胡運(yùn)新 孫永奇 李璇 徐炎鐘 成麗娜

帕金森?。≒arkinson disease，PD）患者睡眠障礙的發(fā)生率達(dá)60%～98%，是PD常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，常作為其首發(fā)癥狀出現(xiàn)[1-3]。睡眠和覺醒的調(diào)節(jié)依賴于多個(gè)大腦區(qū)域和不同神經(jīng)遞質(zhì)的綜合功能，其中涉及多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素能等多種PD相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)[4-5]。上述神經(jīng)遞質(zhì)除了調(diào)控睡眠障礙，還可能與PD認(rèn)知功能障礙相關(guān)[5-8]。認(rèn)知功能包括視空間、執(zhí)行功能、注意力、定向力和計(jì)算力等。已證實(shí)睡眠障礙與認(rèn)知功能障礙及其他非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生密切相關(guān)[7-8]，但其在PD合并認(rèn)知功能障礙中的作用，及與具體認(rèn)知功能維度的關(guān)系尚不明確。PD患者睡眠障礙的類型包括失眠、白天嗜睡障礙、睡眠相關(guān)呼吸障礙、晝夜節(jié)律障礙、睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙和嗜睡等[2,7-10]。上述睡眠表型的異質(zhì)性也可能與PD認(rèn)知功能改變有關(guān)。針對(duì)上述問題，本研究進(jìn)行深入探索，明確PD睡眠障礙和認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，以期為PD的病情評(píng)估提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2018年9月至2020年1月在本院住院的初次診斷PD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)參考2016版中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。其中，PD綜合征必備運(yùn)動(dòng)遲緩和至少存在靜止性震顫、肌強(qiáng)直中的1項(xiàng)；Hoehn-Yahr分期1～3期；在診斷PD綜合征基礎(chǔ)上，滿足臨床確診的帕金森病需具備：不存在絕對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)；至少存在2條支持標(biāo)準(zhǔn)；沒有警示征象；具體見參考文獻(xiàn)[11]。此外，入選患者需滿足病歷資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：非原發(fā)性PD患者；合并阿爾茨海默病及其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病患者；合并精神障礙疾病患者；近期服用抗PD、改善睡眠或認(rèn)知功能等藥物；酒精及藥物依賴患者。

1.2 方法

1.2.1 臨床分組 記錄PD患者的年齡、性別和病程。采用PD睡眠量表（Parkinson disease sleep scale,PDSS）評(píng)估患者睡眠狀況。PDSS量表包含6個(gè)領(lǐng)域的15個(gè)條目，內(nèi)容涉及總體夜間睡眠質(zhì)量、夜間不寧腿、夜間精神障礙、夜尿、夜間運(yùn)動(dòng)癥狀和日間嗜睡。每個(gè)條目1～10分，評(píng)分越高，睡眠質(zhì)量越高。參考PDSS結(jié)果將患者分為：帕金森病睡眠障礙組（PD-sleep disorder group，PD-SD組），標(biāo)準(zhǔn)為PDSS＜90分，或PDSS條目1、3、14和15評(píng)分＜6分；帕金森病無睡眠障礙組（PD-non sleep disorder group，PD-NSD組），標(biāo)準(zhǔn)為PDSS≥90分。

1.2.2 評(píng)估量表 根據(jù)帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，MDS-UPDRS）評(píng)分、Hoehn-Yahr（H-Y）分期對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。MDS-UPDRS III用于評(píng)估PD患者的日常生活能力。

采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination,MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment scale,MoCA）、Stroop色詞測(cè)驗(yàn)（Stroop color word test,SCWT）、言語流暢測(cè)驗(yàn)（verbal fluency test,VFT）、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（digit span test,DST）對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。測(cè)試內(nèi)容包括定向力、記憶力、注意力、計(jì)算力、執(zhí)行能力、語言能力和視空間能力等。MoCA≥26分患者為認(rèn)知功能正常，而MoCA＜26分患者為認(rèn)知功能障礙。

采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale,HAMA）對(duì)患者抑郁、焦慮情緒進(jìn)行評(píng)估。HAMD采用17項(xiàng)版本，總評(píng)分7～17分為可能有抑郁癥狀，總評(píng)分＞17分為明顯抑郁癥狀。HAMA采用14項(xiàng)版本，總評(píng)分≥14分為肯定有焦慮，總評(píng)分＞7分為可能有焦慮。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)數(shù)資料采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分別采用Pearson相關(guān)及Spearman相關(guān)進(jìn)行相關(guān)分析。多變量間的相關(guān)性分析采用logistic回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床病例特點(diǎn) 共有111例PD患者納入研究。PD-SD組86例，PD-NSD組25例，睡眠障礙發(fā)生率77.5%。PD-SD組平均年齡稍大于PD-NSD組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；性別比例、發(fā)病年齡、疾病病程、學(xué)歷分布上，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與PD-NSD組相比，PD-SD組的MDSUPDRS評(píng)分總分及各部分評(píng)分均較高，其中，UPDRS II增高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間的H-Y分期無差異。在睡眠質(zhì)量上，PD-SD組的PDSS總分及條目1、3、14及15評(píng)分顯著降低。見表1。

