彭趙宏，張德志，施萬印，趙本勝，熊 壯，汪名權(quán)，宋 文，陶龍香，劉 斌，張 帥，程 翔

惡性梗阻性黃疸通常是由于各類惡性腫瘤引起膽道機(jī)械性梗阻，膽汁引流障礙導(dǎo)致皮膚黏膜黃染，肝功能惡化，患者一般預(yù)后較差，生存期短[1]。目前臨床上解決惡性梗阻性黃疸的方法大多數(shù)是通過介入治療技術(shù)，主要包括經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)、膽道支架植入術(shù)、膽道支架聯(lián)合放射性125I粒子條植入術(shù)[2-3]。為了盡可能保持患者膽道的生理性引流，改善患者生活質(zhì)量，延長患者生存期，近年來，臨床上不斷嘗試使用膽道支架聯(lián)合放射性125I粒子條植入治療惡性梗阻性黃疸，并且療效也得到了廣泛的認(rèn)可[4-5]。然而，對于采用該方法治療惡性梗阻性黃疸患者影響粒子支架通暢時間的多因素分析目前報道不多，該研究通過收集接受該方法治療的113例患者，回顧性分析總結(jié)該類患者的臨床資料，探討對粒子支架通暢時間的影響因素，為臨床提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1臨床資料 回顧性分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年3月至2021年3月接受膽道支架聯(lián)合放射性125I粒子條植入治療的113例惡性梗阻性黃疸患者，其中男性77例，女性36例，年齡44～90歲，平均年齡(68.3±11.0)歲。入選的患者均經(jīng)影像學(xué)(腹部CT、核磁共振)、實驗室腫瘤指標(biāo)檢測和(或)病理學(xué)診斷為惡性梗阻黃疸。其中膽管癌49例，胰腺癌19例，原發(fā)性肝癌14例，膽囊癌13例，肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌18例。影像學(xué)提示高位梗阻27例，低位梗阻86例。所有患者入院臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜黃染、腹痛、納差、乏力等，病程在1周以上。所有患者在行膽道支架聯(lián)合粒子條植入一般行經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流3 d以上且無感染或膽道出血等并發(fā)癥發(fā)生。排除良性病變引起的梗阻性黃疸患者或惡性病變導(dǎo)致肝內(nèi)膽管多支分離不適合行膽道支架植入患者。本組所有患者術(shù)前均詳細(xì)告知手術(shù)風(fēng)險及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥并簽署知情同意書。

1.1.2材料與設(shè)備 Innova 3100-IQ型DSA購自美國GE公司；經(jīng)皮肝穿刺膽道引流套件、5F單彎導(dǎo)管購自美國COOK公司；三種金屬裸支架(直徑為8 mm，長度60 mm和80 mm兩種型號)、球囊導(dǎo)管(直徑6 mm，長度60 mm)購自美國ev3公司、美國Cordis公司和美國Bard公司；1.5 m超滑及2.6 m加長加硬超滑導(dǎo)絲、4F Cobra超滑導(dǎo)管、5F長鞘、6F短鞘購自日本Terumo公司；放射性125I粒子購自寧波君安藥業(yè)有限公司，放射活度為0.6～0.8 mCi，膽管梗阻長度(mm)/4.5+6準(zhǔn)備粒子數(shù)量=制備的粒子條長度。

1.2 方法

1.2.1操作方法 患者平臥于DSA操作臺上，X線透視下經(jīng)原PTCD引流管置入0.035英寸導(dǎo)絲入肝內(nèi)膽管，固定導(dǎo)絲退出引流管，再經(jīng)導(dǎo)絲置入5F單彎導(dǎo)管，導(dǎo)絲配合導(dǎo)管通過膽管閉塞段并經(jīng)導(dǎo)管造影明確閉塞段長度，術(shù)中將加長加硬導(dǎo)絲置入十二指腸腔內(nèi)。本研究中將113例患者隨機(jī)分成兩組，第一組粒子條為直線型，共有59例患者術(shù)中采用雙導(dǎo)絲置入十二指腸腔內(nèi)，經(jīng)其中一根導(dǎo)絲釋放支架，另一根導(dǎo)絲預(yù)置長鞘，經(jīng)鞘將裝載粒子后兩端封閉的直線型粒子條推至狹窄閉塞段并退鞘釋放，粒子條位于支架和膽管壁之間，見圖1。該組中有29例患者術(shù)后采取了進(jìn)一步治療，方式包括靜脈化療、介入治療、免疫及靶向治療等。第二組粒子條為螺旋型，共有54例患者術(shù)中采用單導(dǎo)絲置入十二指腸腔內(nèi)，先經(jīng)導(dǎo)絲釋放支架，支架釋放完畢保留導(dǎo)絲退出支架釋放器，再經(jīng)導(dǎo)絲置入長鞘。此方法將直線型粒子條用開水塑形成螺旋形，經(jīng)鞘植入支架腔內(nèi)，頭端卡于支架網(wǎng)眼不易脫落，見圖2。該組有32例患者術(shù)后采取了進(jìn)一步治療，治療方式與第一組相似。

