魏穎恬，肖越勇*，王忠敏；中國醫(yī)藥教育協(xié)會介入微創(chuàng)治療專業(yè)委員會

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心放射診斷科，北京 100853；2.上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院放射科，上海 200025)

肝癌居癌癥相關死亡原因的第四位，每年新增約70萬患者，且2030年將有超過100萬患者死于肝癌[1-2]。目前臨床對原發(fā)性肝癌仍以外科手術治療為主，對轉(zhuǎn)移性肝癌或多發(fā)肝腫瘤則可選擇介入治療或聯(lián)合放射治療、化學治療、靶向治療及免疫治療等。隨著微創(chuàng)治療技術的不斷成熟，介入方法已逐漸成為治療肝癌的一線方案，尤其對于無法接受外科手術者，介入治療已成為首選局部治療方法，常用方法包括溫度消融(微波消融、射頻消融、冷凍消融)及TACE等；但溫度消融用于肝臟特殊部位(如靠近第一、二肝門部及膽囊)腫瘤易損傷血管、膽管及膽囊且常因熱沉效應致消融不徹底，用于肝臟邊緣貼近結(jié)腸的腫瘤可能造成結(jié)腸穿孔等嚴重并發(fā)癥，對于鄰近膈肌、特別是突出于肝臟輪廓之外的腫瘤則易引起膈肌損傷及膈疝；而TACE適用于治療供血動脈明確的腫瘤，對乏血供腫瘤則難以獲得滿意療效。

不可逆電穿孔(irreversible electroporation， IRE)又稱納米刀，是一種新興的腫瘤消融治療技術，利用高壓電脈沖在細胞膜上打出納米級不可逆孔隙，使細胞內(nèi)外離子交換失衡，細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)受到破壞而最終死亡[3]；其最大優(yōu)勢在于治療過程中不產(chǎn)生明顯溫度變化，可實現(xiàn)“選擇性”消融。高壓電脈沖僅對細胞膜脂質(zhì)雙分子層產(chǎn)生作用而血管及膽管結(jié)構(gòu)保留完整，對胃、腸道等臟器同樣具有保護作用，且消融效果不受熱沉效應影響，適用于消融治療靠近肝門、膽囊、膈肌和結(jié)腸等肝臟特殊部位的腫瘤[4]，且已被證實安全、有效[5-11]。目前有關IRE選擇適應證、操作標準以及合理應用參數(shù)等尚無統(tǒng)一標準。為更好地發(fā)揮IRE治療優(yōu)勢、規(guī)范操作及最大限度避免并發(fā)癥，特討論制定此共識。

1 適應證與禁忌證

1.1 適應證 ①經(jīng)影像學或病理確診的肝臟惡性腫瘤，直徑≤5 cm且病灶數(shù)≤3個，不伴遠隔部位淋巴結(jié)及其他部位轉(zhuǎn)移；②患者年齡18～80歲，性別不限，可耐受全身麻醉；③無法進行外科手術或患者拒絕外科治療；④術前影像學檢查顯示腫瘤鄰近但未侵犯至膽囊、腸管腔內(nèi)；⑤預計生存期≥3個月，Karnofsky功能狀態(tài)量表(Karnofsky performance status scale, KPS)評分>50。

1.2 禁忌證 ①肝臟多發(fā)病灶(>3個)或伴遠隔部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或單個病灶直徑>5 cm；②嚴重心律失常、心臟起搏器置入病史，近期發(fā)生大面積心肌梗死；③心、肺功能無法耐受全身麻醉；④腎功能不全或因其他原因無法接受增強CT/MR掃描；⑤術前1周內(nèi)血常規(guī)檢查血紅蛋白<70 g/L或血小板計數(shù)<80×109/L，或近1周內(nèi)口服抗凝藥及凝血功能異常；⑥病變侵犯膽囊壁、腸管管壁全層；⑦妊娠、精神異?；蚱渌虿荒茏灾髋浜险?。

