陳淵成?劉笑芬?卞星晨?李鑫?張菁

摘要： 目的 ? ?系統(tǒng)評(píng)價(jià)注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（商品名：舒普深）在中國治療臨床感染的有效性和安全性。 方法? ? 系統(tǒng)檢索萬方、中國知網(wǎng)、維普、SinoMed、PubMed和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，收集1978年至2019年7月4日公開發(fā)表的關(guān)于頭孢哌酮/舒巴坦在中國治療臨床感染方面的文獻(xiàn)，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，使用Stata 15.0和SAS 9.4軟件進(jìn)行薈萃（Meta）分析。主要結(jié)局指標(biāo)包括臨床有效率與痊愈率，次要結(jié)局指標(biāo)包括細(xì)菌清除率（株）與不良事件發(fā)生率。 結(jié)果 最終納入110篇文獻(xiàn)，其中有82篇、87篇分別納入有效率和痊愈率的Meta分析。結(jié)果顯示，頭孢哌酮/舒巴坦治療臨床感染的總有效率為80.3% [95%置信區(qū)間（CI）： 77.4%～83.0%]，痊愈率為50.1% （95%CI： 45.1%～55.1%）。共38項(xiàng)研究報(bào)告了細(xì)菌清除率，結(jié)果顯示細(xì)菌清除率為81.1% （95%CI： 76.9%～84.9%）。62篇文獻(xiàn)報(bào)告治療中發(fā)生的不良事件例數(shù)，合計(jì)不良事件的發(fā)生率為7.4% （95%CI： 6.1%～8.9%），包括血液系統(tǒng)不良事件、胃腸道不良事件、肝腎功能損害及皮膚不良事件等。與其他對(duì)照藥物相比，頭孢哌酮/舒巴坦治療臨床感染的有效性和安全性良好。 結(jié)論 頭孢哌酮/舒巴坦的臨床應(yīng)用效果較為可觀，對(duì)治療臨床感染具有較高的價(jià)值，安全性好。但臨床應(yīng)注意合理用藥，加強(qiáng)對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的不良事件監(jiān)測(cè)，減少不良事件。

關(guān)鍵詞：? 頭孢哌酮/舒巴坦；臨床感染；系統(tǒng)綜述；薈萃分析

中圖分類號(hào)： R978.1+1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

Effectiveness and safety of cefoperazone/sulbactam in the treatment of clinical infections： A systematic review and meta-analysis

Chen Yuan-cheng1，2， Liu Xiao-fen2， Bian Xing-chen2， Li Xin2， and Zhang Jing1，2

（1 Phase I Unit， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040;

2 Institute of Antibiotics， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040）

Abstract Objective To systematically evaluate the effectiveness and safety of cefoperazone/sulbactam （Sulperazon?） in the treatment of clinical infections in China. Methods The literature on the clinical application of cefoperazone/sulbactam in China published before July 4， 2019 was searched in the databases of WanFang， CNKI， VIP， SinoMed， PubMed， and Cochrane Library. The literature was screened according to the inclusion and exclusion criteria， and the meta-analysis was performed using Stata 15.0 and SAS 9.4. The primary outcomes included the effective rate and the cure rate in clinical effectiveness， and the secondary outcomes included the bacterial clearance rate and the incidence of adverse reactions. Results A total of 110 articles were included， and 82 articles were included in the effective rate and 87 were included in the cure rate. The total effective rate was 80.3% （95%CI： 77.4%～83.0%） and the cure rate was 50.1% （95%CI： 45.1%～55.1%）. The bacterial clearance rate was 81.1% （95%CI： 76.9%～84.9%） which was reported in 38 studies. The total incidence of adverse events was 7.4% （95%CI： 6.1%～8.9%） reported in 62 articles， including blood system， gastrointestinal tract， liver function， kidney function， and skin adverse events. The effectiveness and safety of cefoperazone/sulbactam were compared to other antimicrobial agents in the treatment of clinical infections. Conclusion The clinical effectiveness of cefoperazone/sulbactam is considerable and the overall safety is good. However， clinical attentions should be paid and the monitoring of adverse events of cefoperazone/sulbactam should be strengthened.

