張麗萍, 張柱海, 李惠琴

(青海省西寧市第一人民醫(yī)院 產(chǎn)科, 青海 西寧, 810000)

子癇前期是指妊娠20周以后出現(xiàn)的血壓升高、24 h尿蛋白定量≥0.3 g或隨機(jī)尿蛋白呈陽性，是妊娠期高血壓的常見并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為頭痛眼花、惡心嘔吐、上腹不適等，嚴(yán)重者可伴抽搐甚至昏迷，嚴(yán)重威脅孕婦及胎兒健康。目前，子癇前期的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但普遍認(rèn)為可能與胎盤缺血缺氧有關(guān)[1-2]。妊娠相關(guān)血漿蛋白-A2(PAPP-A2)是一種新型胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白5(IGFBP5)蛋白酶，研究[3-4]稱PAPP-A2在子癇前期水平升高，其水平變化受胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)和相關(guān)蛋白酶調(diào)節(jié)。IGFBP5是PAPP-A2的天然底物, PAPP-A2在Ser-143和Lys-144之間特異性裂解IGFBP5, 二者水平存在一定相關(guān)性[5]。研究[6]發(fā)現(xiàn)，受高海拔地區(qū)地理或環(huán)境因素的影響，機(jī)體長期處于低溫缺氧狀態(tài)，妊娠期婦女血液濃度增加，血管阻力增加，腎小球濾過率表現(xiàn)出一定程度的降低，使得血壓有所升高，從而可能導(dǎo)致妊娠期高血壓的發(fā)生。目前，血清PAPP-A2、IGFBP5水平與高海拔地區(qū)孕婦子癇前期的關(guān)系研究仍較少。本研究通過檢測高海拔地區(qū)孕婦孕早期血清PAPP-A2、IGFBP5水平，分析其與子癇前期的相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月—2019年6月在本院分娩的子癇前期孕婦76例及正常妊娠孕婦70例為研究對象，本院所在地區(qū)海拔2 500～4 500 m。子癇前期組孕婦年齡21～32歲，平均(26.94±4.16)歲，平均孕周(35.17±1.02)周，新生兒體質(zhì)量(2.47±0.82) kg; 居住地區(qū)海拔<3 500 m者35例，海拔≥3 500 m者41例。正常妊娠組孕婦年齡23～35歲，平均(27.35±3.92)歲，平均孕周(39.31±1.14)周，新生兒體質(zhì)量(3.25±0.64) kg; 居住地區(qū)海拔<3 500 m者33例，海拔≥3 500 m者37例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《婦科學(xué)(第8版)》中子癇前期臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 單胎孕婦; ③ 具有早期檢查至分娩的完整臨床資料者; ④遵醫(yī)囑且能配合完成相關(guān)檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并自身免疫疾病者; ② 合并慢性高血壓病史、心腦血管疾病史、腫瘤疾病者; ③ 合并糖尿病、腎病等合并癥者; ④ 多胎、胎兒畸形者。所有研究對象均知情同意，本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 血樣標(biāo)本采集: 2組研究對象在未經(jīng)任何治療的情況下，于妊娠12～15周、32～35周抽取外周靜脈血5 mL, 置于抗凝管中，靜置30 min后，以2 000 轉(zhuǎn)/min離心10 min, 分離血清置于干凈EP管，置于-70 ℃冷凍冰箱保存。

1.2.2 血清PAPP-A2、IGFBP5水平檢測: 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清PAPP-A2、IGFBP5水平，試劑盒均購自美國Sigma公司，檢測過程嚴(yán)格按照說明書的步驟進(jìn)行，檢測儀器為LD-96A型酶標(biāo)儀，購自山東萊恩德智能科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組孕婦一般資料比較

子癇前期組與正常妊娠組孕婦的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、初次分娩人數(shù)所占比率、居住地海拔高度以及孕12～15周時的收縮壓、舒張壓、24 h尿蛋白定量水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 子癇前期組孕周、新生兒體質(zhì)量低于正常妊娠組，孕32～35周時的收縮壓、舒張壓及24 h尿蛋白定量水平高于正常妊娠組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組孕婦一般資料比較

2.2 2組孕婦不同孕期血清PAPP-A2、IGFBP5水平比較

孕12～15周、孕32～35周時，子癇前期組孕婦血清PAPP-A2、IGFBP5水平均高于正常妊娠組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組孕婦不同孕期血清PAPP-A2、IGFBP5水平比較 ng/mL

2.3 孕早期孕婦血清PAPP-A2、IGFBP5水平對子癇前期的預(yù)測價值

ROC曲線結(jié)果顯示，孕早期孕婦血清PAPP-A2、IGFBP5診斷子癇前期的曲線下面積(AUC)分別為0.749、0.873, 對應(yīng)的靈敏度分別為76.32%、77.63%, 特異度分別為71.43%、85.71%; PAPP-A2聯(lián)合IGFBP5診斷子癇前期的AUC為0.916, 靈敏度和特異度分別為88.16%、84.29%, 見表3、圖1。

表3 孕早期孕婦血清PAPP-A2、IGFBP5水平對子癇前期的診斷效能

圖1 孕早期孕婦血清PAPP-A2、IGFBP5水平診斷子癇前期的ROC曲線

2.4 影響子癇前期發(fā)生的多因素Logistic分析

以子癇前期是否發(fā)生為因變量，以孕早期24 h尿蛋白定量水平及血清PAPP-A2、IGFBP5水平為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示孕早期血清PAPP-A2(OR=1.528, 95%CI為1.141～2.046)、IGFBP5(OR=1.892, 95%CI為1.246～2.872)是子癇前期發(fā)生的影響因素，見表4。