2 術前準備

2.1 影像學檢查 ①術前1個月內(nèi)行增強MR/CT檢查，明確病變與周圍毗鄰結(jié)構(gòu)的關系，必要時行PET/CT檢查明確病變侵犯范圍；病變與膽囊、腸管或周圍血管結(jié)構(gòu)侵犯關系不清時，應慎重選擇經(jīng)皮IRE，避免消融術后由于腫瘤成分壞死引起管壁結(jié)構(gòu)缺失；②術前行常規(guī)心電圖、胸部X線及超聲檢查。

2.2 血液學檢查 術前1周內(nèi)行血常規(guī)、凝血功能、血生化、乙肝抗原抗體等血清學檢查，以及腫瘤標記物等檢查。

2.3 術前常規(guī)準備 ①對膽道梗阻者植入膽道支架或行經(jīng)皮膽道穿刺引流，預計支架將處于距離消融區(qū)域1 cm范圍內(nèi)時，建議選用非金屬支架[12-13]；②術前1周內(nèi)禁止使用抗凝藥物(短效抗凝藥物如低分子肝素、利伐沙班、達比加群酯等術前應停藥至少48 h)；③術前1天行麻醉訪視評估；④術前1天口服導瀉藥物，保證術前腸道清潔；術前常規(guī)禁食、禁水至少6 h；留置胃管及導尿管；⑤對患者進行心理疏導，告知患者及家屬手術風險，簽署知情同意書。

3 IRE操作原則及步驟

3.1 IRE麻醉方式及注意事項 應于全身麻醉下行IRE消融。于手術室外麻醉時，環(huán)境中應具備：①可靠的供氧設備；②吸引裝置；③廢氣清除裝置；④滿足基本麻醉監(jiān)測標準的監(jiān)測儀及人工復蘇球囊；⑤安全插座；⑥配有蓄電池且能清楚顯示患者和麻醉設備的照明裝置；⑦寬?？臻g，可供麻醉師活動；⑧配備除顫儀、急救藥及其他急救設備的急救車；⑨具備有效溝通及協(xié)同救助條件；⑩設備使用安全規(guī)范。

行常規(guī)誘導麻醉、氣管插管后，持續(xù)行橈動脈動態(tài)血壓監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)IRE致血壓升高時，及時予以降壓藥物，對持續(xù)性血壓升高可予艾司洛爾、尼卡地平等起效快且作用時間短的藥物，遇血壓變化難以糾正時，應停止釋放電脈沖。術前應特別注意應用肌松藥物，避免電脈沖刺激引起局部肌肉組織收縮或發(fā)生癲癇癥狀；多采用非去極化型神經(jīng)肌肉阻滯劑，如羅庫溴銨，常規(guī)以0.6 mg/kg體質(zhì)量進行麻醉誘導，術中根據(jù)釋放脈沖時局部肌肉收縮情況適當進行調(diào)整肌松藥物或增減劑量，建議維持肌松監(jiān)測儀所示4個成串刺激(train-of-four， TOF)值為0。肌肉收縮過強會引起IRE電極針空間移位，消融鄰近重要臟器及血管的病變時，針尖擺動可能造成臟器及血管機械性損傷。IRE術中心律失常多為室性心動過速或動脈血壓一過性升高，多可于停止釋放電脈沖后自行緩解[14-16]。

3.2 影像學引導方式 CT和超聲均可引導經(jīng)皮IRE。MRI亦可用于引導經(jīng)皮IRE，但因現(xiàn)階段市場尚缺乏IRE磁兼容設備而應用較少。

3.2.1 CT引導 優(yōu)點：①掃描速度快；②分辨率高，顯示腹腔臟器等結(jié)構(gòu)清晰；③支持三維重建，以明確病灶與周圍結(jié)構(gòu)及消融針的關系；④可靈活調(diào)整進針方向。缺點：①術中多次掃描增加患者輻射劑量；②為清晰顯示血管結(jié)構(gòu)，需行增強掃描。

3.2.2 超聲引導 優(yōu)點：①使用方便、快捷；②無輻射；③術中顯示肝臟血管及膽道較為清晰；④可實時監(jiān)測進針角度及深度。缺點：①全麻下進針受患者體位及呼吸影響，對于膈頂部病灶需采用人工液胸技術；②同時使用≥4支消融針時，布針及測量針距受到一定限制。