Key words Cefoperazone/sulbactam; Clinical infection; Systematic review; Meta-analysis

注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（商品名：舒普深）為頭孢哌酮和舒巴坦組成的復(fù)合制劑，原研藥由美國Pfizer公司研制開發(fā)[1]。頭孢哌酮是廣譜的第三代頭孢菌素類抗菌藥，在臨床上應(yīng)用廣泛，但革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶能夠水解此藥，降低其活性，從而限制了其臨床應(yīng)用。2019年中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHINET）監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示三級(jí)醫(yī)院中大腸埃希菌對(duì)第三代頭孢（頭孢噻肟）的耐藥率達(dá)59.5%，克雷伯菌屬對(duì)第三代頭孢（頭孢噻肟）的耐藥率為55.1%，銅綠假單胞菌對(duì)頭孢哌酮的耐藥率為24.4%，不動(dòng)桿菌屬對(duì)頭孢他啶耐藥率高達(dá)73.8%[2]。酶抑制劑舒巴坦的加入保護(hù)頭孢哌酮不被水解，恢復(fù)了頭孢哌酮的抗菌活性，對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrum beta-lactamases， ESBLs）的細(xì)菌有強(qiáng)大的抑制作用，從而顯著提高臨床療效[3-5]。此外，舒巴坦對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有良好抗菌活性，復(fù)合制劑可增大抗菌譜，舒巴坦使得鮑曼不動(dòng)桿菌細(xì)胞壁損傷，在β-內(nèi)酰胺類抗生素/舒巴坦復(fù)合制劑中起主要作用，此和舒巴坦與何種β-內(nèi)酰胺組合無明顯相關(guān)性[6]；

另外一項(xiàng)研究表明，舒巴坦與頭孢哌酮等第三代頭孢菌素聯(lián)合，不能使聯(lián)合后的藥物最低抑菌濃度（MIC）低于舒巴坦單藥MIC[7]。頭孢哌酮/舒巴坦的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于革蘭陰性桿菌具有顯著的協(xié)同抗菌活性，藥理研究表明其抗菌作用為單獨(dú)使用頭孢哌酮的

4倍[8]，對(duì)耐藥革蘭陰性菌包括鮑曼不動(dòng)桿菌有較好的抗菌活性[4，8-10]。因此，頭孢哌酮/舒巴坦可有效抑制治療過程中病原菌耐藥產(chǎn)生，提高對(duì)產(chǎn)酶耐藥菌所致感染的療效[11-12]，其在臨床抗感染中的地位也不斷提升，成為臨床治療多種耐藥細(xì)菌感染的重要選擇[13-16]。

目前國內(nèi)尚無頭孢哌酮/舒巴坦治療臨床感染的有效性及安全性的系統(tǒng)綜述，為探究頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（2：1或1：1）自上市以來在中國治療臨床感染的應(yīng)用價(jià)值，為臨床合理應(yīng)用提供進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)支持，本研究系統(tǒng)檢索和收集已發(fā)表的頭孢哌酮/舒巴坦相關(guān)文獻(xiàn)，采用系統(tǒng)綜述和薈萃分析的方法，對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦臨床應(yīng)用的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)分析與評(píng)價(jià)。除了與臨床感染常用治療藥物（如頭孢他啶、亞胺培南/西司他丁、哌拉西林/他唑巴坦等）進(jìn)行比較，對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦原研藥與仿制藥的有效性和安全性也進(jìn)行了比較。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial， RCT）、其它非隨機(jī)分組的對(duì)照研究、隊(duì)列研究和病例系列研究等。②研究對(duì)象為在中國治療的臨床感染患者。③干預(yù)措施為使用頭孢哌酮/舒巴坦（2：1或1：1），單獨(dú)使用或聯(lián)合其他藥物。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表或有數(shù)據(jù)重疊的文獻(xiàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、基礎(chǔ)研究、系統(tǒng)綜述、Meta分析、綜述或評(píng)論性研究；③國外進(jìn)行的頭孢哌酮/舒巴坦相關(guān)研究；④研究用藥不包括頭孢哌酮/舒巴坦或其療效或安全性評(píng)價(jià)；⑤頭孢哌酮/舒巴坦與其他抗菌藥物的比較中，組間人群存在明顯選擇偏倚。進(jìn)行單組率的分析時(shí)，僅使用前4條標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行排除；進(jìn)行頭孢哌酮/舒巴坦和非頭孢哌酮/舒巴坦藥物的組間比較時(shí)，同時(shí)使用第5條標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行排除。

