鐘健敏 薛標(biāo)強(qiáng) 肖誠(chéng)胤 曾建亭 秋 玲 阮 勁 歐陽(yáng)資章 陳 方 楊彩嫻 毛盛名

廣東省清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院，廣東清遠(yuǎn) 511500

異甘草酸鎂與胰島素在10%葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定性考察

鐘健敏 薛標(biāo)強(qiáng) 肖誠(chéng)胤 曾建亭 秋 玲 阮 勁 歐陽(yáng)資章 陳 方 楊彩嫻 毛盛名

廣東省清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院，廣東清遠(yuǎn) 511500

目的考察異甘草酸鎂、胰島素與10%葡萄糖注射液配伍的穩(wěn)定性。方法將異甘草酸鎂注射液、胰島素和10%葡萄糖注射液按臨床常用濃度配伍，在室溫條件下放置6h，分別對(duì)0、1、2、3、4、5、6h的溶液外觀、不溶性微粒、pH值、含量考察。結(jié)果異甘草酸鎂注射液與胰島素在10%葡萄糖注射液配伍后，6h內(nèi)外觀、pH值、含量、不溶性微粒無(wú)明顯變化。結(jié)論異甘草酸鎂注射液可與胰島素在10%葡萄糖注射液穩(wěn)定配伍。

異甘草酸鎂；胰島素；10%葡萄糖注射液；配伍；穩(wěn)定性

R942

A

2095-0616（2018）01-40-04

Stability of compatibility of magnesium oxalate with insulin in 10% glucose injection

ZHONG Jianmin XUE Biaoqiang XIAO Chengyin ZENG Jianting QIU Ling RUAN Jin OUYANG Zizhang CHEN Fang YANG Caixian MAO Shengming
Qingyuan People's Hospital,Qingyuan 511500,China

ObjectiveTo investigate the stability of Magnesium isoglycyrrhizinate injection with 10% Glucose Injection and insulin.MethodsMagnesium Isoglycyrrhizinate injection was mixed with 10% Glucose Injection and insulin and then stored at room temperature for 6 hrs.Samples were taken at 0,1,2,3,4,5,6 hrs respectively,insoluble particles,pH value and content were observed.ResultsAfter the compatibility of Magnesium Isoglycyrrhizinate Injection and insulin in 10% Glucose Injection,the appearance,pH value,content and insoluble particles of 6h showed no obvious change.ConclusionMagnesium Isoglycyrrhizinate Injection can be stably compatible with insulin at 10% Glucose Injection.

Magnesium isoglycyrrhizinate;Insulin;10% Glucose Injection;Compatibility;Stability

異甘草酸鎂是我國(guó)臨床治療慢性病毒性肝炎常用的一種藥物，屬于肝細(xì)胞保護(hù)劑，能夠發(fā)揮較強(qiáng)的抗炎、抗生物氧化的作用[1-3]。現(xiàn)階段，我國(guó)臨床上使用的異甘草酸鎂為第四代甘草酸制劑，用于治療肝炎能夠有效降低患者轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的水平，療效較好[4-5]。但較長(zhǎng)一段時(shí)間的臨床應(yīng)用也發(fā)現(xiàn)，該種藥物具有與腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)似的作用，長(zhǎng)期服用可引起假性醛固酮增多癥，與氯化鈉合用還可以引起血壓升高、水鈉潴留等不良反應(yīng)[6]。對(duì)于肝炎合并糖尿病患者，尤其對(duì)于伴肝腹水、高血壓需限制水鈉攝入的患者，臨床治療常將異甘草酸鎂用葡萄糖注射液稀釋?zhuān)⒓尤胂鄳?yīng)劑量的胰島素抵消葡萄糖的升血糖作用。本考察模擬臨床用藥，考察甘草酸鎂、胰島素與10%葡萄糖注射液配伍的穩(wěn)定性，旨在為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 材料

儀器：Agilent Technologies 1200型高效液相色譜儀，包括G1322A脫氣機(jī)、G1311A四元泵、G1329A自動(dòng)液體進(jìn)樣器、G1316A柱溫箱、G1314B可變波長(zhǎng)紫外檢測(cè)器，Agilent數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)，色譜柱 Diamonsil C18（4.6×250mm，5μm）；紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（日本島津UV-2450）；超聲波臺(tái)式清洗器（廣州市自力色譜科儀有限公司，KQ-300型）；電子分析天平（Mettler AG135型）；精密酸度計(jì)(上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司，pHS-3C)；微粒檢測(cè)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司，GWJ-8）；

