薛蓉 宮靜雯 屈凌蕓 張倩 蘇聯(lián)麟 季德 張偉 李林 毛春芹 陸兔林

摘要 毒性中藥飲片的安全性、有效性與質(zhì)量可控性是中醫(yī)藥傳承與創(chuàng)新的核心，而炮制工藝的科學(xué)合理是保證毒性中藥飲片應(yīng)用安全有效的關(guān)鍵。本文概述了毒性中藥飲片發(fā)展過程及質(zhì)量控制現(xiàn)狀，并對其存在的問題進(jìn)行分析總結(jié)。毒性中藥主要通過加工炮制達(dá)到減毒增效的目的以保障臨床安全有效，因此針對毒性中藥飲片炮制現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，系統(tǒng)梳理了古今毒性中藥飲片炮制工藝，初步闡述了毒性中藥飲片炮制減毒機(jī)制。在此基礎(chǔ)之上，針對毒性中藥飲片炮制研究，提出基于中醫(yī)藥整體觀系統(tǒng)開展炮制過程動(dòng)態(tài)變化規(guī)律研究，基于中醫(yī)藥和諧觀解析炮制過程中物質(zhì)相互作用科學(xué)內(nèi)涵，為明晰毒性中藥飲片炮制機(jī)制，規(guī)范毒性中藥飲片炮制工藝，實(shí)現(xiàn)毒性中藥飲片質(zhì)量控制，保障毒性中藥飲片臨床安全有效提供參考借鑒。

關(guān)鍵詞 毒性中藥飲片;減毒增效;炮制工藝;炮制機(jī)制;整體觀

Research Progress and Discussion on Processing of Toxic Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces

XUE Rong1，GONG Jingwen1，QU Lingyun1，ZHANG Qian1，SU Lianlin1，JI De1，ZHANG Wei1，2，LI Lin1，MAO Chunqin1，LU Tulin1

（1 School of Pharmacy，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China; 2 School of Pharmacy，Anhui University of Chinese Medicine，Anhui 230012，China）

Abstract Safety，effectiveness and quality control of toxic traditional Chinese medicine（TCM） decoction pieces are the core of the inheritance and innovation of TCM.Scientific processing technology is the key to the safe and effective application of toxic TCM decoction pieces.This paper summarized the development process and quality control status of toxic TCM decoction pieces and analyzed the existing problems.The toxicity of toxic TCM decoction pieces could be reduced and its effectiveness be enhanced by processing to ensure their safe and effective clinical application.Therefore，the processing status of toxic TCM decoction pieces was reviewed in this paper.In addition，ancient and modern processing technology of toxic TCM decoction pieces was systematically analyzed and the processing mechanism was preliminarily expounded.On this basis，it was proposed dynamic changes in processing based on the TCM holistic view be studied and material interaction in processing based on the TCM harmonious view be analyzed.This paper provided reference for clarifying the processing mechanism，standardizing processing technology，achieving quality control and guaranteeing clinical safety and effectiveness of toxic TCM decoction pieces.

Keywords Toxic traditional Chinese medicine decoction pieces; Reducing toxicity and enhancing efficacy; Processing technology; Processing mechanism; Holistic view

中圖分類號(hào)：R283 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ?doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2022.09.001

中藥是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下認(rèn)識(shí)和應(yīng)用的藥物，主要包括植物、動(dòng)物、礦物等。最初，人們通過不斷的實(shí)踐觀察，認(rèn)識(shí)和了解中藥，逐漸發(fā)展形成中藥的藥性理論，包括四氣、五味、歸經(jīng)、升降浮沉、有毒無毒等。

毒性中藥的偏性強(qiáng)，根據(jù)以偏糾偏、以毒糾毒的原則，毒性中藥在治療惡瘡腫毒、疥癬、麻風(fēng)、瘰疬癭瘤、癌腫癥瘕等方面，積累了大量經(jīng)驗(yàn)。但毒性中藥治療量與中毒量較為接近，發(fā)揮治療作用的同時(shí)，較易引起不良反應(yīng)，對機(jī)體造成損害。含生物堿、毒蛋白、多肽類的中藥，附子、馬錢子、蟾酥等對心臟產(chǎn)生毒性作用;含馬兜鈴酸類的中藥，關(guān)木通、青木香等可能會(huì)導(dǎo)致腎毒性[1-2];含生物堿、苷類、二萜類、內(nèi)酯類的中藥，雷公藤、川楝子、何首烏等會(huì)導(dǎo)致肝損傷[3];川烏、草烏、附子等具有神經(jīng)毒性;半夏、僵蠶等會(huì)產(chǎn)生生殖毒性。毒性反應(yīng)的產(chǎn)生與藥物產(chǎn)地、采收、加工炮制、儲(chǔ)存、配伍、劑型、給藥途徑、用量、使用時(shí)間以及患者的體質(zhì)、年齡、證候等都有密切關(guān)系，毒性中藥的安全有效性備受關(guān)注，在臨床使用中毒性中藥主要通過炮制減毒和配伍減毒2條途徑保證其臨床應(yīng)用安全性。C35C0335-6F7B-4567-8FB2-D5E952124BEA

