蔣鐘吉 許智坤 吳勁松 霍梅 徐勇 劉雪燕

摘要：目的 探討單核細(xì)胞增生李斯特菌感染患者臨床表現(xiàn)，實驗室檢查，抗生素使用及預(yù)后情況，為臨床早期診斷、治療該病提供依據(jù)。方法 回顧性收集深圳市人民醫(yī)院2015年1月—2020年12月出現(xiàn)感染臨床癥狀，并經(jīng)血培養(yǎng)或腦脊液培養(yǎng)確診的李斯特菌感染10例患者的臨床資料，分析患者的臨床特征、實驗室檢查、治療方案及預(yù)后。結(jié)果 10例患者中包括7例成年患者及3例新生兒。成年患者主要癥狀為高熱，伴隨白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞比值、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）升高；新生兒則主要表現(xiàn)為氣促、發(fā)紺，體溫不高，缺乏典型癥狀；早期明確單核細(xì)胞李斯特菌感染后使用β-內(nèi)酰胺類藥物為主的治療方案，可明顯降低患者死亡。本研究10例患者僅有1例死亡，余9例好轉(zhuǎn)出院。結(jié)論 李斯特菌感染主要見于免疫力低下人群且常伴神經(jīng)系統(tǒng)感染。早期明確病原學(xué)診斷并使用β-內(nèi)酰胺類藥物能夠明顯改善患者預(yù)后。

關(guān)鍵詞：單核細(xì)胞增生李斯特菌；感染；抗生素；臨床特征；感染控制

中圖分類號：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Clinical analysis of 10 cases of Listeria monocytogenes infection in Shenzhen

Jiang Zhong-ji1， Xu Zhi-kun1， Wu Jing-song1， Huo Mei1， Xu Yong2， and Liu Xue-yan1

（1 The Second Clinical Medical College of Jinan University， Shenzhen Peoples Hospital， Shenzhen 518020;

2 Shenzhen Second Peoples Hospital， Shenzhen 518035）

Abstract Objective To investigate the clinical manifestation， laboratory examination， antibiotic use， and prognosis of patients with Listeria monocytogenes， so as to provide evidence for early diagnosis and treatment of the disease. Methods The clinical data of 10 patients with Listeria monocytogenes infection confirmed by blood culture or cerebrospinal fluid culture in Shenzhen Peoples Hospital from January 2015 to December 2020 were collected retrospectively. The clinical characteristics， laboratory examination， treatment， and prognosis were analyzed. Results Among 10 patients， there were seven adults and three newborns. The main symptoms of adult patients were high fever， with the increase of white blood cell count， neutrophil ratio， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， and procalcitonin （PCT）， while newborns were mainly characterized by shortness of breath， cyanosis， low body temperature， and lack of typical symptoms. Early identification of the treatment of Listeria monocytogenes infection with β-lactamase antibiotics can significantly reduce the death rate of the patients. Of the 10 patients in this study， only one died and the other nine cases were improved and discharged from the hospital. Conclusion Listeria monocytogenes infection is mainly found in people with low immunity and is often accompanied by nervous system infection. Early etiological diagnosis and use of β-lactamase antibiotics drugs can significantly improve the prognosis of patients.

Key words Listeria monocytogenes; Infection; Antibiotics; Clinical characteristics; Infection control

