胡香君 潘俊卿 殷宏偉 張從忠 嚴(yán)張仁

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，江西 南昌 330004;2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

痤瘡是發(fā)生于顏面、胸背部等處的一種毛囊、皮脂腺的慢性炎癥，本病多因局部皮脂分泌過(guò)盛，毛囊、皮脂腺導(dǎo)管角化異常，微生物特別是痤瘡丙酸桿菌感染等綜合因素導(dǎo)致[1]。中醫(yī)屬于“肺風(fēng)粉刺”范疇，認(rèn)為本病由素體陽(yáng)熱偏盛，氣血郁滯，蘊(yùn)郁肌膚，或因飲食不節(jié)，過(guò)食肥甘厚味，肺胃濕熱，復(fù)感風(fēng)邪；或因肺胃積熱，循經(jīng)上薰于胸面而成[2]。

劉巧教授是江西省名中醫(yī)，全國(guó)第五、六批名老中醫(yī)學(xué)術(shù)繼承工作指導(dǎo)老師。在痤瘡的診療中，劉巧教授依據(jù)自己多年的臨床經(jīng)驗(yàn)提出了依據(jù)患者年齡、部位用藥的“時(shí)空辨證觀”[3]論治痤瘡，并取得了良好的臨床療效。本研究納入近二年劉巧教授治療痤瘡的病例100例，采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，分析劉巧教授治療痤瘡的遣方用藥特點(diǎn)及治療規(guī)律，以期為臨床治療該病提供參考。

1 研究方法

1.1 病例選擇 100份病例均來(lái)自2019年10月至2020年10月劉巧教授在江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診患者，男性30人，年齡13～42歲，平均(22.70±8.63)歲，平均(13.2±8.5)個(gè)月，病程4～36個(gè)月；女性70人，年齡12～47歲，平均( 25.72±7.85)歲，病程2～48個(gè)月。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：皮損好發(fā)于顏面、上胸背等皮脂腺發(fā)達(dá)部位，皮損為表現(xiàn)為毛囊性丘疹、粉刺、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫和疤痕。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合風(fēng)熱證、濕熱證、血瘀證或痰凝證、沖任失調(diào)證的臨床表現(xiàn)，并按照《中國(guó)痤瘡治療指南》(2019年修訂版)[1]的中醫(yī)證型規(guī)范。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入診斷為“痤瘡”的原始病例，再按《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]篩選符合痤瘡診斷的病例；病例資料齊全、中藥處方完整的病例；按醫(yī)囑用藥且依從性高，治療有效的病例。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 記錄不完整的病例；患者年齡<12歲或>50歲的病例；未予中藥口服的病例；1個(gè)月內(nèi)有系統(tǒng)治療本病者。

1.5 研究方法

1.5.1 處理原始信息 將病例中患者基本信息、中醫(yī)診斷、證型、主要癥狀以及處方藥物等依次錄入Microsoft Excel軟件中。

1.5.2 證型及中藥規(guī)范 中醫(yī)證型按《中國(guó)痤瘡治療指南》(2019修訂版)[1]規(guī)范。中藥則參照《中華人民共和國(guó)藥典》[5]規(guī)范，《中華人民共和國(guó)藥典》未收錄藥物則參照《中華本草》[6]規(guī)范。

1.5.3 數(shù)據(jù)挖掘方法 所有數(shù)據(jù)規(guī)范完畢后，對(duì)100例病例的中醫(yī)辨證分型、患者主要臨床表現(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)計(jì)完成后導(dǎo)入中醫(yī)傳承數(shù)據(jù)平臺(tái)3.0(traditional chinese medicine inheritance computer system 3.0, TCMICS 3.0)統(tǒng)計(jì)證型，分析藥物的分布規(guī)律以及藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，以K均值聚類算法(K-Means clustering algorithm)得出核心處方。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料 由圖1、圖2和表1可知，收錄的100個(gè)處方中共得出4個(gè)證型，其中以沖任不調(diào)、脾胃濕熱、肺經(jīng)風(fēng)熱證為主，女性多于男性。皮損以發(fā)于顏面部為主，年齡在12～24周歲患者皮損好發(fā)于額頭、口周及鼻部，年齡在25周歲以上患者皮損則好發(fā)于兩頰及下頜部。大多數(shù)患者臨床癥狀以紅斑、丘疹、粉刺為主，結(jié)節(jié)與膿皰則主要表現(xiàn)在脾胃濕熱與肺經(jīng)風(fēng)熱證型中，疤痕與囊腫少見(jiàn)。

表1 主要證型平均年齡分布(歲，

2.2 用藥頻次統(tǒng)計(jì) 在100張?jiān)继幏街校驳贸?9味核心藥物，用藥總頻次達(dá)1286次，單味藥使用頻次及藥物使用總頻次以清熱類藥物最多，其次為補(bǔ)益類藥物，使用頻次最高的為陳皮，其使用率達(dá)100%，見(jiàn)表2及圖3。