表1 臨床患者資料基本信息

2.2 認(rèn)知功能評(píng)估 PD-SD組HAMA、HAMD評(píng)分顯著高于PD-NSD組（P＜0.01）。與PD-NSD組相比，PD-SD組的MMSE、MoCA評(píng)分顯著降低（P＜0.05），見表2。PD-SD組SCWT卡片A、B、C所用時(shí)間均較PD-NSD組長(zhǎng)，其中卡片A用時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩組間VFT、DST評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。在MoCA量表各維度中，PD-SD組與PD-NSD組相比，視空間執(zhí)行功能、注意力、定向力得分顯著降低（P＜0.05），命名、記憶、語言、抽象能力評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表2 認(rèn)知功能與情緒相關(guān)量表評(píng)分

表3 MoCA量表測(cè)評(píng)

2.3 睡眠障礙和認(rèn)知功能相關(guān)性分析 相關(guān)分析結(jié)果提示年齡（r=-0.282,P=0.003）、H-Y分期（r=-0.208,P=0.029）、HAMA評(píng)分（r=-0.578,P＜0.001）、HAMD評(píng)分（r=-0.587,P＜0.001）與PD患者出現(xiàn)睡眠障礙相關(guān)。應(yīng)用logistic回歸分析PD患者伴睡眠障礙的危險(xiǎn)因素，將是否出現(xiàn)睡眠障礙（PDSS總評(píng)分＜90）作為因變量，性別、年齡、病程、學(xué)歷、H-Y分期、HAMA和HAMD評(píng)分作為自變量引入方程中，結(jié)果顯示：HAMA評(píng)分（P=0.043）是PD患者發(fā)生睡眠障礙的危險(xiǎn)因素，見表4。

表4 logistic回歸分析睡眠障礙和認(rèn)知功能的危險(xiǎn)因素

認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率在PD-SD組為76.7%（66/86），在NPD-SD組為36.0%（9/25），兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.670，P＜0.001）。相關(guān)分析結(jié)果提示性別（r=-0.403,P＜0.001）、年齡（r=-0.463,P＜0.001）、學(xué)歷（r=0.586，P＜0.001）、H-Y分期（r=-0.294,P=0.002）、HAMA評(píng)分（r=-0.304,P=0.001）、HAMD評(píng)分（r=-0.278,P=0.003）、PDSS評(píng)分（r=0.260,P=0.006）與PD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙相關(guān)。應(yīng)用logistic回歸分析PD患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，將是否認(rèn)知功能障礙（MoCA評(píng)分＜26）作為因變量，性別、年齡、病程、學(xué)歷、H-Y分期、HAMA、HAMD評(píng)分和PDSS睡眠總評(píng)分等作為自變量引入方程中，結(jié)果顯示：HAMD（P=0.047）和PDSS評(píng)分（P=0.034）是PD認(rèn)知功能障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素，見表4。

3 討論

PD主要是累及黑質(zhì)紋狀體的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，但是非運(yùn)動(dòng)癥狀如睡眠障礙、嗅覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知及神經(jīng)精神癥狀等也很常見[1-3]。非運(yùn)動(dòng)癥狀可出現(xiàn)在PD病程的任何階段，可比運(yùn)動(dòng)癥狀早10～20年作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)，如睡眠障礙中的快速動(dòng)眼睡眠障礙（rapid-eye-movement sleep behavior disorder,RBD）[1-3,5]。研究表明，超過 80%的RBD患者最終發(fā)展為PD[12]。除了RBD外，常見的睡眠行為紊亂包括失眠、白天過度嗜睡、異態(tài)睡眠等，嚴(yán)重影響PD患者的生存質(zhì)量[12-18]。為了更好地評(píng)估PD睡眠障礙的問題，研究者開發(fā)出了PD睡眠量表，即PDSS，專用于評(píng)估PD患者的睡眠狀況[12]?；谄テ澅に哔|(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）的研究在110例PD患者中，發(fā)現(xiàn)高達(dá)98例（占89.1%）伴發(fā)睡眠障礙（PSQI評(píng)分≥5分），只有12例（占11.9%）睡眠正常（PSQI評(píng)分＜5分）[19]。本研究納入111例PD患者，采用PDSS量表評(píng)估，發(fā)現(xiàn)86例符合睡眠障礙的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（PDSS＜90分），PD患者伴有睡眠障礙發(fā)生率達(dá)77.5%，與其他研究報(bào)告的60%～98%發(fā)生率基本一致，高于普通老年人出現(xiàn)睡眠障礙的發(fā)生率。PSQI和PDSS量表的側(cè)重點(diǎn)不同，這是本研究PD伴睡眠障礙發(fā)生率與PSQI量表研究結(jié)果有差異的原因之一。PSQI曾廣泛用于PD患者整體睡眠障礙的評(píng)價(jià)，其側(cè)重于評(píng)價(jià)睡眠習(xí)慣，缺乏評(píng)估睡眠障礙形式和白天過度嗜睡的內(nèi)容；PDSS更專注于評(píng)估PD患者夜間癥狀對(duì)睡眠的影響，尤其關(guān)注入睡困難、頻繁覺醒或早醒等失眠內(nèi)容[16]。因此，現(xiàn)臨床多用更有特異性的PDSS量表評(píng)估PD患者睡眠。