表4 影響子癇前期發(fā)生的多因素Logistic分析

3 討 論

關(guān)于子癇前期的發(fā)病機(jī)制，普遍認(rèn)為與血管內(nèi)皮細(xì)胞激活和損壞有關(guān)，主要分為2個階段，第1個階段的特征為胎盤灌注減少，第2個階段的特征為孕產(chǎn)婦全身血管內(nèi)皮細(xì)胞廣泛激活、損傷，具體作用機(jī)制尚不明確[7]。高海拔地區(qū)的地理環(huán)境具有特殊性，對妊娠期高血壓孕婦的影響表現(xiàn)出一定的季節(jié)性特點。根據(jù)既往研究[8]結(jié)合實際病例發(fā)現(xiàn)，秋冬季節(jié)時子癇前期患者發(fā)病呈上升趨勢，可能是因長期處于低溫低氧狀態(tài)下，患者血清中某些細(xì)胞因子水平發(fā)生改變，差異性表達(dá)導(dǎo)致機(jī)體血壓升高。

PAPP-A2是新型的妊娠相關(guān)血漿蛋白，與妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A)具有同源性[9]。PAPP-A2是一種金屬蛋白酶，可特異性水解IGFBP-5, 通過調(diào)控胰島素樣生長因子(IGFs)發(fā)揮作用。IGFs在胎盤發(fā)育中起關(guān)鍵作用，受IGFBPs的調(diào)節(jié)，而IGFs主要通過蛋白酶裂解IGFBPs釋放[10-11]。PAPP-A2主要在分化的滋養(yǎng)層細(xì)胞和胎兒內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，胎盤發(fā)生異常時，滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲性減弱，使子宮內(nèi)膜浸潤不足，導(dǎo)致胎盤絨毛不易著床，致使子宮螺旋動脈發(fā)生重塑障礙，胎盤未得到足夠的血液供應(yīng)而長期處于缺血缺氧狀態(tài)，這可能是造成PAPP-A2表達(dá)上調(diào)的原因之一[12]。研究[13]認(rèn)為IGFBP-5可能在細(xì)胞衰老和細(xì)胞炎癥中起決定性作用，在腫瘤抑制因子p53誘導(dǎo)下, IGFBP-5表達(dá)上調(diào)，從而介導(dǎo)不依賴IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的人內(nèi)皮細(xì)胞復(fù)制性衰老。研究[14]還報道, IGFBP-5位于妊娠早期胎盤絨毛的合體滋養(yǎng)層，可通過減弱IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞遷移。本研究結(jié)果顯示，孕12～15周、孕32～35周時，子癇前期組孕婦血清PAPP-A2、IGFBP5水平均顯著高于正常妊娠組，表明子癇前期孕婦胎盤發(fā)育出現(xiàn)異常，滋養(yǎng)層細(xì)胞功能發(fā)生改變，早期檢測血清指標(biāo)可能對預(yù)測子癇前期的發(fā)生具有積極意義。

高海拔地區(qū)受氣候環(huán)境的影響，妊娠期高血壓孕婦的病情控制較難，極大概率會出現(xiàn)子癇[6]。高原地區(qū)海拔高、氣壓低、溫度低，空氣較平原地區(qū)稀薄，長期處于缺氧狀態(tài)，子癇前期孕婦全身細(xì)小動脈痙攣收縮，引起各器官血液灌注減少，引發(fā)慢性缺血缺氧，從而造成器官功能損害[15]。LAMALE-SMITH L M等[11]研究稱，居住在高海拔地區(qū)的孕婦出現(xiàn)子癇前期的概率增高, PAPP-A2水平在伴有子宮胎盤缺血多普勒指數(shù)的早發(fā)子癇前期時升高，且在高海拔時升高趨勢較低海拔時更顯著。本研究ROC曲線顯示，當(dāng)孕早期血清PAPP-A2>5.04 ng/mL、IGFBP5>7.56 ng/mL時，發(fā)生子癇前期的概率會升高，且二者聯(lián)合對子癇前期的預(yù)測效能更高，提示檢測孕婦孕早期血清PAPP-A2、IGFBP5水平對預(yù)測子癇前期有一定幫助。本研究多因素Logistic分析結(jié)果顯示，孕12～15周時的血清PAPP-A2、IGFBP5水平較高是影響子癇前期發(fā)生的危險因素，提示PAPP-A2、IGFBP5有望作為預(yù)測子癇前期的早期生物標(biāo)志物，應(yīng)對孕早期血清PAPP-A2、IGFBP5水平高于界值的孕婦加強(qiáng)監(jiān)測，以實現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早治療，保障孕產(chǎn)婦及胎兒生命安全。

本研究的不足: ① 孕婦血清中的多種指標(biāo)均與子癇前期的發(fā)生相關(guān)，如胎盤生長因子，后續(xù)研究中可探討PAPP-A2、IGFBP5及胎盤生長因子與高海拔地區(qū)孕婦子癇前期發(fā)生的關(guān)系; ② 本研究僅對高海拔地區(qū)子癇前期孕婦和正常妊娠孕婦血清指標(biāo)進(jìn)行了檢測，結(jié)果具有一定的局限性，未來應(yīng)開展更大樣本量、多中心的前瞻性研究，對高海拔和低海拔地區(qū)、不同種族間的子癇前期孕婦進(jìn)行深入研究。

綜上所述，子癇前期孕婦血清PAPP-A2、IGFBP5水平表達(dá)上調(diào)，孕早期血清PAPP-A2、IGFBP5對子癇前期具有一定的預(yù)測價值，提示血清PAPP-A2、IGFBP5或可作為預(yù)測子癇前期發(fā)生的潛在生物標(biāo)志物，其具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。