表2 單味藥使用頻次達(dá)60次以上藥物統(tǒng)計(jì)

2.3 用藥四氣五味及歸經(jīng)分布 對(duì)核心藥物及所有藥物使用頻次的四氣五味及歸經(jīng)進(jìn)行分析，由圖4～6可知，所有藥物基本以寒性，苦、甘味藥為主，藥物使用總頻次歸經(jīng)以肺、脾、心、腎、肝經(jīng)為主。

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則下的用藥模式分析 將數(shù)據(jù)導(dǎo)入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)3.0中，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方算法，將支持度個(gè)數(shù)設(shè)為50，置信度設(shè)置為0.4時(shí)，分析用藥模式，得出高頻用藥組合，見(jiàn)表3。

表3 核心藥物組合及頻次

2.5 基于K-Means聚類算法提取常用藥物組合 以K-Means聚類算法得出核心處方組合：①魚(yú)腥草、牡丹皮、梔子、金銀花、赤芍、黃芩、野菊花；②白術(shù)、茯苓、蒲公英、山藥；③黃柏、墨旱蓮、女貞子、知母、連翹、山藥。核心處方聚類程度如圖7所示，K-Means聚類是常用的一種聚類方法，給定一個(gè)聚類數(shù)K，K-Means算法根據(jù)某個(gè)距離函數(shù)反復(fù)把數(shù)據(jù)分入K個(gè)聚類中，聚類中心以及分配給它們的對(duì)象就代表一個(gè)聚類。聚類圖中不同顏色種類分類越清晰，重疊越少，說(shuō)明分類越清晰，聚類越明顯。

2.6 各證型常用藥物 肺經(jīng)風(fēng)熱證型中主要用藥36味，以陳皮、茯苓、地黃、連翹、山藥、女貞子、魚(yú)腥草、知母、梔子為主；脾胃濕熱證型共使用33味藥物，其核心藥物是陳皮、山藥、梔子、魚(yú)腥草、茯苓、連翹、知母、地黃等；沖任不調(diào)證型中常用藥物為54味，常用陳皮、山藥、女貞子、茯苓、連翹、黃柏、白術(shù)、丹參、魚(yú)腥草、墨旱蓮、地黃、知母、梔子等藥物。

3 “時(shí)空辨證觀”論治痤瘡

3.1 “時(shí)”即“時(shí)間”，因“時(shí)”制宜 《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》載“夫年長(zhǎng)則求之于府, 年少則求之于經(jīng), 年壯則求之于藏”，強(qiáng)調(diào)據(jù)患者不同年齡階段選擇不同的治療方式，表明了因“時(shí)”制宜的特點(diǎn)，當(dāng)然這里的“時(shí)”指“年齡”，而非宏觀意義上的“時(shí)間”。《素問(wèn)·上古天真論》載：“女子七歲腎氣盛, 齒更發(fā)長(zhǎng)，……八八天癸竭, 精少, 腎臟衰, 形體皆極。則齒發(fā)去。” 《靈樞·天年》載：“人生十歲, 五臟始定, 血?dú)庖淹? 其氣在下, 故好走……百歲, 五臟皆虛, 神氣皆去, 形骸獨(dú)居而終矣?！倍咭圆煌挲g階段為分界，闡述了人體在不同年齡階段的生理、病理變化各有所異的特點(diǎn)，進(jìn)一步證明了根據(jù)患者年齡階段的不同而選擇不同用藥的因“時(shí)”治宜的可行性。

臨床上常將痤瘡分為青春期前痤瘡、青春期痤瘡和青春期后痤瘡，青春期后痤瘡分為持續(xù)性與遲發(fā)性，通常25歲之后開(kāi)始發(fā)病[7]。由圖1、圖2、表1可知，平均年齡分別為22.68歲、23.64歲，處于青春期的患者分別以肺經(jīng)風(fēng)熱和脾胃濕熱證癥狀為主要表現(xiàn)，由于青春期痤瘡患者體質(zhì)多陽(yáng)熱偏盛，因此在用藥方面可加用清熱類藥物種類及劑量。而平均年齡為29.89歲的患者臨床癥狀以肝腎不調(diào)所致的沖任不調(diào)證為主要表現(xiàn)，肝主藏血以貯藏并調(diào)節(jié)血液、主疏泄以調(diào)節(jié)月經(jīng)；腎為主藏精為先天之本，腎氣盛則任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下；沖為血海、任主胞胎，肝腎不調(diào)則沖任二脈失調(diào)，因此青春期后痤瘡患者皮損多在月經(jīng)前加重，并伴有月經(jīng)不調(diào)癥狀，故在治法上也應(yīng)調(diào)補(bǔ)肝腎以調(diào)理沖任。