李斯特菌是一種普遍存在于自然界的革蘭染色陽性的兼性厭氧菌，主要通過食源性傳播造成人畜共患的感染性疾病，老人、孕產(chǎn)婦及新生兒等免疫力低下者為主要易感人群[1]。據(jù)報道全球每年李斯特菌病的發(fā)病率約為3/100 -6/100萬[2]，國內(nèi)報道主要以圍生期患者為主，由于妊娠期激素水平使機(jī)體處于免疫功能下降，感染風(fēng)險較高，而非圍生期患者報道相對較少[3]。與飲食習(xí)慣等因素相關(guān)，李斯特菌病常在歐美發(fā)達(dá)國家集中暴發(fā)流行，早在2000年美國就將其確定為其國家法定染病進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，而在國內(nèi)主要為零散的病例報告，我國于2011年建立的國家食源性疾病監(jiān)測系統(tǒng)未將其列入我國法定傳染病[4]。李斯特菌感染引起的病死率居高不下，造成嚴(yán)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，應(yīng)加強(qiáng)對該菌感染的認(rèn)識并進(jìn)行積極預(yù)防和治療?，F(xiàn)就2015—2020年深圳市人民醫(yī)院收治的10例單核細(xì)胞增生李斯特菌感染患者進(jìn)行分析，旨在為醫(yī)院感染控制及臨床合理診療提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集深圳市人民醫(yī)院2015年1月—2020年12月6年確診的李斯特菌感染患者10例，納入標(biāo)準(zhǔn)為：發(fā)熱≥38℃或<36℃，伴有寒戰(zhàn)、低血壓，且實驗室檢查符合以下之一：外周血白細(xì)胞增多、中性粒細(xì)胞百分比增高、C反應(yīng)蛋白（CRP）增高、降鈣素原（PCT）增高，且血培養(yǎng)或腦脊液至少1次分離到李斯特菌。

1.2 方法

回顧性分析10例李斯特菌血流感染患者臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)、藥敏、抗生素治療方案及治療效果，并進(jìn)行總結(jié)分析。

1.3 菌株鑒定及藥敏實驗

所有送檢標(biāo)本按照標(biāo)準(zhǔn)檢驗操作規(guī)程進(jìn)行接種、培養(yǎng)、分離，采用梅里埃Maldi-Tof-Ms質(zhì)譜儀進(jìn)行菌株鑒定，操作嚴(yán)格按照儀器、試劑說明書進(jìn)行。藥敏實驗為紙片擴(kuò)散法（K-B法），參照美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會（CLSI 2018版）標(biāo)準(zhǔn)判定藥敏結(jié)果。質(zhì)控菌株均中國國家衛(wèi)生部臨床檢驗中心。質(zhì)控菌株為金黃色葡萄球菌ATCC25923、大腸埃希菌 ATCC25922，所有質(zhì)控菌株藥敏在控。

1.4 統(tǒng)計分析方法

采用描述性方法對患者癥狀、體征、實驗室檢查、藥敏及抗生素使用、轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行回顧性分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

10例患者中成年患者7例，其中5例為女性，2例為男性，年齡分布在30～70歲，平均年齡為48.1歲；新生兒患者3例均為低體重早產(chǎn)兒，平均胎齡為34+2周，平均體重為1866.70 g。10例患者臨床資料詳見表1。

2.2 基礎(chǔ)疾病及流行病學(xué)特征

10例患者中，7例成年患者中多患有免疫抑制相關(guān)疾病，包括惡性腫瘤晚期2例：1例小細(xì)胞肺癌、腦轉(zhuǎn)移行免疫治療、化學(xué)治療，1例喉癌肺轉(zhuǎn)移行化學(xué)治療；風(fēng)濕免疫性疾病激素治療2例：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腦病、抗磷脂綜合征應(yīng)用激素治療1例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例；顱腦外傷1例；孕產(chǎn)婦2例，基礎(chǔ)疾病分別為重度子癇前期和妊娠期糖尿病3例新生兒均為低體重早產(chǎn)兒，其中1例孕產(chǎn)婦及新生兒通過分娩垂直傳播。

2.3 臨床特征

7例成年感染者均出現(xiàn)高熱（38.5～41.1） ℃，伴隨頭痛、咳嗽和咳痰等癥狀。其中3例診斷為菌血癥（2例伴隨肺部感染），4例診斷為膿毒癥（其中3例合并腦膜炎）；3例新生兒感染者體溫均不高35.7℃～36.8℃，主要表現(xiàn)為氣促、發(fā)紺、呻吟，1 min Apgar評分有2例為9分、1例為10分，5 min Apgar評分均為10分；3例患者均診斷為膿毒癥（1例合并化膿性腦膜炎， 2例合并早產(chǎn)兒腦損傷）。

