楊柯菁

【摘 要】 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎常累及全身多系統(tǒng)，免疫抑制劑治療有效，但易復(fù)發(fā)、死亡率較高。利妥昔單抗能與CD20抗原相結(jié)合，對(duì)B細(xì)胞進(jìn)行特異性清除。對(duì)利妥昔單抗在抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，利妥昔單抗能有效誘導(dǎo)和維持緩解治療抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎。

【關(guān)鍵詞】 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎;利妥昔單抗;環(huán)磷酰胺;硫唑嘌呤;B細(xì)胞

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasm antibody，ANCA）相關(guān)性小血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）是以壞死性小血管炎為特征的自身免疫性疾病，包括肉芽腫性多血管炎（GPA），原名為韋格納肉芽腫;顯微鏡下多血管炎（MPA）。嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎（EGPA），原名為Churg-Strauss綜合征。AAV可出現(xiàn)全身多系統(tǒng)受累，自然病程進(jìn)展迅速，平均生存時(shí)間約5個(gè)月，患者通常死于呼吸衰竭和腎衰竭，死亡率約為80%[1]。

1970年代，環(huán)磷酰胺（CTX）和大劑量糖皮質(zhì)激素首次用于治療GPA，顯著改善了患者的生存率。多年來(lái)，CTX聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素作為誘導(dǎo)緩解的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但在治療過(guò)程中，感染、出血性膀胱炎、骨髓抑制、腫瘤、脫發(fā)等相關(guān)毒性反應(yīng)都導(dǎo)致AAV患者預(yù)后不佳[2]。因此，也帶來(lái)了進(jìn)一步研究的需要，目的在于降低毒性反應(yīng)、減少?gòu)?fù)發(fā)及慢性器官損害等。

B細(xì)胞及其衍生物產(chǎn)生并釋放ANCA是導(dǎo)致壞死性小血管炎的主要原因。胞漿ANCA抗原在中性粒細(xì)胞表面和中性粒細(xì)胞啟動(dòng)因子微環(huán)境中被釋放;ANCA激活的中性粒細(xì)胞釋放因子誘導(dǎo)補(bǔ)體途徑激活，從而產(chǎn)生強(qiáng)有力的炎癥放大環(huán)，引起嚴(yán)重壞死的血管炎癥。在AAV病情活動(dòng)時(shí)通常能檢測(cè)到活躍的B淋巴細(xì)胞，CTX通過(guò)抑制B細(xì)胞的活性和增殖達(dá)到治療AAV的效果，這為B細(xì)胞靶向治療AAV提供理論基礎(chǔ)。利妥昔單抗（RTX）是一種人鼠嵌合型的單克隆抗體，能與CD20抗原相結(jié)合，并可通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒作用、補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等機(jī)制對(duì)B細(xì)胞進(jìn)行特異性清除，CD20可表達(dá)于大多數(shù)B細(xì)胞，但不表達(dá)于漿細(xì)胞。RTX在1997年被用于治療非霍奇金淋巴瘤，近年來(lái)，RTX在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、AAV等抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病中取得了良好的療效[3-4]。2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/歐洲腎臟協(xié)會(huì)-歐洲透析和腎移植協(xié)會(huì)（EULAR/ERA-EDTA）及2020年來(lái)自英國(guó)的專家小組對(duì)應(yīng)用RTX誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療AAV提出建議[5-6]。因此，對(duì)目前已證實(shí)的RTX進(jìn)行誘導(dǎo)及維持緩解治療AAV做一綜述。

1 RTX治療AAV的誘導(dǎo)緩解階段

2001年，SPECKS等首次報(bào)告了RTX在1例慢性復(fù)發(fā)性GPA患者中的成功應(yīng)用，提示RTX清除B細(xì)胞可能是治療AAV的一種安全有效的新方法。隨后越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)和回顧性病例分析證實(shí)RTX對(duì)AAV有治療作用及較高的緩解率[7-8]。2010年，2項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)分別比較了CTX和RTX治療GPA和MPA的誘導(dǎo)緩解作用[9-10]，為RTX治療AAV提供了重要的依據(jù)。

