章 娜，植 彪，何曉峰，趙 瑋，向軍英，牛翔科*

(1.成都大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，2.放射科，4.消化內(nèi)科，四川 成都 610081；3.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院介入診療科，廣東 廣州 510515)

對(duì)中晚期肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)多不能僅以一次TACE治療達(dá)到完全緩解(complete response， CR)[1]，而多次TACE可能損傷肝功能，且治療后患者總生存期(overall survival， OS)存在明顯差異[2]。近年提出“TACE抵抗HCC”這一概念后，有學(xué)者[3-4]分別建立再次TACE評(píng)價(jià)(assessment for retreatment with TACE， ART)及ABCR評(píng)分；2014年日本肝病協(xié)會(huì)[5]基于主觀描述提出的TACE抵抗HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)難以客觀早期判別TACE抵抗HCC。2015年COLLINS等[6]發(fā)表《個(gè)體預(yù)后與診斷的多變量預(yù)測(cè)模型透明報(bào)告》，即TRIPOD(transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis)報(bào)告。本研究基于TRIPOD報(bào)告規(guī)范建立預(yù)測(cè)TACE抵抗HCC的臨床-影像學(xué)聯(lián)合模型，并評(píng)價(jià)其早期識(shí)別TACE抵抗HCC的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2009年3月—2017年3月137例于南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院(訓(xùn)練集)及81例于成都大學(xué)附屬醫(yī)院(驗(yàn)證集)接受TACE的HCC患者。訓(xùn)練集男91例，女46例，年齡34～79歲，平均(65.4±7.3)歲，110例原發(fā)病為乙型肝炎；驗(yàn)證集男45例，女36例，年齡31～74歲，平均(63.1±8.7)歲，65例原發(fā)病為乙型肝炎。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照歐洲肝臟病研究協(xié)會(huì)診斷HCC標(biāo)準(zhǔn)[7]或經(jīng)病理診斷HCC；②首次接受TACE時(shí)年齡≥18歲；③巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer， BCLC)分期為A/B期，且肝功能為Child-Pugh A/B級(jí)；④90天內(nèi)至少接受2次TACE治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾接受其他方式的介入治療、靶向藥物治療或外科手術(shù)；②肝移植、肝葉切除前的“橋接”TACE治療；③門靜脈血栓/癌栓。

1.2 儀器與方法 采用GE Medical Systems 64排螺旋CT掃描儀。囑患者仰臥，行腹部平掃CT。參數(shù)：管電壓120 kV，管電流160 mA，層間距5 mm，層厚5 mm；采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈以2.5 ml/s流率單相注射非離子型對(duì)比劑(碘佛醇，320 mgI/ml)70～90 ml并跟注20 ml生理鹽水沖管，分別于開始注射對(duì)比劑20～25 s、70 s及3～4 min行動(dòng)脈期、門靜脈期及延遲期掃描，管電壓120 kV，自動(dòng)調(diào)節(jié)管電流，層厚5 mm。

1.3 TACE方案與術(shù)后處理 采用GE 3280S及Philips Allura Xper FD20 數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)機(jī)作為引導(dǎo)設(shè)備。術(shù)中全程進(jìn)行心電、血氧飽和度監(jiān)測(cè)。囑患者仰臥，局部麻醉后穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，置入5F血管鞘，以5F RH導(dǎo)管或Cobra行腹腔干造影，觀察HCC血供；之后以同軸微導(dǎo)管(Terumo)超選擇供血?jiǎng)用}，注入奧沙利鉑/洛鉑/吡柔比星+碘化油+對(duì)比劑的乳化劑，碘化油與對(duì)比劑用量為1∶1～1∶2至碘油局部沉積滿意后，以適量聚乙烯醇栓塞微球或明膠海綿等行進(jìn)一步栓塞(圖1)。術(shù)畢拔管退鞘，加壓包扎穿刺點(diǎn)，囑患者右下肢制動(dòng)12 h以上。

圖1 患者男，59歲，HCC(BCLC A期，Child-Pugh A級(jí)) A.術(shù)前腹部增強(qiáng)動(dòng)脈期軸位CT圖示肝內(nèi)腫物明顯強(qiáng)化，最大徑為15.0 cm； B.靜脈期CT圖示腫物強(qiáng)化較動(dòng)脈期明顯減退，邊界規(guī)則，術(shù)前評(píng)分為2分(TACE抵抗低危HCC)； C.病理確診HCC后行TACE，造影圖示腫瘤明顯染色； D.2次TACE后，增強(qiáng)動(dòng)脈期CT圖示腫物內(nèi)無明顯強(qiáng)化，評(píng)價(jià)為CR

