王田 邢巍巍

良性陣發(fā)性位置性眩暈(BPPV)是耳科門診中最常見(jiàn)的前庭周圍性眩暈疾病，約占外周性眩暈的20%～40%[1],目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為BPPV是耳石從囊斑脫落進(jìn)入半規(guī)管引起。BPPV可以在頭外傷、梅尼埃病、前庭神經(jīng)炎、偏頭痛或耳外科手術(shù)等情況下發(fā)生，但50%～70%的BPPV病例病因仍不清楚，稱為特發(fā)性BPPV(iBPPV)[2]。最近的研究表明， BPPV患者在40～49歲的年齡組中，女性與男性的比例為3.2∶1[3];這一特殊時(shí)期稱為圍絕經(jīng)期[4](女性40歲至月經(jīng)停止1年內(nèi)的時(shí)間段)，該時(shí)期女性體內(nèi)雌激素水平變化，常出現(xiàn)骨質(zhì)疏松[5]，而耳石主要由碳酸鈣結(jié)晶組成，機(jī)體出現(xiàn)骨代謝紊亂時(shí)影響其合成和功能[6],故推測(cè)女性激素水平變化所引起的代謝性骨病可部分加速這種變化。因此，本研究旨在通過(guò)觀察圍絕經(jīng)期女性iBPPV患者雌激素與骨代謝生化指標(biāo)的關(guān)系，初步分析這些指標(biāo)與圍絕經(jīng)期女性iBPPV發(fā)生、復(fù)發(fā)的關(guān)系，并探討引起圍絕經(jīng)期女性iBPPV復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床預(yù)防iBPPV發(fā)生及復(fù)發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象及分組 選取2017年1月至2019年12月就診于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳科的圍絕經(jīng)期iBPPV患者105例作為病例組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合BPPV診斷和治療指南(2017)[1]；②具備完整可用的數(shù)據(jù)資料，包括年齡、身高、體重、持續(xù)健康問(wèn)題，用藥史；③生活在遼西地區(qū)。選取同期來(lái)本院行健康體檢的圍絕經(jīng)期健康女性50例作為對(duì)照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)眩暈或不平衡病史，近期未服用降鈣素、鈣片以及激素類藥物；②具備完整可用的數(shù)據(jù)資料，包括年齡、身高、體重、持續(xù)健康問(wèn)題，用藥史；③生活在遼西地區(qū)。所有研究對(duì)象均采用以下排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性眩暈，如：前庭性偏頭痛、前庭陣發(fā)癥、前庭神經(jīng)炎、迷路炎、梅尼埃病、突發(fā)性聾、中耳炎、中樞性位置性眩暈、心理精神源性眩暈、耳部手術(shù)及頭部外傷史等；②長(zhǎng)期口服激素或接受抗骨質(zhì)疏松治療者；③既往腰椎及股骨骨折或手術(shù)影響骨密度檢測(cè)者；④患重要臟器器質(zhì)性疾病者(如慢性腎功能不全、慢性肝病等)；⑤患有高血壓、糖尿病、其他神經(jīng)血管方面等相關(guān)疾病。

每3個(gè)月隨訪1次，隨訪1年，依據(jù)隨訪期間有無(wú)BPPV復(fù)發(fā)將105例iBPPV圍絕經(jīng)期女性(病例組)分為未復(fù)發(fā)組85例，年齡40～51歲，平均45.48±2.73歲；復(fù)發(fā)組20例，年齡43～52歲，平均47.22±2.17歲；對(duì)照組50例，年齡40～51歲，平均46.06±2.70歲，三組年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2骨代謝生化指標(biāo)檢測(cè) 所有受試者均空腹8小時(shí)以上，于隔日清晨安靜狀態(tài)下休息20～30分鐘后抽取肘靜脈血5 ml送檢。檢測(cè)血清Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(P1NP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)、骨鈣素、雌二醇，采用羅氏E601電化學(xué)發(fā)光法；血鈣濃度檢測(cè)采用羅氏E601偶氮胂法；25-羥維生素D水平檢測(cè)采用液相串聯(lián)質(zhì)譜法。

1.3焦慮抑郁自評(píng)量表(self-rating depression scale，SDS)評(píng)估 所有患者進(jìn)行SDS評(píng)分反映近一周的情緒變化。該量表含有20個(gè)反映抑郁主觀感受的項(xiàng)目，總分<50分為正常,50～59分為輕度,60～69分為中度,≥70分為重度。