STONE等[9]研究納入2004年至2006年來(lái)自多中心共197例嚴(yán)重的新發(fā)或復(fù)發(fā)的GPA和MPA患者，按1∶1隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組使用1個(gè)療程的RTX（每周375 mg·m^-2，共4周）及安慰劑，對(duì)照組使用口服CTX（2 mg·kg-1·d^-1）及安慰劑誘導(dǎo)緩解治療，主要終點(diǎn)指標(biāo)BVAS/WG評(píng)分為0并減停糖皮質(zhì)激素。隨訪至6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月[9，11]，2組間完全緩解比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ﹥ 0.05）。分析入組的101例復(fù)發(fā)患者發(fā)現(xiàn)，隨訪至6個(gè)月（P = 0.01）和12個(gè)月（P = 0.009），RTX組的療效優(yōu)于CTX組;但隨防至18個(gè)月（P = 0.06）時(shí)無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，可能的原因?yàn)榻邮躌TX治療的患者體內(nèi)B細(xì)胞重建[9，11]。研究顯示，B細(xì)胞計(jì)數(shù)及ANCA的滴度均不能預(yù)示疾病的復(fù)發(fā)，但持續(xù)B細(xì)胞計(jì)數(shù)及ANCA滴度低至無(wú)法檢測(cè)出時(shí)，疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)度較低[11]。分析STONE研究中的102例（52%）有腎臟受累（腎臟活檢證實(shí)的寡免疫復(fù)合物沉積腎小球腎炎，尿鏡檢紅細(xì)胞增多，腎功能進(jìn)行性下降）的患者，隨訪6，12，18個(gè)月，2組患者的療效及發(fā)生感染等不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ﹥ 0.05）[12]。

但該研究具有一定的局限性，僅納入ANCA陽(yáng)性的AAV患者，未包括ANCA陰性、晚期腎功能不全等患者，因此治療方案在此類患者中的療效不能確定。

JONES等[10]研究納入2006年至2007年44例新發(fā)ANCA陽(yáng)性并同時(shí)存在腎臟受累的AAV患者，與RAVE的研究在治療方案上有區(qū)別。44例新發(fā)患者按3∶1被隨機(jī)分為RTX組和對(duì)照組，2組患者均接受相同劑量的糖皮質(zhì)激素。RTX組使用1個(gè)療程的RTX治療（每周375 mg·m^-2，共4周），并在第1次和第3次使用RTX的同時(shí)給予靜脈CTX（15 mg·kg^-1）治療。對(duì)照組運(yùn)用靜脈有效劑量CTX治療3～6個(gè)月，并用硫唑嘌呤（AZA）維持。維持緩解為BVAS評(píng)分在6個(gè)月內(nèi)達(dá)到0分，無(wú)論糖皮質(zhì)激素的用量大小。隨訪12個(gè)月，

2組患者均有較高的持續(xù)緩解率（P = 0.68）。隨訪24個(gè)月，2組患者的死亡率、終末期腎病發(fā)生率及復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 1.0）。JONES等[13]研究與RITUXVAS研究在設(shè)計(jì)上有所差異，但2項(xiàng)研究在一定程度上互補(bǔ)，綜合2項(xiàng)研究結(jié)果顯示RTX與CTX誘導(dǎo)緩解療效相似。

患者出現(xiàn)感染風(fēng)險(xiǎn)及其相關(guān)死亡率仍然是以RTX和CTX為基礎(chǔ)誘導(dǎo)治療的一個(gè)問(wèn)題[1，14]，這與使用大劑量糖皮質(zhì)激素和RTX或累積CTX量有關(guān)。為了減少CTX和糖皮質(zhì)激素的量，2項(xiàng)觀察研究報(bào)告了RTX和低劑量CTX聯(lián)合使用可更快地將糖皮質(zhì)激素減量。隨訪至6個(gè)月發(fā)現(xiàn)80%以上的患者均可緩解，并可將糖皮質(zhì)激素減至最低劑量。隨訪至2年時(shí)，50%的患者在沒(méi)有進(jìn)一步細(xì)胞毒性藥物治療的情況下仍處于B細(xì)胞耗竭狀態(tài)，提示RTX和CTX的聯(lián)合增強(qiáng)了對(duì)B細(xì)胞的清除作用[15-16]。因此，聯(lián)合治療方案有可能優(yōu)于目前的治療標(biāo)準(zhǔn)[16]。

2 RTX治療AAV的維持緩解階段

在復(fù)發(fā)或難治性AAV患者中，單一使用RTX治療復(fù)發(fā)率較高，平均復(fù)發(fā)時(shí)間約為13個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生于外周血B細(xì)胞重建后，但復(fù)發(fā)的發(fā)生時(shí)間與B細(xì)胞重建的相關(guān)性暫未明確。在使用RTX治療復(fù)發(fā)性AAV之后，一些研究者通過(guò)減停免疫抑制劑以降低不良反應(yīng)，但持續(xù)口服免疫抑制劑可減少?gòu)?fù)發(fā)[17]。有研究者采用在緩解期間重復(fù)使用RTX維持緩解以替代傳統(tǒng)維持治療的方案。