3.2 “空”即“空間”，因“地”制宜 《雜病源流犀燭》中記載：“凡面部所有之處，其脈俱有以維絡(luò)之。”《靈樞·邪氣臟腑病邪篇》述：“十二經(jīng)脈，三百六十五絡(luò)，其血?dú)饨陨嫌诿娑呖崭[?！北砻鹘?jīng)絡(luò)系統(tǒng)面部分布縱橫交錯(cuò)，如六陽(yáng)經(jīng)均上行至頭面部，沖任二脈在面部均到達(dá)咽部并環(huán)口唇。《素問(wèn)·刺熱論》中記載：“肝熱病者，左頰先赤；心熱病者，顏先赤；脾熱病者，鼻先赤；肺熱病者，右頰先赤；腎熱病，頤先赤?！惫蕦⒚娌糠趾蚺K腑, 額部候心、鼻部候脾、左頰候肝、右頰候肺、下頜候腎?！鹅`樞·五色篇》載：“黃帝曰：庭者，首面也；闕上者，咽喉也；闕中者，肺也；下極者，心也；直下者，肝也；肝左者，膽也；下者，脾也；方上者，胃也；中央者，大腸也；挾大腸者，腎也……此五臟六腑肢節(jié)之部也，各有部分?！倍叻謩e從將面部分候臟腑以及臟腑、肢節(jié)病變?cè)诿娌刻囟ú课环磻?yīng)兩方面分析，為根據(jù)面部特定部位皮損用藥奠定了理論基礎(chǔ)。因此，因“地”制宜的“地”則指皮損部位。

劉巧教授認(rèn)為青春期前痤瘡患者皮損主要發(fā)于額部，多肺經(jīng)風(fēng)熱證表現(xiàn)；脾胃濕熱證患者皮損好發(fā)于額、鼻周、兩頰等縱向部位，以青春期痤瘡患者居多；沖任不調(diào)證型痤瘡患者皮損則好發(fā)于面下或下頜部[8],多見(jiàn)于青春期后患者。由圖1～2、表1可知，12～24周歲即青春期前即青春期痤瘡患者皮損好發(fā)部位為額頭、口周、鼻部，25歲以上、青春期后痤瘡患者皮損好發(fā)于下頜及兩頰，這與鄭穎芳等[8]研究“劉巧教授從部位辨證治療痤瘡臨床經(jīng)驗(yàn)”結(jié)論一致，經(jīng)絡(luò)、臟腑病變可在面部反應(yīng)，因此亦能通過(guò)調(diào)理經(jīng)絡(luò)、臟腑治療面部相關(guān)病變，進(jìn)一步證明了根據(jù)痤瘡患者皮損部位選擇用藥即“因地制宜”的可行性。

3.3 時(shí)空辨證，因人制宜 古人認(rèn)為人之稟賦源于先天而養(yǎng)于后天，張景岳曾述：“當(dāng)識(shí)因人因證之辨，蓋人者，本也；證者，標(biāo)也。證隨人見(jiàn)，成效所由。故當(dāng)以人為先，因證次之。”體現(xiàn)了“以人為本”在治療疾病中的重要性，劉巧教授基于多年診療痤瘡的經(jīng)驗(yàn)提出“時(shí)空辨證觀”，“時(shí)”即“時(shí)間”，指發(fā)病年齡；“空”即“空間”，指皮損好發(fā)部位，不同年齡段的痤瘡患者發(fā)病部位與皮損各有其特點(diǎn)，因此在治則、治法及用藥方面，亦可根據(jù)患者年齡、皮損部位的不同選擇用藥，此為“因人制宜”。

基于“時(shí)空辨證觀”、數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，劉巧教授治療痤瘡與患者發(fā)病年齡及皮損部位密切相關(guān)，青春期痤瘡患者皮損常發(fā)于額頭、口周、鼻部，以肺經(jīng)風(fēng)熱和脾胃濕熱證型為主要表現(xiàn)，治以清中上二焦風(fēng)濕熱邪，用藥則以核心組合藥物①和②為主，常用魚(yú)腥草、牡丹皮、梔子、金銀花、赤芍、黃芩、野菊花、白術(shù)、茯苓、蒲公英、山藥等藥物；青春期后痤瘡發(fā)病則以女性患者居多，皮損好發(fā)于下頜及兩頰，臨床則以沖任不調(diào)癥狀為主要表現(xiàn)，治以調(diào)理沖任，用藥則以核心組合藥物③為主，常用黃柏、墨旱蓮、女貞子、丹參、知母、連翹、陳皮、山藥等。

4 小結(jié)

本研究借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探析劉巧教授治療痤瘡的證、癥、方、藥之間的內(nèi)在聯(lián)系，研究其遣方規(guī)律。劉巧教授主張以“時(shí)空辨證觀”論治痤瘡，強(qiáng)調(diào)從患者發(fā)病年齡、皮損部位及皮損形態(tài)的不同而用藥，用藥雖少，但貴在于“精”，有利于學(xué)習(xí)和傳承劉巧教授治療痤瘡的學(xué)術(shù)思想與臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。