1.4 構(gòu)建模型 以患者年齡、性別、BCLC分期、術(shù)前Child-Pugh分級(jí)、美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)評(píng)分、乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen， HBsAg)狀態(tài)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase， GOT)及甲胎蛋白(alpha fetal protein， AFP)水平、腫瘤最大徑、病灶數(shù)目、CT所示腫瘤邊界規(guī)整與否(以多結(jié)節(jié)融合/腫瘤邊界浸潤判為腫瘤邊界不規(guī)整)[8]及有無包膜[9]為自變量，由1名不知曉研究目的的臨床醫(yī)師通過查閱病歷系統(tǒng)判定臨床指標(biāo)， 由1名具有5年以上腹部CT診斷經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師以盲法進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估；以中位OS為因變量，隨訪終止于2021年3月1日。

以靶病灶或活性病灶全部消失為CR，靶病灶或活性病灶最大徑總和減少>30%為部分緩解(partial response， PR)，靶病灶或活性病灶最大徑總和增加>20%為疾病進(jìn)展(progressive disease， PD)，介于PR和PD之間為疾病穩(wěn)定(stable disease， SD)。以PR及CR為腫瘤治療應(yīng)答，PD及SD為無治療應(yīng)答[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用R軟件，以χ2檢驗(yàn)比較訓(xùn)練集與驗(yàn)證集患者基線資料及腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)。采用單因素、多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，基于訓(xùn)練集數(shù)據(jù)，篩選預(yù)測(cè)TACE抵抗的獨(dú)立因素。將多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型的回歸系數(shù)乘以2并四舍五入，獲得臨床-影像學(xué)評(píng)分體系，并建立列線圖模型?；谠u(píng)分中位數(shù)判斷訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中TACE抵抗低、高?；颊摺Ｒ詌og-rank檢驗(yàn)列線圖模型比較訓(xùn)練集與驗(yàn)證集TACE抵抗低、高?；颊咧形籓S的差異；采用校正曲線驗(yàn)證列線圖在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的擬合優(yōu)度；以決策曲線驗(yàn)證列線圖在驗(yàn)證集中的臨床價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

訓(xùn)練集與驗(yàn)證集患者基本資料及腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。訓(xùn)練集患者接受3～7次TACE，中位數(shù)為3.9次；中位OS為32.6個(gè)月[95%CI(13.6，43.4)]，中位隨訪時(shí)間為61.3(25.5，69.3)個(gè)月。驗(yàn)證集患者亦接受3～7次TACE ，中位數(shù)為3.1次；中位OS為31.4個(gè)月[95%CI(12.3，43.8)]，中位隨訪時(shí)間為67.1(32.4，71.3)個(gè)月。

表1 218例HCC患者基本資料及腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)(例)

2.1 預(yù)測(cè)模型 單因素分析顯示治療前BCLC分期、腫瘤最大徑、數(shù)量、邊界及包膜是影響HCC患者中位OS的因素(P均<0.05)；多因素Cox回歸分析顯示BCLC分期、腫瘤最大徑、數(shù)量及邊界是影響中位OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P均<0.05)，見表2。Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析得出預(yù)測(cè)模型總分為5分， 0～2分判斷為TACE抵抗低危HCC，3～5分為TACE抵抗高危HCC(圖2)。

圖2 臨床及影像學(xué)多項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)TACE抵抗HCC列線圖模型