1.2 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)包括臨床療效中的有效率與痊愈率，納入分析的大部分文獻(xiàn)采用衛(wèi)生部頒布的1987年版《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[17]對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，痊愈定義為癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查4項(xiàng)均恢復(fù)正常；顯效定義為病情明顯好轉(zhuǎn)但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常。指標(biāo)計(jì)算方式定義如下：有效率=[（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總治療例數(shù)]×100%；痊愈率=（痊愈例數(shù)/總治療例數(shù)）×100%。次要結(jié)局指標(biāo)包括細(xì)菌學(xué)療效中的細(xì)菌清除率（株）與不良事件發(fā)生率，定義如下：細(xì)菌清除率=（細(xì)菌清除株數(shù)/檢出細(xì)菌株數(shù)）×100%；不良事件的定義包括胃腸道反應(yīng)（包括惡心嘔吐、腹痛腹瀉等）、皮膚反應(yīng)（皮疹等）、血液系統(tǒng)反應(yīng)、肝功能損害和腎功能損害等。

1.3 文獻(xiàn)檢索

檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文專題數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（Sinomed）、PubMed和Cochrane圖書館，搜集有關(guān)頭孢哌酮/舒巴坦治療有效性和安全性的相關(guān)研究，檢索時(shí)間均為自數(shù)據(jù)庫建庫（最早建庫時(shí)間為1978年）以來至2019年7月4日。為了能獲得較高質(zhì)量的文獻(xiàn)，中文期刊限定為中文核心期刊（2017版），學(xué)科分類為“醫(yī)藥衛(wèi)生”的文獻(xiàn)，采用主題詞和不限定檢索結(jié)合的方式，檢索詞包括舒普深、頭孢哌酮/舒巴坦、輝瑞、Sulperazon、cefoperazone/sulbactam、Pfizer等。本文采用的檢索策略詳見表1。以萬方為示例解釋檢索策略：“頭孢哌酮”和“舒巴坦”是作為主題詞單獨(dú)檢索，“頭孢哌酮舒巴坦”是通過布爾運(yùn)算“AND”關(guān)聯(lián)主題詞“頭孢哌酮”和主題詞“舒巴坦”，故“頭孢哌酮和舒巴坦”中間可以是任意連接符號(hào)，如頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦。Pfizer是為了確定文獻(xiàn)是關(guān)于原研藥的研究。H20057403表示國藥準(zhǔn)字，依此類推。

1.4 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由2位文獻(xiàn)評(píng)價(jià)者按照文獻(xiàn)的納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立的對(duì)所檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，通過閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，之后進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩和數(shù)據(jù)提取，提取完成后進(jìn)行交叉核對(duì)，不一致的地方由第3位評(píng)價(jià)者協(xié)助判斷。文獻(xiàn)信息使用醫(yī)維云科研大數(shù)據(jù)平臺(tái)（為電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)）提取，提取內(nèi)容主要包括文獻(xiàn)的基本信息、研究對(duì)象特征、相關(guān)臨床指標(biāo)、研究方法學(xué)特點(diǎn)和結(jié)局指標(biāo)5部分。此外，在安全性結(jié)局部分，我們未對(duì)不良事件和不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)區(qū)分，統(tǒng)稱為不良事件。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制

納入研究文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量由2位評(píng)價(jià)者按照不同類型研究相應(yīng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。RCT按照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分[18]；非隨機(jī)分組的對(duì)照研究使用MINORS清單[19]；觀察性研究（隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究）采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表[20]進(jìn)行評(píng)價(jià)；病例系列研究采用英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）[21]的病例系列質(zhì)量評(píng)估表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。交叉核對(duì)結(jié)果后，如評(píng)價(jià)有爭(zhēng)議，則通過與第3位評(píng)價(jià)者討論解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Stata 15.0（美國STATA公司）和SAS 9.4（美國SAS公司）進(jìn)行Meta分析。率的指標(biāo)的合并使用Freeman-Tukey二項(xiàng)反正弦平方根變換法[22]，二分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度比值比（OR）及95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。采用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1，并采用I2衡量異質(zhì)性的大小。若研究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，或P<0.1且I2≤50%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若研究間存在明顯異質(zhì)性（P<0.1且I2>50%），則使用隨機(jī)效應(yīng)模型，并探索研究中異質(zhì)性來源。組間比較的顯著性使用Z值進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。另外，采用Eggers檢驗(yàn)評(píng)估合并效應(yīng)值是否存在發(fā)表偏倚，對(duì)于Eggers檢驗(yàn)結(jié)果中P<0.05的結(jié)局指標(biāo)，若納入研究組數(shù)大于10，則進(jìn)一步作漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)

