齊繼鵬　朱爽　張志嬌　吳洋

【摘 要】 中醫(yī)藥在風濕病中輔助激素撤減方面有著獨特的優(yōu)勢，無論是理論研究還是臨床應用均取得了醫(yī)學界的廣泛認同。使用激素后會產(chǎn)生各種不良反應，根據(jù)中醫(yī)理論，糖皮質(zhì)激素屬溫熱藥物，服用外源性糖皮質(zhì)激素早期易形成陰虛火旺證，隨著服用時間的延長逐漸形成氣陰兩虛證，甚至陰陽兩虛證。研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸與中醫(yī)“腎”相關，HPA軸分泌調(diào)節(jié)功能抑制與腎陽虛關系密切，HPA軸分泌調(diào)節(jié)功能亢進與腎陰虛關系密切;進一步研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥輔助糖皮質(zhì)激素撤減主要作用機制在于糾正HPA軸紊亂，即通過改善腎陰虛或腎陽虛從而達到輔助激素撤減的作用。

【關鍵詞】 風濕病;中醫(yī)藥;糖皮質(zhì)激素;激素撤減;下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸;腎虛;研究進展

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）在風濕病治療中有著不可替代的作用，對于高疾病活動度患者，臨床上常常需要聯(lián)合GC等藥物快速降低疾病活動度;但是，往往這類患者在使用激素后，時常出現(xiàn)激素依賴，而撤減激素困難。其次，一些民間醫(yī)療機構打著“根治”某風濕病的口號，在其中藥粉劑等中不法摻入激素類藥物，這讓患者在不知情的情況下長期大劑量服用激素類藥物。這種長期大量服用激素所致的不良反應，對患者機體及心理都會造成嚴重影響，造成服藥依從性較差[1]。因此，不管是醫(yī)生還是患者都希望能在控制病情的情況下盡快撤減激素。隨著近幾十年不斷的發(fā)展研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥對于輔助激素撤減作用有著明顯的優(yōu)勢。

1 使用GC后所產(chǎn)生的不良反應概述

GC的分泌主要受到下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸的控制[2]，正常情況下，HPA軸維持著穩(wěn)態(tài)。臨床GC使用的療程以及劑量的不同，所產(chǎn)生的不良反應也有所不同，總體來說可以分為3個階段[3-4]：①醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥（庫欣氏綜合征）。其主要發(fā)生在激素治療的初期，由于早期攝入超生理劑量的GC而致。②腎上腺皮質(zhì)功能不全。常在激素治療的維持階段中出現(xiàn)，其原因是攝入的外源性GC對HPA軸負反饋，腎上腺皮質(zhì)分泌的內(nèi)源性GC降低，從而導致腎上腺皮質(zhì)分泌功能萎縮。曾有臨床觀察發(fā)現(xiàn)[5]，長時間服用GC維持治療，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者HPA軸有明顯抑制作用，腎上腺皮質(zhì)分泌的皮質(zhì)醇（COR）、垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平均明顯降低。③撤藥綜合征（糖皮質(zhì)激素依賴）。此階段多發(fā)生在GC撤減過程中，包括生理依賴和心理依賴。

2 中醫(yī)學對于GC的認識

2.1 中醫(yī)學對內(nèi)源性GC的認識 內(nèi)源性GC即是在生理狀況下腎上腺皮質(zhì)分泌的皮質(zhì)醇，在維持機體的穩(wěn)態(tài)中擔負著重要的作用。多數(shù)學者[6-8]認為，生理劑量下GC類似于中醫(yī)的“少火”，少火一詞最早出現(xiàn)于《素問·陰陽應象大論篇》曰：“……，少火之氣壯?！?，少火生氣?！倍鄶?shù)醫(yī)家認為“少火”指正常的生氣之火，屬命門之火，例如朱丹溪的《格致余論》說：“人非此火不能有生?！币虼?，少火在人體是必不可少的，參與人體的生長化收藏。同時，張偉[9]也發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性GC體內(nèi)分泌時間規(guī)律與人體正氣平旦始生、日中氣盛、日落而衰相似，都隨著晝夜更替。

2.2 中醫(yī)學對外源性GC的認識 確定藥物的寒熱屬性與歸經(jīng)，有一條重要的法則，就是服用該藥后機體表現(xiàn)出來的反應。若服用該藥物后，機體出現(xiàn)陰虛證候，則藥性屬溫熱，反之亦然。臨床發(fā)現(xiàn)長期大劑量使用GC的患者，早期最容易出現(xiàn)陰虛火旺證，表現(xiàn)為五心煩熱、骨蒸潮熱、盜汗、舌紅少津、脈細數(shù)等一派腎陰虛證。因此，推斷GC藥性類似于中藥的溫陽藥，這一觀念也得到多數(shù)學者肯定。如劉竹生等[10]發(fā)現(xiàn)，大劑量長期使用GC會助陽生熱，耗傷陰液。皮持衡[11]認為，外源性GC應屬于“陽、剛、熱、燥”4性，為升浮之品，長期應用會導致氣血津液失調(diào)。贠清亮[12]在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，服用GC極易造成腎陰虛證，激素的減停也必然會造成腎陽虛證。因此，從中醫(yī)的觀點看，外源性GC藥性偏溫熱。