3.2.3 MRI引導 優(yōu)點：①病灶邊界顯示清晰；②無輻射；③可多角度、多層面成像；④可靈活調(diào)整進針方向；⑤多參數(shù)掃描即時評估消融效果；⑥MRI透視可實時引導穿刺進針。缺點：①掃描速度慢；②目前缺乏IRE磁兼容設備。

3.3 術前計劃與布針原則 術前應根據(jù)病變位置及大小、形態(tài)，適當選擇2～6支電極針(表1、圖1)。IRE消融時為兩兩電極針間序貫脈沖放電，故應至少保證電極針之間的有效消融間距為1.5～2.2 cm且相互平行，盡量使消融范圍覆蓋全部病灶且超過病灶邊緣約0.5 cm。對形態(tài)不規(guī)則病灶應在盡量避開其他臟器及血管的前提下沿其長軸布針，一次消融結(jié)束后可退針繼續(xù)消融，重疊消融區(qū)域不應過大，且同一區(qū)域消融次數(shù)盡量不超過3次，避免發(fā)生熱損傷。病變靠近血管、膽囊或腸管等其他重要結(jié)構(gòu)時，應盡量避免電極針針尖垂直接觸上述結(jié)構(gòu)，以防釋放脈沖時引起機械性損傷。以電極針穿刺時，應避免緊貼血管壁，以免電極針表面溫度過高引起熱損傷[17]。于CT引導下穿刺時，應采用“步進式”進針，避免穿過胸腔而引起肺部組織損傷；以超聲引導時，應以術中超聲造影(contrast-enhanced ultrasound， CEUS)確定病灶范圍，在超聲實時引導下經(jīng)皮穿入電極針。

表1 病灶大小與IRE術中建議電極針數(shù)

3.4 操作步驟及選擇消融參數(shù) 根據(jù)術前計劃適當選擇患者體位，于體表貼定位柵(CT引導時)，按照術前計劃將電極針穿刺至病灶邊緣，全部到位后測量針尖距離，根據(jù)電極針有效消融間距選擇消融參數(shù)，并進行測試。肝臟含水量豐富、質(zhì)地相對均勻，針尖初始裸露端可設定為2 cm；肝門部脈管豐富、結(jié)構(gòu)不均勻，建議調(diào)節(jié)電極裸露段為1.5 cm，以免電場不均勻而影響消融效果。肝臟主要位于右側(cè)肋緣下，受限于肋骨，穿刺布針時無法保證全部電極針平行，但至少應使電極針兩兩平行，以實現(xiàn)序貫消融。肝內(nèi)門靜脈存在癌栓時，可將電極針置于門靜脈兩側(cè)實施消融。消融參數(shù)中，電場強多選擇1 500～2 800 V/cm，可根據(jù)針尖距離進行調(diào)整；脈沖數(shù)70～100個，脈寬70～90 μs。測試10～20個脈沖后，觀察電流走勢，如電流在25 A以上并呈逐漸上升趨勢且不超過45 A，提示參數(shù)選擇較為合理，可正式釋放脈沖，否則應予以調(diào)整后再次測試，直至滿意為止。采用CT引導時，每消融1個循環(huán)后均需行CT掃描，根據(jù)消融區(qū)域內(nèi)病灶密度的變化確定消融區(qū)覆蓋病灶程度，如僅為部分覆蓋，應調(diào)整消融參數(shù)再次消融，如覆蓋理想，則繼續(xù)進行下一段消融；發(fā)現(xiàn)消融區(qū)域密度減低并出現(xiàn)少量電離氣體影后結(jié)束消融。采用超聲引導時，應根據(jù)病灶實時變化調(diào)整消融參數(shù)；消融結(jié)束后超聲圖像可見消融區(qū)域由低回聲逐漸向高回聲轉(zhuǎn)變，CEUS動脈期及門靜脈期消融區(qū)無明顯強化，消融區(qū)周圍可見環(huán)狀強化。術后即刻行增強CT掃描或CEUS，評價消融灶覆蓋情況、有無血管及其他重要結(jié)構(gòu)損傷。