初檢通過數(shù)據(jù)庫檢索檢出3336篇文獻(xiàn)，通過查閱參考文獻(xiàn)等途徑獲得2篇文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入110篇文獻(xiàn)。其中，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)56篇、非隨機(jī)分組的對(duì)照研究8篇、隊(duì)列研究20篇、病例系列26篇，合計(jì)7052例患者被納入本研究，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

本研究中納入的56篇RCT研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分為1.55±0.81（滿分為7分），總體評(píng)分較低，主要是由于多數(shù)RCT無明確的隨機(jī)分組方法、未提及分組隱匿且未采用盲法；8篇非隨機(jī)分組的對(duì)照研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分為9.88±1.96（滿分22分），所有研究均未估算樣本量、未報(bào)告納入患者的連貫性及預(yù)期數(shù)據(jù)的收集與終點(diǎn)的無偏倚評(píng)價(jià)；納入的20篇回顧性隊(duì)列研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分為4.00±0.79（滿分為9分），大部分研究未能詳細(xì)報(bào)告暴露組的代表性與非暴露組的選擇，研究開始前是否有研究對(duì)象發(fā)生結(jié)局事件及隊(duì)列組間的可比性。26篇病例系列研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分為3.88±1.14（滿分8分），研究大部分為單中心且未報(bào)告納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)幾乎無病例系列研究報(bào)告患者招募的連續(xù)性。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

共納入110篇研究，合計(jì)7052例患者。其中，4056例（57.5%）患者為呼吸系統(tǒng)感染，婦科感染其次，共332例（4.9%）。共1244例（18.2%）為重癥患者，972例（14.2%）患者為ICU住院患者。按感染細(xì)菌類型進(jìn)行分類，鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者共1244例患者（18.0%），其中耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者共計(jì)1079例（占所有納入患者的15.8%），占鮑曼不動(dòng)桿菌感染的86.7%。銅綠假單胞菌感染患者為62例（0.9%）。這些研究大多發(fā)表在《中華醫(yī)院感染學(xué)雜志》（44篇），部分發(fā)表在《中國藥房》雜志（8篇），其余發(fā)表在《中國醫(yī)院藥學(xué)雜志》和《中國老年學(xué)雜志》等雜志上。

2.3 有效性

2.3.1 臨床治療有效率

納入82篇文獻(xiàn)，總計(jì)5325例患者。結(jié)果顯示，頭孢哌酮/舒巴坦治療各類臨床感染的有效率為80.3% （95%CI： 77.4%-83.0%， P<0.001， I2=81.9%）。分別按照患者感染類型，是否重癥、ICU住院或者醫(yī)院獲得性感染患者，感染者的病原菌類型及是否聯(lián)合用藥進(jìn)行亞組分析（見表2），結(jié)果顯示除外針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者（有效率為66.8%）以及與喹諾酮聯(lián)合使用時(shí)（有效率為52.3%），頭孢哌酮/舒巴坦在各亞組的有效率均在70%以上。其中，對(duì)泌尿系統(tǒng)感染亞組有效率最高，為93.2%。

28項(xiàng)研究比較了頭孢哌酮/舒巴坦與其他抗菌藥物的治療有效性，其中頭孢哌酮/舒巴坦組1469例，其他抗菌藥物組1701例。結(jié)果顯示：頭孢哌酮/舒巴坦組與頭孢噻肟（OR=1.82， 95%CI： 0.86～3.84；OR：比值比）、頭孢他啶（OR=1.78， 95%CI： 0.99～3.20）和頭孢哌酮/舒巴坦仿制藥（OR=1.46， 95%CI： 1.11～1.93）組相比有更高的有效率，其中與頭孢哌酮/舒巴坦仿制藥的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，頭孢哌酮/舒巴坦組與亞胺培南/西司他?。∣R=0.87， 95%CI： 0.56～1.35）和哌拉西林/他唑巴坦（OR=0.99， 95%CI： 0.64～1.52）組相比，治療有效率相差不大，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖2。