2.4 實驗室檢查結(jié)果

7例成年患者和3例新生兒患者均出現(xiàn)白細(xì)胞升高，均值分別為21.39×109/L和28.87×109/L；10例患者均出現(xiàn)超敏C反應(yīng)蛋白不同程度升高，7例成年患者均值為93.20 mg/L，3例新生兒均值為38.90 mg/L；降鈣素原升高，7例成年患者為0.10～2.70 ng/mL（均值0.90 ng/mL），2例新生兒分別為0.14 ng/mL，5.06 ng/mL，此外還有1例未進(jìn)行檢測。

2.5 藥敏試驗

深圳市人民醫(yī)院對于單核細(xì)胞增生李斯特菌感染常見用藥青霉素、紅霉素、氨芐西林、復(fù)方磺胺甲惡唑以及美羅培南進(jìn)行藥敏試驗。10例患者中2例藥敏數(shù)據(jù)缺失，余8例患者中對于青霉素、氨芐西林、以及美羅培南100%敏感，對于紅霉素耐藥率為50%，對于復(fù)方磺胺甲惡唑耐藥率均為25%。

2.6 臨床治療及轉(zhuǎn)歸

10例患者在未明確病原菌時，4例使用頭孢哌酮/舒巴坦進(jìn)行經(jīng)驗性治療，效果不佳；在明確單核細(xì)胞增生李斯特菌感染后進(jìn)行調(diào)整，以青霉素類聯(lián)合碳青霉烯類藥物取得較好療效。住院時間從7～28 d不等，平均13.70 d。7例成年患者中有1例入院后病情迅速惡化，進(jìn)行多次搶救最終發(fā)展為多器官功能障礙（MODS）后死亡，余6例治療好轉(zhuǎn)后出院;3例早產(chǎn)兒治療好轉(zhuǎn)后出院。

3 討論

單核細(xì)胞增生李斯特菌是一種普遍存在于自然界中，主要通過食物傳播的適應(yīng)性較強(qiáng)的條件致病菌。其感染人體后，首先引起先天性免疫反應(yīng)，然后通過樹突狀細(xì)胞（DC）引發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，分泌INF-γ、穿孔素和裂解酶，最終通過激活并被巨噬細(xì)胞吞噬[5]。其感染引起患者死亡率高而越來越受到人們的重視。據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，歐美地區(qū)國家經(jīng)常出現(xiàn)暴發(fā)流行，而在中國大陸則報道病例較少，李斯特菌感染死亡率常年波動在20%～40%較高水平，且新生兒感染病例死亡率明顯高于成年感染患者[6-8]。因此，對國內(nèi)較為少見的單核細(xì)胞增生李斯特菌感染病例進(jìn)行總結(jié)歸納分析，為臨床早期診斷及治療提供一定的依據(jù)具有十分重要的臨床意義。

在本研究中，感染單核細(xì)胞李斯特菌患者主要發(fā)展為膿毒癥、菌血癥和化膿性腦膜炎，這與以往研究結(jié)果一致[6-7]。然而不同患者存在不同李斯特菌感染高危因素。在此次研究中有2例患者存在自身免疫疾病并接受免疫抑制，2例為癌癥晚期，2例孕婦及1例外傷患者，這幾個病例均存在不同程度的免疫功能低下。這與一項國外多中心研究報道的自身免疫病與惡性腫瘤等免疫力低下是成年患者李斯特菌感染的主要危險因素的結(jié)論契合[9]。此外，本研究中還有3例早產(chǎn)兒感染發(fā)生早發(fā)型李斯特菌病。新生兒也是感染李斯特菌感染的高危人群，主要通過垂直傳播、宮內(nèi)感染以及分娩時產(chǎn)道感染等途徑感染新生兒[2，10]。雖然圍產(chǎn)期人群感染李斯特菌風(fēng)險是普通人群的數(shù)十倍，但缺乏特異性臨床表現(xiàn)而難以診斷[11]。孕產(chǎn)婦感染以發(fā)熱癥狀為主，其自身的感染癥較輕，但是通過各種途徑感染新生兒則有可能對他們造成致命打擊[12]。因此，新生兒患者出現(xiàn)氣促、發(fā)紺、呼吸窘迫等癥狀時應(yīng)注意李斯特菌感染，即便患兒體溫?zé)o明顯升高，均應(yīng)盡早進(jìn)行血培養(yǎng)、血常規(guī)、CRP、PCT等檢查以排查李斯特菌等感染。