2 結(jié)果

2.1三組骨代謝生化指標(biāo)水平比較 由表1可見(jiàn)，對(duì)照組雌二醇、血鈣濃度與25-羥維生素D水平明顯高于未復(fù)發(fā)組(t雌二醇=17.08，t血鈣=2.92，t25-羥維生素D=10.01)和 復(fù)發(fā)組(t雌二醇=13.46，t血鈣=7.12，t25-羥維生素D=10.59)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；對(duì)照組P1NP、β-CTX、骨鈣素水平與未復(fù)發(fā)組(tP1NP=1.35，tβ-CTX=-1.82，t骨鈣素=0.81)和復(fù)發(fā)組相比(tP1NP=1.63，tβ-CTX=-1.23，t骨鈣素=1.25)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。復(fù)發(fā)組雌二醇、血鈣濃度與25-羥維生素D水平明顯低于未復(fù)發(fā)組(t雌二醇=2.27，t血鈣=5.78，t25-羥維生素D=4.24)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05；復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組P1NP、β-CTX、骨鈣素水平(tP1NP=0.67，tβ-CTX=-0.02，t骨鈣素=0.61)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

表1 三組骨代謝生化指標(biāo)對(duì)比

圖1 病例組血清中雌二醇(ng/L)與P1NP(ng/ml)、骨鈣素(ng/ml)、血鈣濃度(mmol/L)、25-羥維生素D(ng/ml)(a)、β-CTX(ng/ml)(b)相關(guān)性分析效應(yīng)圖

2.2圍絕經(jīng)期iBPPV患者血清中雌二醇與骨代謝生化指標(biāo)的相關(guān)性 病例組血清中雌二醇與P1NP、骨鈣素、血鈣濃度及25-羥維生素D水平均呈明顯正相關(guān)分別為(r=0.775，r=0.583,r=0.630,r=0.674,均為P<0.01，圖1a),雌二醇與β-CTX水平呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.717,P<0.01，圖1b)。

2.3影響圍絕經(jīng)期女性iBPPV復(fù)發(fā)易感因素分析χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，圍絕經(jīng)期女性iBPPV未復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組在復(fù)位次數(shù)(χ2=26.53)、SDS評(píng)分(χ2=27.89)及就診時(shí)眩暈時(shí)間(z2=78.68)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (均為P<0.05)(表2)。將雌二醇、血鈣濃度、25-羥維生素D、復(fù)位次數(shù)、SDS評(píng)分及就診時(shí)眩暈時(shí)間等6個(gè)因素作為協(xié)變量，納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示雌二醇、血鈣濃度、25-羥維生素D、復(fù)位次數(shù)、SDS評(píng)分及眩暈時(shí)間為圍絕經(jīng)期女性iBPPV復(fù)發(fā)易感因素(表3)。

表 2 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組側(cè)別、受累半規(guī)管、復(fù)位次數(shù)、SDS評(píng)分及就診時(shí)眩暈時(shí)間比較(例)

表3 影響圍絕經(jīng)期女性iBPPV復(fù)發(fā)因素的Logistic回歸分析

3 討論

圍絕經(jīng)期是女性生長(zhǎng)發(fā)育和生殖由盛到衰的過(guò)渡期,雌激素作為類固醇激素，一旦缺乏會(huì)影響鈣離子動(dòng)態(tài)平衡。雌激素可能作用于內(nèi)耳相關(guān)受體，其水平下降一是破壞耳石的內(nèi)部結(jié)構(gòu)以及其與耳石膜的連接；二是影響內(nèi)淋巴液微環(huán)境，影響耳石碎片的再吸收[7]。耳石與骨質(zhì)相似，但又不同于骨質(zhì)，耳石是由富含鈣離子的有機(jī)物和碳酸鈣結(jié)晶組成，骨的主要成分則是一種磷酸鈣。哺乳動(dòng)物的耳石雖然在胚胎階段形成，但耳石形成及嵌入耳石膜的機(jī)制尚不清楚，耳石成熟后的轉(zhuǎn)換一直存在爭(zhēng)議。