2.3.2 治療痊愈率

納入87篇文獻(xiàn)，總計(jì)5496例患者。分析結(jié)果顯示：頭孢哌酮/舒巴坦治療臨床感染患者的痊愈率為50.1% （95%CI： 45.1%～55.1%， P<0.001， I2=92.0%）。亞組分析結(jié)果顯示除外針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者（治療痊愈率38.2%），頭孢哌酮/舒巴坦治療在各亞組治療的痊愈率均在40%以上，其中泌尿系統(tǒng)亞組痊愈率最高，為75.3%。結(jié)果見表2。

35篇研究比較了頭孢哌酮/舒巴坦與其他抗感染藥物的臨床痊愈率，其中，頭孢哌酮/舒巴坦組患者1761例，其他抗菌藥物組患者2003例。Meta分析結(jié)果顯示，與頭孢噻肟（OR=1.31， 95%CI： 0.84～2.04）、頭孢他啶（OR=1.56， 95%CI： 0.98～2.50）、頭孢哌酮/舒巴坦仿制藥（OR=1.08， 95%CI： 0.80～1.46）、以及頭孢哌酮單藥（OR=1.70， 95%CI： 0.96～3.00）相比，頭孢哌酮/舒巴坦的痊愈率均更高。與美羅培南（OR=1.20， 95%CI： 0.50～2.88，使用隨機(jī)效應(yīng)模型， P=0.08， I2=60.0%）、亞胺培南/西司他?。∣R=0.80， 95%CI： 0.56～1.14）、哌拉西林/他唑巴坦（OR=1.01， 95%CI： 0.74～1.37）相比，頭孢哌酮/舒巴坦的痊愈率較為接近。以上結(jié)果差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖3。

2.3.3 細(xì)菌學(xué)療效

納入38篇文獻(xiàn)，總計(jì)2215例患者報(bào)告了以株數(shù)為計(jì)算單位的細(xì)菌清除率。分析結(jié)果顯示，頭孢哌酮/舒巴坦治療臨床感染的細(xì)菌清除率為81.1% （95%CI： 76.9%～84.9%， P<0.001， I2=78.0%）。亞組分析，結(jié)果顯示除針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌（62.6%）和嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌感染（60.2%）患者外，頭孢哌酮/舒巴坦治療對(duì)各病原菌的清除率均在70%以上，對(duì)部分臨床感染的細(xì)菌清除率達(dá)90%以上，詳見表3。

12篇研究比較了頭孢哌酮/舒巴坦與其他抗感染藥物的細(xì)菌清除率的差異，其中頭孢哌酮/舒巴坦組345例，其他抗菌藥物組505例。與頭孢他啶相比，頭孢哌酮/舒巴坦有較高的清除率（OR=2.43， 95%CI： 1.21～4.89），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與使用哌拉西林/他唑巴坦相比，頭孢哌酮/舒巴坦的細(xì)菌清除率相似（OR=0.94， 95%CI： 0.58～1.54），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖4。

2.4 安全性

62篇文獻(xiàn)報(bào)告了不良事件的發(fā)生情況，總計(jì)3532例患者，其中282例發(fā)生了不良事件。隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示不良事件的合計(jì)發(fā)生率為7.4% （95%CI： 6.1%～8.9%， P<0.001， I2=53.3%）。報(bào)告的主要不良事件類型為血液系統(tǒng)不良事件，包括血小板計(jì)數(shù)降低；胃腸道不良事件，包括惡心、嘔吐及腹瀉等；肝功能損害；腎功能損害及皮膚不良事件。此外，神經(jīng)系統(tǒng)不良事件及內(nèi)分泌相關(guān)不良事件因數(shù)量不足，未納入Meta分析，52例中2例發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，發(fā)生率為3.8%，27例中共計(jì)1例發(fā)生內(nèi)分泌相關(guān)不良事件，發(fā)生率為3.7%，詳見表4。其中共58篇文獻(xiàn)報(bào)告了不良事件的轉(zhuǎn)歸情況，大多數(shù)轉(zhuǎn)為痊愈或緩解。