MAINRITSAN研究為隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，該研究顯示隨訪至28個(gè)月，RTX維持治療AAV的療效優(yōu)于AZA[18]。MAINRITSAN2研究是比較MAINRITSAN研究中固定劑量與個(gè)體化使用RTX維持緩解方案的效果是否有差異，結(jié)果顯示，兩者復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異（P = 0.22），但個(gè)體化治療方案的AAV患者接受較少的RTX[19]。

一項(xiàng)納入114例GPA患者的單中心研究及法國(guó)一項(xiàng)包含39個(gè)中心的研究證實(shí)，RTX能有效維持緩解[20-21]。正在進(jìn)行中的RITAZAREM研究是多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，該試驗(yàn)將提供最大的數(shù)據(jù)庫(kù)，旨在證明RTX和AZA相比在復(fù)發(fā)性AAV患者中維持緩解的優(yōu)越性，并探討在停用免疫抑制劑后，長(zhǎng)期B細(xì)胞耗竭能否維持緩解[22]。

3 RTX治療AAV的安全性和經(jīng)濟(jì)性

RAVE和RITUXVAS研究均顯示，RTX組和CTX組治療AAV的療效及安全性相似[10-11]。CTX相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)通常與累積劑量相關(guān)，失去生育能力是嚴(yán)重的不良反應(yīng)。法國(guó)血管炎研究組（FVSG）建議，RTX和CTX可作為GPA和MPA的一線用藥，30歲以上的育齡期女性應(yīng)首選RTX，但治療期間應(yīng)避孕[23]。

在治療過(guò)程中考慮經(jīng)濟(jì)因素是必要的，應(yīng)包括整個(gè)治療過(guò)程中的總體經(jīng)濟(jì)成本，而不是簡(jiǎn)單的藥物成本。就藥物本身的價(jià)格而言，RTX較CTX昂貴得多，但CTX的安全性依賴嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)及用藥經(jīng)驗(yàn)，且CTX應(yīng)同時(shí)考慮患者實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)的花費(fèi)以及患者因此而耽誤的工作等整體因素。

4 小 結(jié)

鑒于AAV的復(fù)發(fā)性和CTX累積的大量毒性，針對(duì)自身免疫反應(yīng)中特定細(xì)胞和分子途徑的更安全治療方式的研究越來(lái)越多。其中RTX用于治療AAV已有20多年，現(xiàn)有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究RTX誘導(dǎo)緩解和維持緩解AAV。RAVE和RITUXVAS兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了RTX在GPA和MPA的誘導(dǎo)緩解作用，結(jié)果顯示RTX的誘導(dǎo)緩解作用不低于CTX;RAVE試驗(yàn)證明RTX在復(fù)發(fā)性AAV患者中療效優(yōu)于CTX。近年來(lái)有研究顯示，RTX聯(lián)合CTX的治療方案可能優(yōu)于目前的治療方案，但缺乏標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照研究。MAINRITSAN研究顯示，RTX在GPA和MPA患者中維持緩解的作用優(yōu)于AZA。但目前納入研究的主要是GPA和MPA患者，RTX對(duì)EGPA的療效仍需進(jìn)一步研究。治療方案還需考慮經(jīng)濟(jì)因素，應(yīng)包括總體的經(jīng)濟(jì)成本，需對(duì)療效及經(jīng)濟(jì)因素進(jìn)行大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。

參考文獻(xiàn)

[1] GEETHA D，JEFFERSON JA.ANCA-Associated Vasculitis：Core Curriculum 2020[J].Am J Kidney Dis，2020，75（1）：124-137.

[2] MERKEL PA，JAYNE DR，WANG C，et al.Evaluation of the Safety and Efficacy of Avacopan，a C5a Receptor Inhibitor，in Patients With Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis Treated Concomitantly With Rituximab or Cyclophosphamide/Azathioprine：Protocol for a Randomized，Double-Blind，Active-Controlled，Phase 3 Trial[J].JMIR Res Protoc，2020，9（4）：e16664

[3] MIDAGLIA L，MORA L，MULERO P，et al.Rituximab：its efficacy，effectiveness and safety in the treatment of multiple sclerosis[J].Rev Neurol，2018，66（1）：25-32.