目前認(rèn)為，除PD病理因素影響外，其他包括多巴胺能藥物、生活方式和沖動(dòng)控制障礙等也可影響PD患者睡眠障礙的發(fā)生發(fā)展[2,20-23]。PD患者神經(jīng)遞質(zhì)除了多巴胺外，5-羥色胺和去甲腎上腺素能等多種與睡眠-覺醒周期調(diào)節(jié)相關(guān)的遞質(zhì)系統(tǒng)也出現(xiàn)紊亂，這可能是PD患者好伴發(fā)睡眠障礙的病理基礎(chǔ)[4,22-24]。本研究證實(shí)，PD患者比正常老年人具有更高的睡眠障礙發(fā)生率，且伴發(fā)睡眠障礙的PD患者M(jìn)DS-UPDRS評(píng)分總分及各部分評(píng)分均有增高趨勢(shì)，其中，UPDRS II評(píng)分增高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示PD伴睡眠障礙患者的運(yùn)動(dòng)癥狀更嚴(yán)重。一項(xiàng)采用PSQI量表的研究表明，PD患者PSQI評(píng)分與UPDRS評(píng)分、H-Y分期呈顯著正相關(guān)[20]。這與本研究基于PDSS量表的UPDRS II評(píng)分的分析類似?；A(chǔ)研究認(rèn)為，中腦多巴胺能神經(jīng)元變性與覺醒相關(guān)的上行性網(wǎng)狀激活系統(tǒng)有關(guān)，當(dāng)包含睡眠相關(guān)核團(tuán)的網(wǎng)狀激活系統(tǒng)受損時(shí)，PD中多巴胺能神經(jīng)元變性程度已較為嚴(yán)重[7]。此外，睡眠障礙的出現(xiàn)預(yù)示著PD患者伴發(fā)更多非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括抑郁、焦慮、認(rèn)知功能下降和疲勞加劇等[1]。本研究也證實(shí)，PD伴睡眠障礙患者較正常睡眠患者M(jìn)MSE、MoCA評(píng)分更低，而HAMA、HAMD評(píng)分更高，提示睡眠障礙容易伴隨認(rèn)知功能下降、焦慮抑郁情緒出現(xiàn)，除了睡眠-覺醒系統(tǒng)受損的因素，心理精神因素也參與睡眠障礙的出現(xiàn)。綜合上述運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的結(jié)果，提示睡眠障礙可一定程度反映PD疾病進(jìn)展。

PD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙多表現(xiàn)在視空間、執(zhí)行功能、注意力、定向力等功能域[21,25-27]。針對(duì)睡眠障礙中最為常見的失眠，其與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系尚不明確[11]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)罹患失眠或服用安眠藥的老年患者，隨訪3年期內(nèi)發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)高2倍；但意大利一項(xiàng)納入大于65歲老年群體的研究認(rèn)為失眠與認(rèn)知功能障礙或癡呆無關(guān)[22-23]。在PD研究中，PD伴認(rèn)知功能障礙患者較認(rèn)知功能正?；颊吒菀壮霈F(xiàn)睡眠障礙[7]?？紤]到睡眠障礙如RBD可能比PD運(yùn)動(dòng)癥狀更早出現(xiàn)，分析PD伴睡眠障礙者的認(rèn)知功能障礙變化規(guī)律的研究也有意義。一項(xiàng)納入174例PD患者的臨床研究表明，伴RBD的PD患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能下降[12]；另一項(xiàng)研究表明，伴RBD的PD患者往往記憶力、執(zhí)行力及視空間能力更差[25]。其他睡眠障礙形式，如白天嗜睡、疲勞等也會(huì)增加PD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[7]。本研究也發(fā)現(xiàn)，衰老和睡眠質(zhì)量下降與PD認(rèn)知功能障礙相關(guān)。有推測(cè)，這可能與PD相關(guān)多巴胺能神經(jīng)元丟失以及路易體在腦干、基底節(jié)、下丘腦沉積有關(guān)，這些腦區(qū)負(fù)責(zé)睡眠-覺醒調(diào)節(jié)以及認(rèn)知功能，例如注意力、執(zhí)行功能和記憶等。神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，PD患者額葉腦血流量減少，紋狀體、丘腦、扣帶回和杏仁核中5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合減少，和尾狀和島中多巴胺攝取減少，上述腦區(qū)與白天嗜睡、疲勞有關(guān)，也與調(diào)節(jié)注意力、執(zhí)行力、記憶力和視覺空間等認(rèn)知功能的腦區(qū)重疊[27-30]。綜上所述，PD患者出現(xiàn)睡眠障礙很可能是伴發(fā)認(rèn)知功能障礙的信號(hào)或誘因。