藥品與試劑：異甘草酸鎂對(duì)照品(中國(guó)藥品生 物 制 品 檢 定 所 批 號(hào)：100879-201302，90.8%)；胰島素對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定考察院，批號(hào)：150504-8708；每毫克相當(dāng)于27單位）；異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)有限公司規(guī)格：10mL：50mg，批號(hào)：160426104 ）；胰島素注射液（江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司規(guī)格：10mL：400U，批號(hào)：21604208）；10%萄糖注射液（湖南康源制藥有限公司規(guī)格：250mL，批號(hào)：15072203D08）；乙腈（色譜純）；化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 異甘草酸鎂含量測(cè)定方法的確立

2.1.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇 精密稱(chēng)取異甘草酸鎂對(duì)照品，用甲醇稀釋制成800μg/mL的對(duì)照品溶液。在200～400nm波長(zhǎng)范圍進(jìn)行掃描。結(jié)果顯示，異甘草酸鎂在250nm處有較大吸收，確定檢測(cè)波長(zhǎng)為250nm。

2.1.2 色譜條件色譜柱 十八烷基鍵合硅膠柱（Diamonsil C18（150mm x 4.6mm，5μm）；流動(dòng)相：1%磷酸溶液：乙腈（80：20）；流速1.0mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：250nm；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：10μL。

2.1.3 干擾試驗(yàn) 模擬臨床用藥濃度，配制含胰島素0.016u/mL的10%葡萄糖注射溶液，按“2.1.2”項(xiàng)下的色譜條件，進(jìn)樣10μL。結(jié)果在此條件下，不存在影響異甘草酸鎂含量測(cè)定的干擾峰。

2.1.4 線性關(guān)系考察 用純化水作溶媒，配制濃度為 200，400，800，1600，3200μg/mL 的異甘草酸鎂對(duì)照品溶液。按“2.1.2”項(xiàng)下的色譜條件依次進(jìn)樣，以峰面積（Y）為縱坐標(biāo)，與濃度（X）繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得回歸方程：Y=7.8002X+85.104，r=0.9999。表明異甘草酸鎂濃度在200～3200μg/mL范圍內(nèi)與峰面積呈良好線性關(guān)系。

2.1.5 精密度試驗(yàn) 取“2.1.4”項(xiàng)下，濃度為800μg/mL的異甘草酸鎂對(duì)照品溶液，按“2.1.2”項(xiàng)下的色譜條件，連續(xù)進(jìn)樣6次，測(cè)定峰面積，結(jié)果RSD為0.06%(n=6)，表明精密度良好。

2.1.6 加樣回收率試驗(yàn) 配制含胰島素0.016u/mL、異甘草酸鎂800μg/mL的10%葡萄糖供試品溶液，精密量取6份，每份1mL，分別精密加入異甘草酸鎂對(duì)照品，制成異甘草酸鎂濃度各為1760μg/mL、1600μg/mL、1440μg/mL的混合溶液，每濃度平行配置2份，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液測(cè)定含量并計(jì)算回收率，見(jiàn)表1。

表1 異甘草酸鎂的回收率測(cè)定結(jié)果（n=6）

2.2 胰島素含量測(cè)定方法的確立

2.2.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇 精密稱(chēng)取胰島素對(duì)對(duì)照品,用0.01mol/L鹽酸溶液稀釋制成0.016u/mL的對(duì)照品溶液。在200～400nm波長(zhǎng)范圍進(jìn)行掃描。結(jié)果顯示，胰島素在214nm處有較大吸收,確定檢測(cè)波長(zhǎng)為214nm。

2.2.2 色譜條件 十八烷基鍵合硅膠柱（Diamonsil C18（150mm×4.6mm，5μm）；乙 睛：0.02mol/L 磷酸二氫鈉溶液（80：20）；流速1.0mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：214nm；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：10μL。

2.2.3 干擾試驗(yàn) 模擬臨床用藥濃度，配制含異甘草酸鎂800μg/mL的10%葡萄糖注射溶液，按“2.2.2”項(xiàng)下的色譜條件，進(jìn)樣10μL。結(jié)果在此條件下，不存在影響胰島素含量測(cè)定的干擾峰。

