王威 周佳 任艷萍 李勝 謝高明 徐勁節(jié)

大量研究表明雙相障礙（bipolar disorder，BD）患者高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）的發(fā)生率明顯高于普通人群[1-2]，而HUA是心腦血管疾病、糖尿病等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是精神疾病患者過(guò)早死亡的重要原因之一[3-4]。有研究表明BD不同臨床相、使用精神藥物等因素可能與HUA有關(guān)[5-7]。但既往關(guān)于BD患者HUA發(fā)生率及其與精神藥物、血藥濃度關(guān)系的研究樣本量較小，亟需大樣本研究證實(shí)。因此，本研究通過(guò)分析大樣本的BD患者真實(shí)世界數(shù)據(jù)，探索BD患者HUA的發(fā)生率及其與精神藥物、血藥濃度的關(guān)系，為臨床進(jìn)行高危人群篩查、針對(duì)性給予干預(yù)措施和預(yù)防建議提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 來(lái)自2014年1月至2017年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院住院的BD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60歲；②性別不限；③符合《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類(lèi)》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems,ICD-10）中雙相障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①目前或既往患有其他精神障礙；②伴有嚴(yán)重的軀體疾病。所有患者由副主任醫(yī)師以上職稱(chēng)醫(yī)生進(jìn)行確診并制定治療方案。

本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。為保證患者的隱私信息安全，將包含個(gè)人信息的敏感數(shù)據(jù)脫敏去除，接觸本研究數(shù)據(jù)的參與人員均簽署保密協(xié)議。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 通過(guò)我院電子病歷系統(tǒng)，回顧性收集BD患者的入院時(shí)間、出院時(shí)間、入院時(shí)年齡、性別、婚姻狀況、主訴、診斷、精神疾病家族史、住院期間用藥、入院時(shí)血清尿酸（uric acid，UA）水平、出院時(shí)血清UA水平，以及出院時(shí)碳酸鋰、丙戊酸、拉莫三嗪、奧氮平等藥物的血藥濃度，通過(guò)主訴提取病程，并計(jì)算起病年齡。住院期間用藥包括心境穩(wěn)定劑（碳酸鋰、丙戊酸鹽和拉莫三嗪）、抗精神病藥（喹硫平、奧氮平、阿立哌唑和利培酮）和抗抑郁藥（舍曲林、艾司西酞普蘭和文拉法辛）。

1.2.2 評(píng)估指標(biāo)定義 參照既往研究標(biāo)準(zhǔn)，HUA定義為男性血清UA水平≥420 μmol/L或女性血清UA水平≥360 μmol/L[8]。其他歸為非高尿酸血癥（non-hyperuricemia，NHUA）組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。尿酸水平為正態(tài)分布，以±s描述，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。年齡、病程、住院時(shí)間等資料為非正態(tài)分布，以M（QL，QU）描述，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。性別、婚姻狀況、精神疾病家族史、BD臨床相、使用心境穩(wěn)定劑、使用抗精神病藥和使用抗抑郁藥等以構(gòu)成比描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)?？刂颇挲g、性別、婚姻狀況，采用偏相關(guān)分析出院時(shí)UA水平與血清鋰、丙戊酸、奧氮平濃度的相關(guān)性。以出院時(shí)UA水平為因變量，控制年齡、性別、婚姻狀況、入院時(shí)UA水平，將比較分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入多因素線性回歸，變量篩選采用enter法，分析出院時(shí)UA水平的影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征和臨床資料 本研究共納入2252例BD患者，其中HUA組967例（42.94%），NHUA組1285例（57.06%）。與NHUA組相比，HUA組患者年齡更?。╖=-4.442，P＜0.001），男性（χ2=24.102，P＜0.001）、未婚（χ2=18.479，P＜0.001）的比例更高，住院時(shí)間更長(zhǎng)（Z=-6.015，P＜0.001），兩組間精神疾病家族史和病程的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。HUA組BD臨床相中躁狂發(fā)作的比例更高（χ2=12.182，P=0.016）。HUA組碳酸鋰（χ2=20.764，P＜0.001）、丙戊酸鹽（χ2=20.272，P＜0.001）、奧氮平（χ2=19.321，P＜0.001）的使用率更高，拉莫三嗪（χ2=8.097，P=0.004）、喹硫平（χ2=7.734，P=0.005）的使用率更低。阿立哌唑、利培酮、舍曲林、艾司西酞普蘭和文拉法辛的使用率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 HUA組和NHUA組BD患者的人口學(xué)特征和臨床資料

HUA組和NHUA組分別有611例和681例患者在出院時(shí)檢測(cè)血清鋰濃度，分別為（0.66±0.20）mmol/L和（0.61±0.19）mmol/L，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-4.693，P＜0.001）。HUA組和NHUA組血清丙戊酸濃度分別為（73.59±18.74）μg/mL（733例）和（73.87±20.25）μg/mL（866例），血清奧氮平濃度分別為（32.22±13.71）ng/mL（326例）和（32.66±17.69）ng/mL（335例），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其他藥物濃度樣本量較少未納入分析。