在明確單核細(xì)胞李斯特菌感染造成膿毒癥、化膿性腦膜炎以及其他并發(fā)癥后，抗生素的選擇尤為重要。李斯特菌對頭孢菌素類天然耐藥，目前抗感染的一線用藥為β-內(nèi)酰胺類抗生素，通常使用氨芐西林（靜脈注射6～12 g/d）或阿莫西林（口服100 mg/kg/d），單藥治療或與氨基糖苷類，二者聯(lián)合可以增強(qiáng)體內(nèi)殺菌作用，療程視具體病情變化從3 d到數(shù)周不等[13-14]。美羅培南等在治療單核李斯特菌感染仍存在一定爭議，有研究發(fā)現(xiàn)使用美羅培南治療的患者30 d死亡率高于芐青霉素和氨基青霉素[15]。青霉素類和碳青霉烯類抗生素雖然在正常腦脊液條件下透過血腦屏障的能力較差，但在炎性腦脊液條件下具有良好的透過性[16]。因此，李斯特菌感染引起的菌血癥、膿毒癥無論是否合并化膿性腦膜炎，無需其他給藥途徑。此外，氟喹諾酮以及磺胺類抗生素都表現(xiàn)出良好的敏感性，但復(fù)方磺胺甲惡唑不宜用于孕婦及新生兒，而成年患者對于青霉素過敏者可選用[17]。因此，在明確李斯特菌病診斷的情況下，需要根據(jù)患者的具體情況合理選擇以β-內(nèi)酰胺類抗生素為主的治療方案能夠取得較好的療效。

此外，在研究中1例從腦脊液中證實為李斯特菌感染的患者于發(fā)病前1周有明確食用壽司類等生食史。在1980年代初首次被確認(rèn)為食源性病原體，可污染多種食物，如牛奶和奶制品、肉類和蛋類等，且單核細(xì)胞增生李斯特菌可以在水分含量較低且鹽分含量較高的食品中生長[18]。最重要的是，單核細(xì)胞增生李斯特菌能夠在4℃低溫條件下生長繁殖，所以李斯特菌也被稱為“冰箱殺手”[19-20]。單核細(xì)胞增生李斯特菌對于環(huán)境（特別是低溫）的高度適應(yīng)能力與繁殖能力，使得對它們的預(yù)防成為一個難題[20]。因此，一方面提高人們對于單核李斯特菌的認(rèn)識，食用冷藏食物要保證在-40℃以下低溫保存，或70℃以上高溫消毒，保證食物中的李斯特菌被殺滅；另一方面，政府部門應(yīng)該對加強(qiáng)對李斯特菌等食源性微生物感染的監(jiān)控和管理，完善傳染病管理體系。

總之，免疫力低下人群、孕產(chǎn)婦及嬰幼兒是李斯特菌血流感染的高危人群，當(dāng)出現(xiàn)不明原因發(fā)熱時，應(yīng)高度警惕李斯特菌感染，盡早做血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)以及炎癥指標(biāo)等檢查。早期明確診斷后使用以β-內(nèi)酰胺類藥物為主的治療方案感染者預(yù)后較好。同時，國家政府及個人應(yīng)該對海鮮等冷藏食物提高警惕，做好李斯特菌防控工作。

參 考 文 獻(xiàn)

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