2.2.4 線性關(guān)系考察 配制濃度為 4，8，16，32，64mu/mL的胰島素對(duì)照品溶液，按“2.2.2”項(xiàng)下的色譜條件依次進(jìn)樣，以峰面積（Y）為縱坐標(biāo)，與濃度（X）繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得回歸方程：y=2.129x+0.451，r=0.9999。表明胰島素濃度在4～64mu/mL范圍內(nèi)與峰面積呈良好線性關(guān)系。

2.2.5 精密度試驗(yàn) 取“2.2.4”項(xiàng)下，濃度為0.016mu/mL的胰島素對(duì)照品溶液，按“2.2.2”項(xiàng)下的色譜條件，連續(xù)進(jìn)樣6次，測(cè)定峰面積，結(jié)果RSD為0.59%(n=6)，表明精密度良好。

2.2.6 加樣回收率試驗(yàn) 按“2.1.6”項(xiàng)下的方法，平行配制供試品6份，另取胰島素對(duì)照品16.02mg于100mL容量瓶中，用0.01mol/L鹽酸溶液適量溶解，純化水定容，分別精密量取0.8mL、1.0mL、1.2mL置于配好的配伍溶液，每濃度平行配置兩份，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液測(cè)定含量并計(jì)算回收率，見(jiàn)表2。

表2 胰島素的回收率測(cè)定結(jié)果（n=6）

2.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)

模擬臨床用藥濃度，將異甘草酸鎂注射液4支共40mL和胰島素注射液4U加入250mL10%葡萄糖注射液，室溫下放置，在 0、1、2、3、4、5、6h 對(duì)其外觀、不溶性微粒、pH值、含量進(jìn)行考察。

表3 異甘草酸鎂與胰島素射液加入前后葡萄糖注射液的ph變化

表4 5%葡萄糖注射液中異甘草酸鎂和胰島素的含量變化

表5 異甘草酸鎂與胰島素射液加入前后葡萄糖注射液的不溶性微粒變化

2.3.1 外觀檢查 取配伍溶液，分別于 0、1、2、3、4、5、6h觀察其外觀變化。結(jié)果顯示在6h內(nèi)，溶液外觀均澄清透明，無(wú)顏色、氣體、沉淀、渾濁產(chǎn)生。

2.3.2 pH值檢查 取配伍溶液，分別于 0、1、2、3、4、5、6h測(cè)定其pH。結(jié)果顯示在6h內(nèi)，pH穩(wěn)定，見(jiàn)表3。

2.3.3 樣品的含量測(cè)定 取室溫（25℃）下放置配伍液，按“2.1.2”和“2.2.2”項(xiàng)下的色譜條件，在 0、1、2、3、4、5、6h 測(cè)定異甘草酸鎂和胰島素的含量變化情況，測(cè)得結(jié)果見(jiàn)表4。

2.3.4 不溶性微粒 取配伍液，以《中國(guó)藥典》2015年版微粒光阻法測(cè)定其不溶性微粒，測(cè)得結(jié)果見(jiàn)表5。

3 討論

異甘草酸鎂注射液、胰島素在我國(guó)臨床上應(yīng)用均十分廣泛，明確這兩種藥物與其他藥物配伍的穩(wěn)定性對(duì)于確保患者的用藥安全具有十分重要的意義[7-8]。本考察分析異甘草酸鎂、胰島素與10%葡萄糖注射液配伍的穩(wěn)定性，并開(kāi)發(fā)了異甘草酸鎂與胰島素含量測(cè)定的高效液相方法，驗(yàn)證結(jié)果表明此方法操作簡(jiǎn)便，回收率高，重復(fù)性好。

另參照《中國(guó)藥典》2015年版微粒光阻法測(cè)定供試品中不溶性微粒的數(shù)量，要求每1mL供試品中含10μm以上的微粒不超過(guò)25粒，含25μm以上的微粒不超過(guò)3粒，所有供試品中粒徑大于50μm的不溶性物質(zhì)不能檢出[9-16]。本次考察結(jié)果顯示，供試品6h內(nèi)的不溶性微粒檢出數(shù)量符合《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)。

配伍考察最終結(jié)果顯示配伍液6h內(nèi)外觀、pH值、不溶性微粒，異甘草酸鎂、胰島素的含量均無(wú)明顯變化。表明異甘草酸鎂注射液、胰島素與10%葡萄糖注射液配伍具有良好的穩(wěn)定性。

綜上所述，在室溫條件下，異甘草酸鎂、胰島素與10%葡萄糖注射液配伍6h內(nèi)的穩(wěn)定性較高，符合臨床用藥要求。

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2017-09-27）