應用GC過程中產(chǎn)生的不良反應也并非一成不變，在中醫(yī)辨證論治觀點上尤為如此。根據(jù)GC的使用規(guī)律可大致分為：早期使用→維持階段→激素撤減→停藥，服藥后所致中醫(yī)證候大致也遵循陰虛火旺→氣陰兩虛→陽虛→陰陽兩虛[13]。GC治療的初期，這類“溫熱藥物”必然會生內(nèi)熱、傷腎陰，形成陰虛火旺證。GC維持治療階段，長期使用溫熱藥易傷陰耗氣，即《內(nèi)徑》所講“壯火食氣”，此階段易出現(xiàn)氣陰兩虛證，表現(xiàn)為頭暈耳鳴、神疲乏力、氣短、納差、舌苔白、脈沉細等。當撤減GC時，由于患者長時間服用GC，在撤減過程中反而會出現(xiàn)陽虛證，即中醫(yī)所說陰損及陽。究其原因可能是在長期服用溫熱藥后，機體慢慢適應了外源性的溫熱藥物，當開始撤減GC時，隨即可表現(xiàn)出陽虛證候。另外，撤減GC產(chǎn)生的證候除了使用階段不同，還和使用劑量有關。范永升[14]收集1985—2007年相關文獻得出，除疾病本身證候表現(xiàn)之外，大劑量應用GC階段以陰虛火旺證為主，中小劑量應用時以氣陰兩虛證為主，長時間維持階段以陰陽兩虛為主?？偟膩碚f，可歸納為外源性GC具有“壯火”之性，火盛則傷陰，初期表現(xiàn)出陰虛之候，隨著使用時間的延長，可逐步發(fā)展成陽虛證甚至陰陽兩虛證。

3 中醫(yī)藥輔助GC撤減的研究進展

3.1 中醫(yī)藥輔助GC撤減理論與實驗研究進展 中醫(yī)輔助GC撤減的關鍵就是糾正HPA軸功能，并協(xié)助其恢復到正常的水平?，F(xiàn)代研究認為，HPA軸與中醫(yī)學的“腎”密切相關。早在1963年，我國著名學者鄺安堃教授第一次使用外源性GC在動物身上制造出腎上腺皮質(zhì)功能抑制腎陽虛模型，并經(jīng)過嘗試證明該類動物模型可以通過溫腎壯陽法糾正。這一結論提示我們，溫補腎陽藥物可以通過改善HPA軸抑制狀態(tài)緩解外源性GC所帶來的不良反應，并可進一步輔助外源性GC的撤減。后來又有學者提出，腎陰虛證可致HPA軸分泌調(diào)節(jié)功能亢進，腎陽虛導致HPA軸分泌調(diào)節(jié)功能降低[15]。另外，沈自尹[16]在臨床中發(fā)現(xiàn)，腎陽虛患者有明顯的HPA軸興奮低下現(xiàn)象，其24 h尿皮質(zhì)醇含量普遍較正常人低，并通過動物實驗驗證了HPA軸功能紊亂是腎陽虛證發(fā)病機制中的重要一環(huán)。蔡定芳等[17]用皮質(zhì)醇制造腎陽虛證動物模型，在飼喂溫腎補陽的右歸飲后發(fā)現(xiàn)，右歸飲能明顯保護皮質(zhì)酮，對HPA軸具有抑制作用。

近幾年，隨著對中醫(yī)藥不斷的深入研究，越來越多中藥單體成分的療效也被挖掘出來。蔡定芳等[17-20]分別通過實驗和臨床研究，得出附子、淫羊藿能夠通過糾正HPA軸抑制狀態(tài)減輕外源性GC所帶來的不良反應。其中值得注意的是，在研究附子改善GC不良反應時，筆者發(fā)現(xiàn)附子類中藥的主要有效成分烏頭堿能促進正常大鼠下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CHR）的含量，這提示溫腎補陽藥可能通過刺激下丘腦CHR神經(jīng)細胞發(fā)揮糾正HPA軸的抑制作用。朱起之等[21]發(fā)現(xiàn)，患者在服用知母皂苷后，外源性GC所產(chǎn)生的不良反應明顯減輕。目前，隨著研究的深入，中藥有效成分減輕外源性GC不良反應機制越來越明確，這也為今后的臨床應用奠定了基礎。

