù)，通過(guò)對(duì)肝纖維化的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)以評(píng)估組織彈性程度。因方法無(wú)創(chuàng)、便捷，與肝穿刺相比，瞬時(shí)彈性成像技術(shù)在肝臟纖維化的普通人群篩查、患者長(zhǎng)期隨訪方面都更有優(yōu)勢(shì)。FibroTouch 則是用具體的數(shù)字，把之前肝穿刺時(shí)相對(duì)模糊的輕度、中度、重度的纖維化程度量化為具體的數(shù)字，方便臨床判斷和患者復(fù)查。氨基轉(zhuǎn)移酶升高大部分原因是NAFLD 引起，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于乙醇、病毒、膽道疾病引起。在NAFLD 合并T2DM 組中ALT、AST、CRP 水平明顯比單純NAFLD 組高，考慮與合并組肝臟氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)增加有關(guān)；合并組Cre 水平較單純NAFLD 組明顯升高，提示腎功能受到影響。

肝臟是糖脂代謝的樞紐，肝纖維化時(shí)肝臟結(jié)構(gòu)及功能均受到破壞從而導(dǎo)致血糖、血脂異常。單純NAFLD 組與NAFLD 合并T2DM 組比較，TC、TG 無(wú)明顯差異，HDL、LDL 有明顯差異(TG 下降可能與內(nèi)源性脂蛋白合成下降有關(guān))。肥胖、脂質(zhì)代謝異常、糖耐量異常是NAFLD 纖維化誘因，肝纖維化后導(dǎo)致肝糖攝取減少或肝糖原合成受損，進(jìn)一步加重肝纖維化，惡性循環(huán)。纖維化對(duì)于肝病預(yù)后的影響較大，既往文獻(xiàn)[14]提示NAFLD 合并T2DM 纖維化程度較單純NAFLD 更高，但本研究提示肝臟纖維化可作為NAFLD 進(jìn)展為NAFLD 合并T2DM 的保護(hù)因素，與既往研究結(jié)果有一定差異，需要思考的是：(1)Fibro-Touch 瞬時(shí)彈性超聲測(cè)定結(jié)果是否受肝臟脂肪沉積、炎癥等水平的影響；(2)FibroTouch 的結(jié)果是否僅能代表肝臟硬度，與肝臟穿刺病理組織測(cè)量的肝臟纖維化程度并不存在絕對(duì)的相關(guān)性；(3)本研究樣本量偏小，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚，需進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，NAFLD 與T2DM 的關(guān)系復(fù)雜且具有雙向性。NAFLD 為T2DM 的進(jìn)展提供了必要環(huán)境[15]，而T2DM 存在使肝病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加[16]，并有可能發(fā)展為NASH、肝硬化甚至肝癌[17]。臨床T2DM 患者在肝臟相關(guān)并發(fā)癥方面的篩查并不普遍，在慢性代謝性疾病進(jìn)展中是一個(gè)潛在的被忽視的器官。本文樣本量略小，數(shù)據(jù)可能存在偏倚，對(duì)NAFLD 與T2DM 間肝脂肪指數(shù)及纖維化指數(shù)的復(fù)雜相互作用的探討，可為探索代謝疾病治療提供依據(jù)。