毒性中藥通過炮制成毒性中藥飲片供中醫(yī)臨床配方調(diào)劑，毒性中藥飲片在中醫(yī)藥防病治病中發(fā)揮重要作用，但毒性中藥飲片存在的問題不容忽視，其中炮制在毒性中藥飲片發(fā)展應(yīng)用中起著至關(guān)重要的作用。毒性中藥通過炮制成飲片能降低或消除藥物的不良反應(yīng)，保證用藥安全。對于毒性中藥飲片炮制應(yīng)當(dāng)適度，太過則療效難以保證，不及則易發(fā)生中毒反應(yīng)。毒性中藥飲片的炮制工藝及炮制機(jī)制的研究極大促進(jìn)了毒性中藥飲片發(fā)展，在此基礎(chǔ)之上，本文提出基于中醫(yī)藥整體觀和中醫(yī)藥和諧觀結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)方法開展毒性中藥飲片炮制研究，以期為毒性中藥飲片炮制研究建言獻(xiàn)策。

1毒性中藥飲片概況

1.1毒性中藥飲片歷史發(fā)展毒性中藥飲片由毒性中藥炮制所得，隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，人們對中藥毒性的認(rèn)識(shí)也不斷深入。西漢以前“毒藥”作為一切藥物的總稱?！吨芏Y·天官》：“醫(yī)師聚毒藥以供醫(yī)事?！薄端貑枴づK氣法時(shí)論》：“毒藥攻邪，五谷為養(yǎng)，五果為助……”《藥治通義》指出：“毒藥二字，古多連稱，見《素問》及《周官》，即總括藥餌之詞?！惫糯鷮Χ舅幍慕y(tǒng)稱，表現(xiàn)出對中藥性能認(rèn)識(shí)的局限性，尚未對其治療作用與毒性作用具體區(qū)分，但已有“治半夏”記載，說明已有毒性中藥飲片相關(guān)應(yīng)用。

東漢時(shí)代，《神農(nóng)本草經(jīng)》：“若用毒藥療病，先起如黍粟，病去即止。不去倍之，不去十之，取去為度?！逼渲小靶蚶辈糠殖醪疥U述了藥物的四氣五味、有毒無毒，并按照藥物毒性、扶正祛邪療效的不同，將藥物分為“上、中、下”三品，提出有毒藥物可采用“相畏相殺”的炮制原則。通過不斷的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，對藥物毒性有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，毒性藥物炮制也更加多樣。東漢以后的本草著作對有毒藥物均標(biāo)明毒性[4]，且對毒性中藥的炮制如天南星姜汁浸、巴豆去油制霜等均有較多記載，毒性中藥飲片應(yīng)用更為廣泛，也促進(jìn)了毒性中藥的發(fā)展。

現(xiàn)代本草《中藥大辭典》將中藥毒性分為劇毒、大毒、有毒、小毒、微毒5級(jí)，《中華人民共和國藥典》2020年版采用大毒、有毒、小毒3級(jí)分類，收錄83種毒性中藥，且對部分毒性中藥飲片進(jìn)一步區(qū)分，如將姜半夏、清半夏、法半夏等與半夏分列以區(qū)分半夏毒性飲片與其他品規(guī)，川烏與制川烏分列區(qū)分不同毒性品規(guī)，更為科學(xué)合理地保障毒性中藥飲片的應(yīng)用。此外，《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中規(guī)定的毒性中藥有28個(gè)品種。

隨著中醫(yī)藥不斷實(shí)踐應(yīng)用及現(xiàn)代研究，對毒性中藥的認(rèn)識(shí)不再局限于傳統(tǒng)毒性中藥，雷公藤、補(bǔ)骨脂、何首烏等非傳統(tǒng)認(rèn)知毒性中藥不良反應(yīng)頻發(fā)?，F(xiàn)代對毒性中藥及其飲片的認(rèn)識(shí)仍存在不足，缺乏科學(xué)合理的界定和系統(tǒng)深入的研究，臨床毒效劑量、半數(shù)致死量、臨床使用情況都應(yīng)該綜合考慮，尤其是一些具有長期毒性、生殖毒性等的毒性中藥飲片還需要進(jìn)一步認(rèn)識(shí)總結(jié)[5-6]。