圖1 直線型粒子條聯(lián)合膽道支架植入術(shù)治療低位惡性梗阻性黃疸A：直線型粒子條制作；B：經(jīng)導(dǎo)管造影提示低位梗阻；C：穿刺通道雙導(dǎo)絲置入；D：直線型粒子支架植入

圖2 螺旋型粒子條聯(lián)合膽道支架植入術(shù)治療低位惡性梗阻性黃疸A：螺旋型粒子條制作；B：經(jīng)導(dǎo)管造影提示低位梗阻；C：穿刺通道單導(dǎo)絲置入；D：螺旋型粒子支架植入

1.2.2相關(guān)因素 本組資料參考相關(guān)文獻(xiàn)[7,9]分析影響惡性梗阻性黃疸介入治療預(yù)后因素所得出的相關(guān)結(jié)論，選擇性別、年齡、腫瘤組織學(xué)類型、梗阻部位、粒子支架植入方式以及術(shù)后是否針對原發(fā)腫瘤進(jìn)一步治療作為評估參數(shù)。實驗室檢查均為行PTCD術(shù)前為準(zhǔn)。梗阻部位以肝總管為界，肝總管及以上部位膽管梗阻為高位梗阻，以下部位為低位梗阻。術(shù)后進(jìn)一步治療包括實體腫瘤的放射性125I粒子植入、化療/栓塞、靶向和免疫治療。

1.2.3術(shù)后隨訪 隨訪總時間為患者接受治療后至再次發(fā)生黃疸癥狀為準(zhǔn)，如果患者非黃疸復(fù)發(fā)性死亡，以死亡時間為準(zhǔn)。隨訪方式包括門診及電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括患者一般狀況、是否進(jìn)一步接受治療、治療的方式等，術(shù)后每月復(fù)查血常規(guī)、生化指標(biāo)，如短時間內(nèi)患者總膽紅素(total bilirubin，TBIL)水平明顯升高，將進(jìn)一步行腹部B超、CT或者磁共振檢查，明確患者支架通暢情況，如考慮支架再次梗阻，根據(jù)患者一般情況再次行減黃治療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理本組病例所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗進(jìn)行分析，計量資料采用t檢驗進(jìn)行分析，支架通暢率采用Kaplan-Meier法及Log-rank法進(jìn)行檢驗分析，在單因素分析的基礎(chǔ)上用Cox回歸分析進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體結(jié)果本組病例共113人成功行膽道粒子支架植入術(shù)，粒子支架總體中位通暢時間為(223±44.0)d，其中在直型粒子支架植入組有7例因高位梗阻，左右膽管分離而采用雙粒子支架植入，所有病例術(shù)后TBIL水平均有不同程度的下降，肝功能的改善，無一例出現(xiàn)術(shù)后感染、膽道出血、粒子支架移位等并發(fā)癥發(fā)生。13例隨訪期間支架梗阻，黃疸復(fù)發(fā)再次接受經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流術(shù)。另外隨訪期間有3例患者因腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致死亡。

2.2 影響支架通暢時間的單因素分析在本組病例中，除年齡和性別外，梗阻的部位、粒子支架的類型、原發(fā)腫瘤的類型、是否進(jìn)一步針對原發(fā)腫瘤進(jìn)行治療均是影響支架通暢時間的危險因素(P<0.001)，在原發(fā)腫瘤類型里面膽囊癌的粒子支架通暢時間最短，其次為膽管癌，見表1。

表1 影響惡性梗阻性黃疸粒子支架通暢時間的單因素分析

2.3 影響支架通暢時間的多因素分析將影響粒子支架通暢時間單因素分析的危險因素通過Cox回歸模型中行多因素變量分析，結(jié)果顯示梗阻部位、粒子支架類型、是否針對原發(fā)腫瘤進(jìn)一步治療是影響粒子支架通暢時間的獨(dú)立因素(P<0.001)，見表2，原發(fā)腫瘤類型中，膽囊癌和膽管癌是影響支架通暢時間的獨(dú)立因素，胰腺癌和肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌單因素分析粒子支架通暢時間上有著明顯的優(yōu)勢，然而經(jīng)多因素分析顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖3。

圖3 影響惡性梗阻性黃疸粒子支架通暢時間的多因素分析曲線A：不同梗阻部位患者的支架通暢時間曲線；B：是否在術(shù)后針對原發(fā)腫瘤進(jìn)一步治療的支架通暢時間曲線；C：不同類型的粒子支架通暢時間曲線；D：不同原發(fā)腫瘤類型的支架通暢時間曲線

表2 影響惡性梗阻性黃疸粒子支架通暢時間的多因素分析

3 討論

近年來，隨著介入治療手段的增加和針對原發(fā)腫瘤的治療方式多樣化，特別是腫瘤免疫和靶向治療時代的到來使得晚期惡性梗阻性黃疸患者的生存期得到明顯的延長，生活質(zhì)量也得到明顯的改善[6]。