25篇文獻(xiàn)比較了頭孢哌酮/舒巴坦與其他抗感染藥物的不良事件的發(fā)生情況，其中頭孢哌酮/舒巴坦組1229例，其他抗感染藥物組1241例。Meta分析結(jié)果顯示，與頭孢噻肟（OR=0.82， 95%CI： 0.39～1.73）、頭孢他啶（OR=0.80， 95%CI： 0.26～2.49）、亞胺培南/西司他?。∣R=0.53， 95%CI： 0.22～1.29）和頭孢哌酮/舒巴坦仿制藥（OR=0.52， 95%CI： 0.24～1.09）相比，頭孢哌酮/舒巴坦的不良事件發(fā)生率較低；與美羅培南（OR=1.10， 95%CI： 0.42～2.90）和哌拉西林/他唑巴坦（OR=1.11， 95%CI： 0.49～2.51）相比，頭孢哌酮/舒巴坦的不良事件發(fā)生率較為接近，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖5。

2.5 癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

頭孢哌酮/舒巴坦治療臨床感染中癥狀體征指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果如表5所示。

2.6 發(fā)表偏倚

針對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦治療臨床感染的有效率、痊愈率和不良事件發(fā)生率的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Egger's檢驗(yàn)，結(jié)果顯示P小于0.05，結(jié)合漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，顯示圖形均呈一定程度的不對(duì)稱，提示結(jié)果受到發(fā)表偏倚影響的可能性較大。對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦治療臨床感染的細(xì)菌學(xué)療效進(jìn)行發(fā)表偏倚估計(jì)，Eggers檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.242，結(jié)合漏斗圖進(jìn)行綜合判斷，提示這一結(jié)局受到發(fā)表偏倚的影響不大。

針對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦治療癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行Eggers檢驗(yàn)，結(jié)果顯示咳嗽好轉(zhuǎn)時(shí)長、肺啰音好轉(zhuǎn)時(shí)長、APACHE II評(píng)分與WBC水平恢復(fù)正常時(shí)長的P值均＞0.05，受到發(fā)表偏倚的影響可能較小。而退熱時(shí)長和肺部影像消失/好轉(zhuǎn)時(shí)長的P值均小于0.05，且退熱時(shí)長的漏斗圖呈不對(duì)稱性，受到發(fā)表偏倚影響的可能性較大。

3 討論

頭孢哌酮/舒巴坦是我國治療臨床感染的常用藥物，被我國多個(gè)領(lǐng)域的抗感染指南推薦為首選的經(jīng)驗(yàn)性用藥之一[13-16]，目前臨床常用的配比（頭孢哌酮：舒巴坦）有1：1和2：1。頭孢哌酮為注射用第三代頭孢菌素類藥物，于1982年被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，可通過共價(jià)鍵與敏感菌的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，從而起到抑制細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽合成而達(dá)到殺菌作用[1，26]。近年來由于第二、三代頭孢菌素的濫用，誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生了超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs），如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等，耐藥現(xiàn)象愈發(fā)嚴(yán)重[3]。舒巴坦結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，為廣譜、強(qiáng)效、不可逆的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，本身對(duì)奈瑟菌科和不動(dòng)桿菌具有一定的抗菌活性[27]。舒巴坦借助自身的β-內(nèi)酰胺環(huán)與超廣譜ESBLs形成不可逆性結(jié)合，阻斷ESBLs對(duì)頭孢哌酮的滅活作用，使頭孢哌酮對(duì)產(chǎn)ESBLs的各種基因型細(xì)菌均有強(qiáng)大的抑制作用[3]。此外，頭孢哌酮和舒巴坦均能較好地分布到各組織和體液中，使得二者的協(xié)同作用對(duì)多種細(xì)菌導(dǎo)致的菌血癥、腦膜炎、呼吸道感染及泌尿道感染均有效[1]。