1.2毒性中藥飲片質(zhì)量控制毒性中藥飲片應(yīng)用歷史悠久，是中醫(yī)藥的重要組成部分。古代醫(yī)家善用毒性中藥防病治病，李時(shí)珍《本草綱目》“十棗湯驅(qū)逐里邪……芫花、大戟、甘遂之性，逐水泄?jié)瘛保瑥堉倬啊秱摗贰暗珴M而不痛者，此為痞，柴胡不中與之，宜半夏瀉心湯”?，F(xiàn)代附子理中丸、馬錢子散、通痹片等成方制劑也應(yīng)用廣泛，因而對毒性中藥飲片質(zhì)量有效控制勢在必行。

傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)鑒別是毒性中藥飲片質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要依據(jù)，毒性中藥飲片多采用分類學(xué)鑒別特征對其真?zhèn)芜M(jìn)行辨別，此外當(dāng)前通過多種現(xiàn)代科學(xué)手段從物理、化學(xué)等維度對毒性中藥飲片進(jìn)行客觀化研究。李曉偉等[7]以巴豆苷和木蘭花堿為對照，以氯仿-甲醇-水為展開系統(tǒng)，建立巴豆生物堿的薄層鑒別方法;房蘊(yùn)歌等[8]優(yōu)化蟾酥薄層鑒別方法，并采用一測多評(píng)法測得制定蟾酥中蟾蜍甾合理含量限度;Xue等[9]基于UHPLC-MS結(jié)合代謝組學(xué)方法分析了不同環(huán)境對半夏質(zhì)量的影響。然而，傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)鑒別與局限化學(xué)鑒別已不能滿足毒性中藥飲片臨床應(yīng)用安全有效需求，進(jìn)一步剖析毒性中藥飲片問題，實(shí)現(xiàn)毒性中藥飲片全過程質(zhì)量控制迫在眉睫。

1.3毒性中藥飲片存在問題

毒性中藥飲片的療效有目共睹，但安全性問題也日益凸顯。毒性中藥飲片炮制科學(xué)合理性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的客觀性、專屬性、臨床應(yīng)用安全有效性問題亟待解決。

1.3.1炮制工藝科學(xué)性毒性中藥飲片炮制是毒性中藥有效的減毒途徑，而毒性中藥的“毒-效”相關(guān)性研究是其科學(xué)合理減毒的關(guān)鍵，在得到良好療效的同時(shí)最大程度地降低毒性是毒性中藥炮制的主要目的，但許多毒性中藥的毒性成分同時(shí)是效應(yīng)物質(zhì)。烏頭類藥材中的生物堿類化合物是其主要的毒效成分，具有強(qiáng)心、抗心律失常、抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等治療作用，但過量使用會(huì)導(dǎo)致心律失常、血壓下降等心血管及神經(jīng)系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)[10-11]。在臨床應(yīng)用中，烏頭類中藥多通過蒸、煮后使用，川烏、草烏通過浸泡、煮制降低毒性;附子炮制品種類較多，鹽附子通過膽巴浸泡后加食鹽繼續(xù)浸泡，黑順片和白附片經(jīng)過膽巴浸泡、煮制、水漂、蒸制等炮制過程，淡附片通過甘草、黑豆加水煮制，炮附片采用砂燙。通過一系列的炮制過程，保障了烏頭類中藥臨床應(yīng)用安全性，但在解毒的同時(shí)可能存在療效的降低，一味關(guān)注毒性可能忽略藥物的療效。毒性中藥炮制過程中毒-效關(guān)系的研究既是重點(diǎn)也是難點(diǎn)，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法全面解析毒性中藥炮制科學(xué)內(nèi)涵，保證毒性中藥飲片臨床應(yīng)用安全有效迫在眉睫。