[4] TAVAKOLPOUR S，ALESAEIDI S，DARVISHI M，et al.A comprehensive review of rituximab therapy in rheumatoid arthritis patients[J].Clin Rheumatol，2019，38（11）：2977-2994.

[5] YATES M，WATTS RA，BAJEMA IM，et al.EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis[J].Ann Rheum Dis，2016，75（9）：1583-1594.

[6] TIEU J，SMITH R，BASU N，et al.Rituximab for maintenance of remission in ANCA-associated vasculitis：expert consensus guidelines[J].Rheumatology（Oxford），2020，59（4）：e24-e32.

[7] TAKAKUWA Y，HANAOKA H，KIYOKAWA T，et al.Lowdose rituximab as induction therapy for ANCAassociated vasculitis[J].Clin Rheumatol，2019，38（4）：1217-1223.

[8] OKADA M，SUEMORI K，TAKAGI D，et al.The treatment outcomes of rituximab for intractable otitis media with ANCA-associated vasculitis[J].Auris Nasus Larynx，2019，46（1）：38-42.

[9] STONE JH，MERKEL PA，SPIERA R，et al.Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis[J].N Engl J Med，2010，363（3）：221-232.

[10] JONES RB，TERVAERT JW，HAUSER T，et al.Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis[J].N Engl J Med，2010，363（3）：211-220.

[11] SPECKS U，MERKEL PA，SEO P，et al.Efficacy of remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis[J].N Engl J Med，2013，369（5）：417-427.

[12] GEETHA D，SPECKS U，STONE JH，et al.Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis with renal involvement[J].J Am Soc Nephrol，2015，26（4）：976-985.

[13] JONES RB，F(xiàn)URUTA S，TERVAERT JW，et al.Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis：2-year results of a randomised trial[J].Ann Rheum Dis，2015，74（6）：1178-1182.

[14] SEGELMARK L，F(xiàn)LORES-SU?REZ LF，MOHAMMAD AJ.Severe infections in patients with ANCA associated vasculitis treated with rituximab[J].Rheumatology（Oxford），2021，61（1）：205-212.

[15] CORTAZAR FB，MUHSIN SA，PENDERGRAFT WF，et al.Combination Therapy With Rituximab and Cyclophosphamide for Remission Induction in ANCA Vascu-litis[J].Kidney Int Rep，2018，3（2）：394-402.

[16] MCADOO SP，MEDJERAL-THOMAS N，GOPALUNI S，et al.Long-term follow-up of a combined rituximab and cyclophosphamide regimen in renal anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis[J].Nephrol Dial Transplant，2019，34（1）：63-73.

[17] CHEUNG CK，MCADOO SP.Maintenance rituximab treatment for ANCA-associated vasculitis：to be continued？[J].Rheumatology（Oxford），2021，60（3）：1010-1012.

[18] GUILLEVIN L，PAGNOUX C，KARRAS A，et al.Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis[J].N Engl J Med，2014，371（19）：1771-1780.

[19] CHARLES P，TERRIER B，PERRODEAU ?，et al.Comparison of individually tailored versus fixed-schedule rituximab regimen to maintain ANCA-associated vasculitis remission：Results of a multicentre，randomised controlled，phaseⅢ trial（MAINRITSAN2）[J].Ann Rheum Dis，2018，77（8）：1143-1149.

[20] PU?CHAL X，IUDICI M，CALICH AL，et al.Rituximab for induction and maintenance therapy of granulomatosis with polyangiitis：a single-centre cohort study on 114 patients[J].Rheumatology（Oxford），2019，58（3）：401-409.

[21] CHARLES P，PERRODEAU E，SAMSON M，et al.Long-Term Rituximab Use to Maintain Remission of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis：A Randomized Trial[J].Ann Intern Med，2020，173（3）：179-187.

[22] GOPALUNI S，SMITH RM，LEWIN M，et al.Rituximab versus azathioprine as therapy for maintenance of remission for anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis（RITAZAREM）：study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials，2017，18（1）：112.

[23] CHARLES P，BIENVENU B，BONNOTTE B，et al.Rituximab：Recommendations of the French Vasculitis Study Group（FVSG）for induction and maintenance treatments of adult，antineutrophil cytoplasm antibody-associated necrotizing vasculitides[J].Presse Med，2013，42（10）：1317-1330.

收稿日期：2021-10-13;修回日期：2021-12-19