本研究的Meta分析結(jié)果顯示，頭孢哌酮/舒巴坦在治療臨床感染方面有效率為80.3%，痊愈率為50.1%，顯示頭孢哌酮/舒巴坦治療臨床感染的療效較好，尤其是對(duì)治療泌尿系統(tǒng)感染、婦科感染和銅綠假單胞菌感染均有較高的有效率和痊愈率。針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者的治療有效率較其他病原菌感染患者低（66.8%），可能的原因是目前鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥情況已經(jīng)日趨嚴(yán)重。根據(jù)2019年CHINET監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)[28]，三級(jí)醫(yī)院不動(dòng)桿菌屬對(duì)碳青霉烯類藥物的耐藥率達(dá)到73.6%～75.1%，對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦也達(dá)到46.5%。二級(jí)醫(yī)院[2]不動(dòng)桿菌屬對(duì)碳青霉烯類藥物的耐藥率為43.9%～47.5%，對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦為16%。《中國鮑曼不動(dòng)桿菌屬感染診治與防控專家共識(shí)》[15]指出，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多數(shù)抗菌藥物耐藥率達(dá)50%或以上，經(jīng)驗(yàn)選用抗菌藥物困難，故應(yīng)盡量根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感藥物，以病原治療為主。共識(shí)中建議可根據(jù)藥敏試驗(yàn)使用頭孢哌酮/舒巴坦，氨芐西林/舒巴坦或碳青霉烯類藥物，在廣泛耐藥和全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染時(shí)，常選擇以舒巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案，推薦劑量分別一般不超過4 g和3 g，1次/8h或1次/6h，國外推薦舒巴坦劑量可增加至6～8 g/d。嚴(yán)重感染者可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果與米諾環(huán)素和阿米卡星等藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥。此外，還應(yīng)根據(jù)藥物對(duì)細(xì)菌的最低抑菌濃度（MIC）的不同水平調(diào)整給藥方案，以更好發(fā)揮其療效。馬敬等[29]的研究推薦使用頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素治療多重耐藥/泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染肺炎。本研究中頭孢哌酮/舒巴坦與四環(huán)素類（替加環(huán)素與米諾環(huán)素）及氨基糖苷類聯(lián)合使用的有效率高于聯(lián)合喹諾酮類。頭孢哌酮/舒巴坦與氨基糖苷類聯(lián)合抗感染治療具有協(xié)同作用。本文中聯(lián)合喹諾酮使用時(shí)治療臨床感染的有效率較低，主要原因可能是相關(guān)臨床研究較少使得納入研究的人數(shù)較少，結(jié)果產(chǎn)生了較大偏倚。與其他抗菌藥物（包括頭孢噻肟、頭孢他啶和頭孢哌酮/舒巴坦的仿制藥）相比，頭孢哌酮/舒巴坦組均獲得了更高的治療有效率，但僅與頭孢哌酮/舒巴坦仿制藥的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與進(jìn)口藥在制劑工藝等方面的優(yōu)勢(shì)有關(guān)[30]，但納入文獻(xiàn)中患者的病情等基線信息及給藥方案等的差異可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的影響。此外，與頭孢噻肟進(jìn)行療效比較的文章發(fā)表于1994到1995年，之后無更新的文獻(xiàn)發(fā)表，由于目前我國臨床感染細(xì)菌耐藥性的加劇，兩藥的分析結(jié)果僅能代表當(dāng)時(shí)的療效比較。與哌拉西林/他唑巴坦相比，頭孢哌酮/舒巴坦組患者的治療有效率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該結(jié)論與茅國峰等[31]的結(jié)論較為一致。目前的證據(jù)顯示頭孢哌酮/舒巴坦治療臨床感染的有效性與哌拉西林/他唑巴坦相當(dāng)。與碳青霉烯類抗菌藥（亞胺培南/西司他?。┑呐R床療效相比，頭孢哌酮/舒巴坦治療的臨床有效性和安全性差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與既往左蕾[3]等評(píng)價(jià)兩藥用于臨床重癥感染患者的療效與安全性的Meta分析及Lan等[32]評(píng)價(jià)兩藥對(duì)粒缺伴發(fā)熱患者療效的Meta分析得到的結(jié)果一致。