1.3.2質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專屬性基于毒性飲片臨床應(yīng)用安全有效的原則，實(shí)現(xiàn)對毒性飲片進(jìn)行有效質(zhì)量控制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必不可少。《中華人民共和國藥典》2020年版中附子炮制品黑順片、白附片炮制方法僅說明簡單的工藝過程，其檢測包括性狀、鑒別、檢查項(xiàng)（雙酯型生物堿的上限），含量測定項(xiàng)（單酯型生物堿的下限）均為同藥材。與藥材標(biāo)準(zhǔn)的同質(zhì)化未考慮到藥材到飲片炮制過程，且雙酯型生物堿不僅是毒性成分還是效應(yīng)物質(zhì)，僅規(guī)定其上限，在保障安全性的前提下藥效可能無法有效控制。同樣，單酯型生物堿也具有一定的毒性，過量使用會(huì)產(chǎn)生毒性作用，最小值形式的控制無法保障其安全性。半夏飲片檢測主要為性狀、鑒別、檢查、浸出物，其中姜半夏、清半夏還進(jìn)行了白礬限量，但半夏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺乏對其毒性及有效性控制的指標(biāo)，這可能會(huì)影響半夏臨床使用療效及安全性。此外，全國中藥飲片炮制規(guī)范及各省市飲片炮制規(guī)范收錄毒性中藥飲片品種、臨方炮制毒性中藥飲片品種如竹瀝半夏、油炸馬錢子、姜汁炒炭制川烏等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善、不健全的情況更為突出[1]。毒性中藥飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題不容忽視，建立專屬性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是控制毒性中藥飲片質(zhì)量的前提，也是保障毒性中藥飲片臨床應(yīng)用安全有效的必要條件。C35C0335-6F7B-4567-8FB2-D5E952124BEA

1.3.3臨床應(yīng)用安全性毒性中藥飲片臨床應(yīng)用要注意辨證施治、適度炮制、合理配伍、用法用量、應(yīng)用禁忌等原則。毒性中藥飲片由于較易引起不良反應(yīng)，限制了其發(fā)展應(yīng)用，但毒性中藥飲片療效確切，科學(xué)合理應(yīng)用至關(guān)重要。毒性中藥飲片臨床應(yīng)用需要毒性中藥飲片質(zhì)量有保證，臨床合理辨證調(diào)配組方，需要中醫(yī)藥人共同努力以促進(jìn)毒性中藥飲片發(fā)展。

2毒性中藥飲片炮制研究進(jìn)展

毒性中藥飲片炮制是毒性中藥飲片臨床安全有效應(yīng)用的關(guān)鍵，毒性中藥炮制不當(dāng)可能導(dǎo)致毒去效失或效失毒存，合理的炮制過程對毒性中藥飲片臨床應(yīng)用安全性至關(guān)重要。毒性中藥飲片炮制工藝及炮制機(jī)制的相關(guān)研究對毒性中藥飲片的發(fā)展應(yīng)用具有重要意義。

2.1毒性中藥飲片炮制工藝歷代演變

2.1.1古代醫(yī)籍記載根據(jù)古代典籍相關(guān)記載，毒性中藥飲片的炮制方法主要?dú)w納為修制、水制、火制、水火共制以及其他制法。修制主要是凈制、切制、破碎，其他制法還包括水飛法和制霜法等。

修制法主要是除去有毒部位及雜質(zhì)或進(jìn)行切制、破碎。全蝎的炮制方法為去足、去尾;中藥蜈蚣去頭足用，或去尾足[12-15];斑蝥去兩翅、足并頭。動(dòng)物類中藥多采用凈制法去除毒性部位[16]。

水制法主要包括浸漬、浸泡、漂洗等。古代典籍中半夏炮制方法多為清水浸泡、漂洗，還包括加姜汁水制等[17];毒性中藥川烏在漢代以前主要為浸漬法[18-22];關(guān)于草烏水制的記載最早見于東晉“苦酒漬”，歷代古籍中草烏炮制方法還包括“湯泡”“水泡”“水浸”“米泔水浸洗”等[23-26]。

《本草蒙筌》中記載“火制四，有煅，有炮，有炙，有炒之不同”[27]。關(guān)于大毒中藥馬錢子的炮制明清古籍記載較多，明代《魯府禁方》中首次記載油制法，清代采用土炒法對馬錢子進(jìn)行炮制[28-30];毒性中藥京大戟最早記載的炮制方法為唐代《外臺(tái)秘要》“炒”，在其他各類典籍中則規(guī)定了不同炒的程度“炒黃”“微炒”等[31-33];巴豆的炮制也涉及炒制，“炒微黑黃”“炒黃”“去皮心膜，炒熟，研如泥，去油”“炒去油盡，微存性”[34-36];唐代《外臺(tái)秘要》首次記載了鬧羊花炒法，酒炒法始于宋代，其清炒有炒黃、微炒、炒微黃、炒熟等不同程度描述[37]。