表2 單因素及多因素Cox回歸分析影響訓(xùn)練集HCC患者中位OS的預(yù)測(cè)因素

2.2 模型驗(yàn)證 訓(xùn)練集63例為TACE抵抗低危HCC，患者中位OS為39.3個(gè)月[95%CI(23.6，49.1)]；74例為高危HCC，患者中位OS為14.6個(gè)月[95%CI(7.6，23.6)]。驗(yàn)證集43例為TACE抵抗低危HCC，患者中位OS為38.8個(gè)月[95%CI(24.7，50.2)]；38例為高危HCC，患者中位OS為13.3個(gè)月[95%CI(6.6，19.3)]。訓(xùn)練集與驗(yàn)證集TACE抵抗低危HCC患者的中位OS均高于高?；颊?P均<0.01)，見圖3。以校準(zhǔn)曲線(重復(fù)抽樣1 000次，以保證結(jié)果的準(zhǔn)確性)進(jìn)行校正，發(fā)現(xiàn)列線圖模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中均表現(xiàn)出較好的校準(zhǔn)能力，即擬合優(yōu)度(訓(xùn)練集：P=0.227；驗(yàn)證集：P=0.181)，見圖4。決策曲線分析顯示，閾概率范圍為0.05～0.69時(shí)，相比繼續(xù)進(jìn)行TACE治療或停止TACE，以該列線圖進(jìn)行判斷，可為患者帶來凈收益(圖5)。

圖3 訓(xùn)練集(A)和驗(yàn)證集(B)HCC患者生存曲線

圖4 訓(xùn)練集(A)及驗(yàn)證集(B)預(yù)測(cè)TACE抵抗HCC列線圖的校準(zhǔn)曲線 圖5 預(yù)測(cè)驗(yàn)證集TACE抵抗HCC列線圖的決策曲線 (All：假設(shè)所有HCC患者均為TACE抵抗；None：假設(shè)無一TACE抵抗)

3 討論

本研究嚴(yán)格遵守TRIPOD報(bào)告規(guī)范，建立早期識(shí)別TACE抵抗HCC的模型，并采用列線圖表示，以期增加該評(píng)分體系的簡潔性及實(shí)用性。本研究結(jié)果顯示，TACE前腫瘤BCLC分期、腫瘤最大徑、病灶數(shù)目及邊界是否規(guī)整均為預(yù)測(cè)TACE抵抗HCC的獨(dú)立因素。

BCLC分期雖未考慮腫瘤與其周圍環(huán)境的異質(zhì)性，如對(duì)BCLC B期HCC未給出腫瘤負(fù)荷(病灶大小/數(shù)目)、HCC致病因素(乙型肝炎或其他原因)及肝硬化程度等對(duì)治療和預(yù)后均有影響的因素，但仍為目前進(jìn)行HCC分期及選擇治療方式最常用指導(dǎo)體系。腫瘤大小是公認(rèn)的影響TACE治療反應(yīng)的重要指標(biāo)之一[11-12]。HCC主要由肝動(dòng)脈供血，體積越大，血供越豐富，異質(zhì)性越高，越易累及終末門靜脈分支，導(dǎo)致TACE后更易復(fù)發(fā)。KATAYAMA等[13]研究發(fā)現(xiàn)，治療前HCC病灶數(shù)目是預(yù)測(cè)TACE療效的獨(dú)立因素。肝內(nèi)多發(fā)癌灶可能為本身多中心起源HCC或HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移所致，TACE即便已完全栓塞可見的存活腫瘤，但肝內(nèi)仍可能存在較小或造影無法顯示的微小癌灶，故腫瘤數(shù)量越多，越易出現(xiàn)TACE抵抗。腫瘤邊界不規(guī)則是預(yù)測(cè)HCC微血管浸潤的獨(dú)立因素，而微血管浸潤與治療后復(fù)發(fā)密切相關(guān)[14]。本研究證實(shí)HCC邊界不規(guī)整是預(yù)測(cè)其TACE抵抗的獨(dú)立因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，采用基于以上臨床-影像學(xué)特征建立的預(yù)測(cè)模型區(qū)分的訓(xùn)練集及驗(yàn)證集TACE抵抗低危及高危HCC患者的中位OS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示該模型有助于術(shù)前識(shí)別TACE抵抗HCC；校準(zhǔn)曲線和決策曲線分析驗(yàn)證了該模型的校準(zhǔn)能力和臨床適用性。相比既往TACE抵抗標(biāo)準(zhǔn)[5]，應(yīng)用該模型可于術(shù)前預(yù)測(cè)TACE抵抗HCC，有利于臨床選擇個(gè)體化治療方案，如是否需要聯(lián)合靶向藥物等；且該模型更為簡潔，以 “列線圖”為表現(xiàn)形式，提高了其臨床適用性。

綜上所述，臨床-影像學(xué)聯(lián)合列線圖預(yù)測(cè)模型可用于早期識(shí)別TACE抵抗HCC，有助于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。但本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚，且樣本量較小，所獲結(jié)果有待多中心、前瞻性大樣本研究加以驗(yàn)證。