本研究同時(shí)顯示頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)臨床感染具有較好的細(xì)菌學(xué)療效，尤其是對(duì)流感嗜血菌、肺炎鏈球菌、檸檬酸桿菌、大腸埃希菌、表皮葡萄球菌、變形桿菌、陰溝腸桿菌和肺炎克雷伯菌有較高的清除率。2019年中國CHINET監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)[28]顯示，頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)臨床分離的大部分革蘭陰性菌仍保持較好的敏感性，對(duì)于腸桿菌科中的大腸埃希菌，其耐藥率在6%，對(duì)于克雷伯菌屬，其耐藥率為31.8%。不同病原菌對(duì)藥物耐藥率不同，故不同藥物治療下的細(xì)菌清除效果也不同。本文研究結(jié)果表明與頭孢他啶相比，頭孢哌酮/舒巴坦有較高的清除率；與使用哌拉西林/他唑巴坦相比細(xì)菌清除率相近，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往茅國峰等[31]的文獻(xiàn)研究結(jié)果顯示頭孢哌酮/舒巴坦的細(xì)菌清除率優(yōu)于哌拉西林/他唑巴坦（OR=1.85， 95%CI：1.05～3.26），本文與其報(bào)道結(jié)果不一致。主要原因可能是茅國峰等的研究納入文獻(xiàn)發(fā)表年限為2004—2015年，同時(shí)使用的指標(biāo)是細(xì)菌清除例數(shù)，而本文中使用的為細(xì)菌株數(shù)，導(dǎo)致二者納入的原始研究不同，故結(jié)果有差異。綜合來看，頭孢哌酮/舒巴坦臨床應(yīng)用效果較為可觀，對(duì)治療臨床感染具有較高的價(jià)值。

此外，頭孢哌酮/舒巴坦治療中較為常見的不良事件包括血液系統(tǒng)不良事件及胃腸道反應(yīng)等[8]，本研究Meta分析的總體不良事件發(fā)生率為7.4%，也包括部分肝功能損害，腎功能損害和皮膚不良事件，但發(fā)生的不良事件多為常見類型，在報(bào)告了不良事件及轉(zhuǎn)歸的納入文獻(xiàn)中，幾乎全部不良事件均痊愈或緩解。在與其他抗菌藥物進(jìn)行比較中，頭孢哌酮/舒巴坦在安全性方面幾乎沒有差異，總體而言頭孢哌酮/舒巴坦的治療安全性尚可。

本研究對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦治療臨床感染的有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，納入的研究設(shè)計(jì)類型多樣，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，隊(duì)列研究和病例系列研究。對(duì)研究人群所患疾病類型，年齡范圍，病原菌感染類型及是否聯(lián)合用藥等方面分別進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果未發(fā)生明顯變化，提示分析結(jié)果較為穩(wěn)健。但由于各種條件限制，仍有可能缺失少量已發(fā)表的文獻(xiàn)及灰色文獻(xiàn)等，Eggers檢驗(yàn)和漏斗圖也提示某些結(jié)局指標(biāo)可能存在發(fā)表性偏倚；文中并未對(duì)病例報(bào)告的結(jié)果進(jìn)行報(bào)告，可能對(duì)一些罕見安全性結(jié)局的敘述造成一定影響。此外，納入研究的人群、感染類型及用藥方式等并不完全一致，可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性，雖進(jìn)行了亞組分析，但有一些仍不能明確異質(zhì)性的來源；另外，本文納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量為低等或者中等，一些藥物比較研究的發(fā)表時(shí)間較早，可能對(duì)研究結(jié)果的外推性造成一定影響。這些都使得結(jié)論的推廣可能受限。

本研究結(jié)果顯示，頭孢哌酮/舒巴坦作為治療臨床感染上廣泛使用的一線藥物，表現(xiàn)出較好的有效性和安全性，尤其是為耐藥菌的治療提供了較好的思路。與此同時(shí)，仍應(yīng)關(guān)注臨床合理應(yīng)用，持續(xù)加強(qiáng)頭孢哌酮/舒巴坦的不良事件監(jiān)測(cè)，減少用藥過程中出現(xiàn)的不良事件。此外，從本研究的納入文獻(xiàn)質(zhì)量和研究結(jié)果的推廣應(yīng)用中，提示臨床相關(guān)工作者在以后的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中盡可能實(shí)施高質(zhì)量的多中心、大樣本、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲和平行的臨床試驗(yàn)，為臨床實(shí)踐和科研工作提供更多的有力證據(jù)。

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收稿日期：2021-01-25

基金項(xiàng)目：2016年度上海領(lǐng)軍人才培養(yǎng)計(jì)劃（No. 038）

作者簡(jiǎn)介：陳淵成，男，生于1983年，博士，助理研究員，主要從事藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究，E-mail： cyc_1983@163.com

*通訊作者，E-mail： zhangj_fudan@aliyun.com