3.2 中醫(yī)藥減輕GC不良反應臨床研究進展及各家臨床經(jīng)驗 根據(jù)前人的研究，調(diào)整腎的陰陽平衡是減輕外源性GC不良反應的中心環(huán)節(jié)，維持腎的陰陽平衡即可改善HPA軸的紊亂。如鐘卓衡等[22]觀察原發(fā)性腎病綜合征患者大劑量服用GC發(fā)現(xiàn)，患者常表現(xiàn)為陰虛火旺證，研究者在試驗組治療基礎上配合滋陰益腎方藥，最終結果表明，試驗組的外源性GC不良反應減輕率明顯高于對照組，同時也體現(xiàn)出中藥減毒增效的作用。陸曦等[23]使用平復湯改善41例患者長期大劑量運用GC的不良反應，并以服藥前后血清皮質(zhì)醇的變化為觀察數(shù)據(jù)，結果發(fā)現(xiàn)，平復湯可以明顯減輕外源性GC對HPA軸負反饋，恢復血清皮質(zhì)醇晨高暮低生理規(guī)律，從而恢復那些長期服用GC的患者腎上腺皮質(zhì)功能和結構。究其原因可能與平復湯中以生地黃、枸杞子、知母為主藥相關，通過改善腎陰虛證候，明顯減輕大劑量GC對HPA軸的負反饋。

在治療激素不良反應臨床經(jīng)驗上，不少學者多采取分階段治療，根據(jù)使用外源性GC不同階段進行分期治療。范永升[14]認為，在大劑量使用GC階段，應以滋陰降火法為主，基礎方加用知母20 g、黃柏10 g;中小劑量長期應用GC階段，以益氣養(yǎng)陰法為主，加生黃芪15 g、麥冬12 g。虞堅爾等[24]根據(jù)治療中激素劑量不同分階段治療，初期大劑量使用GC階段，應以滋陰降火益氣法為主，運用知柏地黃丸加黃芪為主方隨癥加減;激素撤減期以溫腎益氣法為主，以六味地黃丸加黃芪、巴戟天、鎖陽、仙茅、淫羊藿、枸杞子、鹿角膠為基礎方;小劑量維持期常以平衡陰陽、補腎益氣法為主。贠清亮[12]提出應辨“新證”，把原發(fā)病表現(xiàn)出的證候稱之為“原證”，新證即原證加激素治療出現(xiàn)的反應加激素的不良反應，這也提供了減輕GC的新角度。

3.3 中醫(yī)藥對于激素減毒增效的實驗與臨床研究進展 隨著中醫(yī)藥的不斷創(chuàng)新使用，中醫(yī)藥在控制風濕病病情進展及輔助激素類藥物撤減方面發(fā)揮了獨特的優(yōu)勢[25-30]。目前認為，中醫(yī)藥輔助GC的撤減機制大致可分為2個方面[11，31]：一是中醫(yī)藥可改善GC不良反應，二是中藥有類激素作用。某些中藥有著類激素樣作用，這種現(xiàn)象在補益藥中尤為多見。這類藥物雖然藥效不及GC，但不良反應遠小于GC，可較長時間應用。在補益藥中較為常見的補氣藥、養(yǎng)陰藥、補陽藥等均有類激素樣作用。除此之外，很多祛風濕藥物，也可顯示出GC樣作用[32]，例如烏頭、附子、細辛、雷公藤、昆明山海棠等。臨床也已有大量的研究，如金培志等[33]在觀察70例SLE輕中度患者撤減GC過程中，發(fā)現(xiàn)服用中成藥滋陰狼瘡膠囊組可更好地協(xié)助激素撤減，并且可以減少激素帶來的不良反應。如董燕平[34]觀察200例大劑量服用激素治療的SLE患者發(fā)現(xiàn)，在撤減激素過程中，使用淫羊藿15～30 g可以輔助激素撤減，使其更加平穩(wěn)，且不發(fā)生病情反彈，這提示淫羊藿有類激素樣作用。申艷萍等[27]觀察40例長期服用GC的類風濕關節(jié)炎患者，治療組在使用滋陰益氣法可明顯輔助激素撤減，對于激素的不良反應也明顯減輕。

4 問題與展望

在臨床中，激素有著不可替代的作用，雖然中醫(yī)藥在激素撤減期減毒增效方面有著獨特的優(yōu)勢，但是目前還存在著以下研究不足之處：①中醫(yī)藥在減輕激素不良反應方面沒有統(tǒng)一的量化標準及療效評定標準，有些學者按照中醫(yī)的證候學標準，而有些學者按照血清學的檢測水平等。②中醫(yī)藥治療的方式也缺乏統(tǒng)一標準，較為常用的是分期治療，還有一些學者推崇辨證論治以及以“腎”為核心論治。③雖然現(xiàn)階段中醫(yī)藥在減輕激素不良反應已被驗證具有高效、安全的特點，但是中醫(yī)藥在減輕激素不良反應的同時是否會降低激素的療效，目前研究較少。在今后的研究中，應該推進中醫(yī)藥現(xiàn)代化，統(tǒng)一試驗研究的量化標準，進一步明確中藥作用的規(guī)律。

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收稿日期：2021-10-29;修回日期：2021-12-16