4 術后護理

患者復蘇后由麻醉醫(yī)師護送返回病房，予以心電監(jiān)護、常規(guī)抗生素及營養(yǎng)支持治療，酌情使用鎮(zhèn)痛藥物；如術后6 h無腹腔內(nèi)出血，建議予低分子肝素皮下注射，以預防消融區(qū)域血管內(nèi)血栓形成。

5 并發(fā)癥的預防及處理

5.1 心律失常 IRE釋放高壓電脈沖致消融區(qū)域內(nèi)細胞膜穿孔而形成大量離子通道，跨膜電勢改變引起人體生物電紊亂而誘發(fā)心律失常；刺激神經(jīng)肌肉組織則可引起重度肌肉收縮和癲癇。研究[18]表明，IRE用于鄰近心臟的病變時更易引發(fā)心律失常，故對距離心臟≤1.7 cm的病灶行IRE消融時應十分謹慎。IRE設備配備同步心電監(jiān)護裝置，可識別心動周期的絕對不應期，以確保在不應期釋放電脈沖。但對于有心律失常病史或病灶位于膈下患者，應注意IRE引起心律失常的風險可能增加并做好相應準備。

5.2 靜脈血栓形成 對鄰近門靜脈或下腔靜脈病變，應嚴格把控適應證；病變完全包繞血管可致管腔受壓狹窄(>70%)、血流減慢，IRE術后消融區(qū)局部水腫可進一步加重管腔狹窄。此外，IRE消融雖不會對血管結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不可逆破壞，但可引起血管內(nèi)皮可逆性損傷，使血液流速減慢而易形成血栓，引起腹腔積液。建議對IRE消融術后患者以常規(guī)劑量低分子肝素進行抗凝治療，消融區(qū)域內(nèi)含管徑較細的血管時，尤應注意預防血栓形成[19-23]。

5.3 出血 主要原因：①電極針穿刺機械性損傷血管結(jié)構(gòu)，術中或術后CT及超聲均可顯示，必要時可行介入栓塞；②術前腫瘤侵及血管壁全層，消融在導致腫瘤壞死的同時造成血管結(jié)構(gòu)損傷而引起出血；③消融使部分受腫瘤侵犯的血管管壁的完整性遭到破壞而形成假性動脈瘤，常于術后2～4周出血，故應于術后1個月行影像學復查。

5.4 熱損傷 IRE雖為常溫消融技術，但以過多脈沖消融時，鄰近電極針組織可發(fā)生凝固性壞死，故布針時應盡量避免電極針過于靠近血管等重要結(jié)構(gòu)[17]。合理選擇消融參數(shù)、避免對同一區(qū)域進行多次消融，對于預防熱損傷具有更重要意義。釋放脈沖時，如消融區(qū)內(nèi)存在金屬植入物，易影響電流走向，導致電場不均勻、消融不徹底或周圍重要組織損傷[12-13]。

5.5 感染 IRE消融肝臟腫瘤時，電極針須穿過肝組織，可致膽道損傷，使膽汁漏入腹腔，增加術后腹腔感染風險。腫瘤侵犯腸管全層時，消融后脫落的腫瘤壞死組織可使部分腸管壁結(jié)構(gòu)缺失、腸內(nèi)容物漏入腹腔。對膽腸吻合術后患者行IRE消融，發(fā)生肝膿腫的風險增加[7-8]。術前進行充分、詳細的影像學評估及合理規(guī)劃穿刺路徑有助于規(guī)避感染風險。

5.6 其他 肝臟腫瘤位置較高、鄰近膈頂時，以電極針穿刺可能經(jīng)過胸腔，造成氣胸或肋間動脈損傷等。術中應由麻醉醫(yī)師以呼吸機配合患者呼吸，減少進針時呼吸引起的膈肌運動。

6 術后評價及隨訪

IRE消融后，應于術后1周內(nèi)、1個月、3個月和6個月復查腫瘤標志物和影像學檢查，病情穩(wěn)定后每6個月隨訪1次。影像學檢查以增強CT和MR為主，以便于對照；術后6個月建議行PET/CT檢查。