本研究結(jié)果顯示圍絕經(jīng)期iBPPV患者未復(fù)發(fā)組、復(fù)發(fā)組骨代謝標(biāo)志物PINP、β-CTX、骨鈣素水平與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但病例組血清中雌二醇與骨代謝標(biāo)志物、血鈣濃度及25-羥維生素D水平均明顯相關(guān),與Parham等[8]的研究結(jié)果相符，他們發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后BPPV患者的血清P1NP水平較骨質(zhì)疏松患者更高，提示BPPV與骨代謝標(biāo)志物之間可能存在相關(guān)性；同時(shí)還有研究發(fā)現(xiàn)BPPV患者外周血中otolin-1(一種在耳石內(nèi)起連接作用的蛋白)含量較健康對(duì)照者明顯增高[9]，但研究 BPPV患者的otolin-1與P1NP關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)二者相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。骨代謝標(biāo)記物可在早期識(shí)別骨丟失，推測(cè)iBPPV與骨代謝標(biāo)志物之間雖無(wú)直接關(guān)系，但圍絕經(jīng)期iBPPV患者雌激素與骨代謝生化指標(biāo)之間以及各個(gè)骨代謝生化指標(biāo)之間有著強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)，Vibert等[11]摘除成年雌鼠的卵巢后觀察耳石形態(tài)，發(fā)現(xiàn)較對(duì)照組雌鼠的耳石密度減低，異常形態(tài)增多，意味著耳石可能受到與鈣代謝相類似的系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制的影響，其破壞導(dǎo)致鈣代謝紊亂，影響耳石的形成或維持。

維生素D在體內(nèi)主要是參與鈣代謝的調(diào)節(jié)，可促進(jìn)小腸對(duì)鈣的吸收，與骨礦物質(zhì)轉(zhuǎn)換密切相關(guān)[12]。另外，其可影響內(nèi)耳上皮細(xì)胞鈣結(jié)合蛋白和鈣離子通道的表達(dá)[13]，血清25-羥維生素D是反映機(jī)體維生素D營(yíng)養(yǎng)和功能狀況的最佳指標(biāo)[14]。Büki等[15]的一項(xiàng)研究顯示，所有BPPV患者在補(bǔ)充維生素D后，隨訪8個(gè)月以上均無(wú)再發(fā)。本組對(duì)象中iBPPV復(fù)發(fā)組雌二醇、血鈣濃度和25-羥維生素 D水平明顯低于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；logistic回歸分析顯示25-羥維生素D水平為圍絕經(jīng)期iBPPV復(fù)發(fā)易感因素?？赡苁且?yàn)閲^經(jīng)期雌激素分泌下降，致血清中維生素D和腸道鈣吸收下降，影響內(nèi)耳鈣代謝微環(huán)境，致耳石的發(fā)生與復(fù)發(fā)。

預(yù)測(cè)iBPPV復(fù)發(fā)相關(guān)因素是耳鼻咽喉科醫(yī)學(xué)工作者一直探尋的課題，本研究采用χ2分析和Logistic 回歸分析iBPPV復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，結(jié)果顯示復(fù)位次數(shù)、SDS評(píng)分、雌二醇、血鈣濃度與25-羥維生素D水平為圍絕經(jīng)期iBPPV復(fù)發(fā)易感因素。王霞等[16]研究BPPV患者復(fù)位后眩暈殘余癥狀與心理狀態(tài)的關(guān)系，結(jié)果顯示服用精神類藥物組患者眩暈殘障量表評(píng)分明顯下降，該研究認(rèn)為可能與改善患者睡眠質(zhì)量和緩解不良情緒有關(guān)。但復(fù)發(fā)與焦慮抑郁的關(guān)系少有研究，本研究發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期女性SDS評(píng)分越高者越容易復(fù)發(fā)，且其在所有危險(xiǎn)因素中貢獻(xiàn)最大，可能與焦慮抑郁引起血管內(nèi)環(huán)境改變有關(guān)。

綜上所述，血清中雌二醇、血鈣濃度和25-羥維生素D水平下降的圍絕經(jīng)期女性易發(fā)生iBPPV，且更易復(fù)發(fā)；復(fù)位次數(shù)、SDS評(píng)分及就診時(shí)眩暈時(shí)間與圍絕經(jīng)期女性iBPPV的復(fù)發(fā)有明顯的關(guān)系，因此，對(duì)圍絕經(jīng)期iBPPV患者應(yīng)盡快有效復(fù)位，減少?gòu)?fù)位次數(shù)，并配合適當(dāng)心理疏導(dǎo)以減少BPPV復(fù)發(fā)。