對于影響惡性梗阻性黃疸治療預(yù)后的相關(guān)因素分析目前臨床上有許多報道，由于納入的分析指標(biāo)不盡相同，得出的結(jié)論亦有差別。萬巍 等[7]對高位惡性梗阻性黃疸介入治療后的因素分析中得出黃疸的梗阻類型、原發(fā)腫瘤的類型、血清白蛋白水平以及是否針對原發(fā)腫瘤進(jìn)一步治療是高位惡性梗阻性黃疸介入治療預(yù)后的相關(guān)因素，然而與術(shù)前的TBIL水平、介入治療的方式以及是否感染等無關(guān)。張學(xué)強(qiáng) 等[8]則認(rèn)為術(shù)前并發(fā)感染、肝功能Child-Pugh分級是影響惡性梗阻性黃疸預(yù)后的高危因素，而膽管的梗阻部位、直接膽紅素水平與預(yù)后無關(guān)。胡小四 等[9]認(rèn)為腫瘤標(biāo)記物糖類抗原19-9、術(shù)后TBIL水平以及是否進(jìn)一步全身化療是影響患者生存的獨(dú)立危險因素。本研究剔除了血清白蛋白水平和TBIL水平兩個因素，血清白蛋白體現(xiàn)的是肝功能的損傷程度以及患者的營養(yǎng)狀況，多與惡性腫瘤的預(yù)后不良相關(guān)[10]。機(jī)械性梗阻引起的血清TBIL水平升高，一旦梗阻解除后膽紅素水平可明顯下降，甚至降至正常水平。

膽道粒子支架的通暢性是影響惡性梗阻性黃疸患者預(yù)后的重要因素之一。本研究是圍繞惡性梗阻性黃疸患者粒子支架通暢時間，對相關(guān)因素進(jìn)行分析。從單因素分析結(jié)果看，梗阻的類型、粒子支架的類型、原發(fā)腫瘤類型、是否術(shù)后針對原發(fā)腫瘤進(jìn)一步治療均與粒子支架的通暢時間密切相關(guān)，性別和年齡則無關(guān)。通過COX回歸模型進(jìn)行多因素分析顯示，梗阻的類型、粒子支架類型、是否術(shù)后針對原發(fā)腫瘤進(jìn)一步治療是影響支架通暢時間的獨(dú)立因素。原發(fā)腫瘤類型中的胰腺癌和肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌雖然在維持支架通暢時間方面有明顯優(yōu)勢，但是經(jīng)多因素分析顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這一結(jié)論與劉長富 等[11]對單純膽道支架再梗阻的多因素分析結(jié)論相似。膽道梗阻的部位已被學(xué)者證實為影響支架通暢的獨(dú)立危險因素[12]。實際上，腫瘤的組織學(xué)來源與膽道梗阻部位存在一定關(guān)聯(lián)，間接影響患者預(yù)后，在本研究中，高位梗阻的患者多為膽管癌、膽囊癌、原發(fā)性肝癌，腫瘤大多數(shù)侵犯膽管，多支膽管互不通暢，支架植入后不能充分引流膽汁，同時腫瘤組織易向支架腔內(nèi)生長，引起支架腔再次堵塞，影響支架通暢時間，胰腺癌以及肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌引起的梗阻性黃疸多數(shù)屬于外壓型，維持支架通暢時間相對較長。膽道粒子支架植入術(shù)后針對原發(fā)腫瘤進(jìn)一步治療已被居多學(xué)者證實可進(jìn)一步延長支架的通暢時間，影響患者的預(yù)后[7,13]。本組有61例患者根據(jù)腫瘤細(xì)胞組織學(xué)類型、生長方式、影像學(xué)表現(xiàn)等接受了進(jìn)一步治療，無論單因素還是多因素分析均提示可進(jìn)一步延長支架通暢時間。放射性粒子條聯(lián)合金屬支架治療惡性梗阻性黃疸可明顯提高支架的通暢時間[3,14]。有研究[15]表明，放射性粒子通過加速膽管癌細(xì)胞的凋亡抑制腫瘤細(xì)胞增殖。本研究采用了兩種方式植入粒子條：一種是將粒子條固定于支架與膽管壁之間，一種是將粒子條塑形成螺旋狀植入支架腔內(nèi)，結(jié)果表明螺旋形粒子支架在維持支架通暢時間上更有優(yōu)勢，筆者認(rèn)為因為同樣長度的狹窄段螺旋型粒子條粒子數(shù)量比直型多，照射野面積大于直型粒子條，同時螺旋型粒子條穿刺通道較小，患者術(shù)中的耐受性和舒適度明顯優(yōu)于直型粒子條，并發(fā)癥亦相對較少。

綜上，本研究通過多因素分析得出梗阻部位、粒子支架的類型、是否進(jìn)一步針對原發(fā)腫瘤進(jìn)一步治療是影響支架通暢的獨(dú)立因素。然而，本研究設(shè)計亦有一定缺陷，如支架兩端與膽管成角會影響膽汁內(nèi)引流的順暢性，長時間會導(dǎo)致膽泥淤積，引起支架腔堵塞。