評價消融療效標準：①完全消融(complete ablation, CA)，隨訪影像學增強檢查顯示腫瘤完全壞死、無強化，腫瘤消融率(ablation rate, AR)為100%；②不完全消融(incomplete ablation, IA)，AR不足100%，與術前相比病灶滅活情況分為3度，Ⅰ度75%≤AR<100%，Ⅱ度50%≤AR<75%，Ⅲ度AR<50%。

7 個體化治療方案選擇及IRE應用前景

IRE消融用于治療肝臟腫瘤，對于直徑≤2 cm病灶的消融效果明顯優(yōu)于>2 cm且≤3 cm者，而對直徑>3 cm病灶的消融效果較差[11,23-25]。對于直徑≤3 cm且靠近肝門部等重要結(jié)構(gòu)的肝臟腫瘤，IRE可作為治療首選。對原發(fā)性肝癌可采用IRE或其他消融方式進行原位消融；對多發(fā)肝轉(zhuǎn)移癌，IRE作為減瘤手段時，推薦以IRE聯(lián)合靶向治療、化學治療或免疫治療。IRE可以作為治療不能手術切除的肝門部膽管癌的方法。IRE術后膽道梗阻患者癥狀減輕、生活質(zhì)量明顯改善，且遠期生存率有望提高[26]。目前免疫治療聯(lián)合IRE正成為新的研究方向，越來越多的實驗研究證實，IRE不僅引起腫瘤細胞凋亡，而更多地引起細胞壞死性凋亡或細胞焦亡[27]。IRE消融或有利于程序性死亡(蛋白)-1(programmed death-1, PD-1)配體(PD-L1)及免疫細胞表達，對重塑腫瘤微環(huán)境也具有一定作用[28-31]。目前IRE聯(lián)合免疫治療仍處于探索階段，臨床可根據(jù)病情合理選擇免疫治療藥物，但對于藥物種類、給藥時機、劑量及頻次等尚無統(tǒng)一標準。合理把握適應證，結(jié)合消融技術優(yōu)勢及病情進行個體化選擇，有助于提升治療的安全性、有效性及經(jīng)濟性[32]。

除聯(lián)合治療外，IRE用于肝移植術前橋接治療及移植術后肝腫瘤復發(fā)也取得了一定進展，未來或可成為治療移植肝腫瘤的新的輔助手段[33-34]。隨著IRE技術不斷更新，高頻IRE的問世，有望在未來數(shù)年內(nèi)克服IRE術中需要全麻及肌松藥的不足，實現(xiàn)單針消融更大區(qū)域，在更安全、更簡便的消融環(huán)境中獲得更多治療收益。

[編委(按姓氏拼音順序)：陳永亮(中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心)，丁曉毅(上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院)，郭彥偉(鄭州大學第一附屬醫(yī)院)，韓玥(中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院)，胡效坤(青島大學附屬醫(yī)院)，黃學全(陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院)，蔣天安(浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院)，匡銘(中山大學附屬第一醫(yī)院)，郎旭(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院)，李成利(山東省立醫(yī)院)，黎海亮(河南省腫瘤醫(yī)院)，李家平(中山大學附屬第一醫(yī)院)，李茂全(上海市第十人民醫(yī)院)，馬潔(北京醫(yī)院)，倪才方(蘇州大學附屬第一醫(yī)院)，牛洪欣(山東省腫瘤醫(yī)院)，牛立志(廣州復大腫瘤醫(yī)院)，宋偉(山東省立醫(yī)院)，孫軍輝(浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院)，唐喆(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院)，田錦林(中國人民解放軍第二五二醫(yī)院)，王理偉(上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院)，王忠敏(上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院)，吳沛宏(中山大學腫瘤醫(yī)院)，肖越勇(中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心)，謝曉燕(中山大學附屬第一醫(yī)院)，許林鋒(中山大學附屬第一醫(yī)院)，楊坡(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院)，翟博(上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院)，張立成(威海市立醫(yī)院)，張彥舫(深圳市人民醫(yī)院)，趙穎(中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心)，周志剛(鄭州大學第一附屬醫(yī)院)，朱曉黎(蘇州大學附屬第一醫(yī)院)]