2.2 出院時(shí)血清UA水平與血藥濃度的相關(guān)性分析 偏相關(guān)分析顯示，控制性別、年齡、婚姻狀況、住院時(shí)間、病程、家族史、BD臨床相等混雜因素，出院時(shí)血清UA水平與血鋰濃度呈正相關(guān)（r=0.321，P=0.026），與血清丙戊酸濃度（r=-0.046，P=0.758）、奧氮平濃度（r=0.046，P=0.756）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，其他藥物濃度樣本量較少未納入分析。

2.3 出院時(shí)血清UA水平的影響因素分析 多因素線性回歸顯示，出院時(shí)UA水平與使用碳酸鋰（β=0.130，P＜0.001）、丙戊酸鹽（β=0.057，P=0.001）和奧氮平（β=0.039，P=0.028）呈正相關(guān)，與使用拉莫三嗪（β=-0.034，P=0.039）呈負(fù)相關(guān)，該線性回歸模型對(duì)出院時(shí)UA水平的解釋程度為47%（F=117.908，P＜0.001）。見(jiàn)表2。

表2 BD患者出院時(shí)血清UA水平的影響因素線性回歸分析

3 討論

本研究顯示BD患者HUA的發(fā)生率為42.94%，明顯高于既往研究報(bào)道的普通人群HUA發(fā)生率（17.4%）[5]。BD患者血清UA水平升高的機(jī)制目前尚不明確。有研究認(rèn)為BD患者本身存在嘌呤能功能障礙，該障礙一方面可影響多巴胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸和5-羥色胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)的活性，導(dǎo)致情緒障礙，另一方面可引起嘌呤代謝終產(chǎn)物——UA水平異常[9-10]。也有研究認(rèn)為精神類(lèi)藥物可影響UA水平[11-12]，本研究重點(diǎn)關(guān)注了BD藥物治療中最常用的幾種心境穩(wěn)定劑、抗精神病藥和抗抑郁藥與UA水平之間的關(guān)系，分析大樣本的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，使得結(jié)果更具有現(xiàn)實(shí)臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)碳酸鋰可能是BD患者高UA的危險(xiǎn)因素，這一結(jié)果與既往研究一致。王元彬等[13]發(fā)現(xiàn)，使用碳酸鋰治療的情感障礙患者血清UA水平明顯高于非治療組。導(dǎo)致該現(xiàn)象的原因尚不明確，有文獻(xiàn)認(rèn)為可能與碳酸鋰導(dǎo)致腎功能損害，致使抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）抵抗有關(guān)，支持性證據(jù)是中樞性尿崩癥患者缺乏ADH，亦存在血清UA水平增高、尿素水平降低的現(xiàn)象[14]。

本研究結(jié)果顯示丙戊酸鹽可能是高UA的危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果類(lèi)似。XIANG等[15]發(fā)現(xiàn)60例首次癲癇發(fā)作的患者在接受丙戊酸鈉單藥治療6個(gè)月和1年后，血清UA水平明顯升高。CHUANG等[16]比較了丙戊酸鹽和拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委?年對(duì)癲癇患者血清UA水平的影響，發(fā)現(xiàn)丙戊酸鹽組較健康對(duì)照組血清UA水平顯著升高，而拉莫三嗪組和健康對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HAMED等[17]也得到類(lèi)似結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與拉莫三嗪組和健康對(duì)照組相比，丙戊酸鹽組癲癇患者的血清UA水平、血糖、血脂等代謝指標(biāo)明顯升高。上述既往研究顯示拉莫三嗪既非血清UA的危險(xiǎn)因素也非保護(hù)因素，而本研究首次發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪可能是UA水平的保護(hù)因素。出現(xiàn)不同結(jié)果可能與研究人群不同有關(guān)，本研究為BD患者，上述研究為癲癇患者。

本研究發(fā)現(xiàn)奧氮平可能是高UA的危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致。LI等[18]發(fā)現(xiàn)健康受試者奧氮平治療3 d后血清UA水平從5.68 mg/dL顯著增加至6.56 mg/dL，并且無(wú)論是治療前還是治療后，轉(zhuǎn)錄因子7類(lèi)似物2（TCF7L2）基因rs7903146 CT基因型受試者的血清UA水平總是高于CC基因型受試者。TOHEN等[19]一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)比較了奧氮平、丙戊酸鹽和安慰劑對(duì)躁狂發(fā)作患者的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)奧氮平組血清UA水平明顯高于丙戊酸鹽組和安慰劑組。

本研究存在一定不足。首先本研究為回顧性研究，無(wú)法從根本上排除年齡、性別等混雜因素的影響；其次未收集吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣等生活方式資料，以及體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、血糖、血脂等代謝指標(biāo)[20-21]，無(wú)法研究這些因素對(duì)血清UA水平的影響；此外本研究缺少癥狀嚴(yán)重程度的量表評(píng)分，無(wú)法分析癥狀與血清UA水平之間的相關(guān)性。因此，今后的研究需要充分考慮上述因素，進(jìn)一步探索BD患者HUA及其與精神藥物、血藥濃度的關(guān)系，這對(duì)預(yù)防HUA發(fā)生、及早干預(yù)、提高患者生活質(zhì)量有重要意義。