水火共制法沿用至今，主要是采用蒸、煮的方式。烏頭類中藥如川烏、草烏、附子均為有毒中藥，在唐代以前多為“炮”“燒”等火制法，唐《仙授理傷續(xù)斷秘方》首次采用水火共制法對附子進(jìn)行炮制為“醋煮”，此外還包括“醋蒸”“姜汁煮”“赤小豆煮”“丁香炮后姜水淬”“甘草、甘遂煮”等[38-39];天南星炮制方法多采用煮法，其炮制方法首次記載為唐代醋煮制，宋代天南星的炮制方法已基本完善，白礬水煮制及姜汁煮制的炮制方法沿用至今，除煮制外，宋代創(chuàng)有蒸制法，蒸至“不麻舌為熟”的理論對后世影響較大，現(xiàn)今“是否麻舌”仍作為炮制程度的傳統(tǒng)鑒別依據(jù)[40-42]。

毒性中藥除采用修制、水制、火制以及水火共制相結(jié)合的方法外，也包括制霜法、水飛法等其他制法。巴豆去油制霜后形成巴豆霜，巴豆霜始載于漢“經(jīng)去皮、研細(xì)取霜”，宋代記載“槌碎用新水浸，逐日換水浸七日后，以紙裹壓出油”;毒性中藥朱砂炮制方法從直接研磨演變?yōu)榧铀笱心ィ赜弥两?，宋《太平圣惠方》中最先提出“水飛過”[37]。歷代古籍中主要毒性中藥炮制方法見表1。

2.1.2現(xiàn)代相關(guān)研究《中華人民共和國藥典》2020年版共收載83種毒性藥材及部分飲片。10種有大毒，42種有毒，31種有小毒;大戟科9種，毛茛科6種，天南星科4種，豆科4種，菊科4種，還包括馬錢科、罌粟科、銀杏科等;植物類70種，動(dòng)物類8 種，礦物類5種。山豆根、丁公藤、苦楝皮、蓖麻子、重樓等飲片僅進(jìn)行簡單的凈制、切制或破碎等;大戟科飲片炮制多采用輔料醋;毛茛科飲片炮制主要通過蒸、煮等;天南星科飲片多采用復(fù)制法使用輔料白礬、生姜等解毒;其余還包括炒法、蜜炙法、酒炙法、制霜法、烘焙法、水飛法及應(yīng)用輔料甘草、豆腐等?！吨腥A人民共和國藥典》2020年版中主要毒性中藥飲片炮制方法見表2。

現(xiàn)代對毒性中藥炮制工藝開展了更為科學(xué)深入的研究，基于草酸鈣針晶質(zhì)量分?jǐn)?shù)、水溶性浸出物得率及白礬殘留量優(yōu)選姜半夏產(chǎn)地加工炮制一體化方法和工藝，建立科學(xué)合理的姜半夏炮制方法，更好保證飲片質(zhì)量[47]。將中藥傳統(tǒng)外觀性狀鑒別與現(xiàn)代技術(shù)電子鼻、電子眼等結(jié)合，對吳茱萸炮制過程中甘草用量、悶潤時(shí)間、炒制溫度對其氣味和顏色的影響及變化規(guī)律進(jìn)行分析，實(shí)現(xiàn)對吳茱萸炮制品客觀的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)[48]。馬錢子有大毒，一般砂炒后使用。通過采用在線式非接觸紅外測溫技術(shù)、機(jī)器視覺技術(shù)、UPLC-MS/MS技術(shù)，對馬錢子砂炒炮制工藝、外觀顏色、內(nèi)在成分等進(jìn)行研究，保障了砂炒馬錢子炮制工藝規(guī)范性和質(zhì)量可控性。

毒性中藥炮制方法多樣，包括凈制、切制、炒法、炙法、煅法、蒸、煮、燀法、復(fù)制法、烘焙法、水飛法、制霜法等。隨著現(xiàn)代技術(shù)應(yīng)用，炮制工藝由實(shí)踐性、經(jīng)驗(yàn)性逐漸向規(guī)范化、科學(xué)化發(fā)展，保證了毒性中藥飲片臨床應(yīng)用安全有效。

2.2毒性中藥飲片炮制機(jī)制相關(guān)進(jìn)展

毒性中藥必須經(jīng)過炮制降低毒性、緩和藥性才 能入藥，但毒性中藥炮制技術(shù)主要根據(jù)中醫(yī)藥臨床實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，并未具體闡述毒性中藥毒性產(chǎn)生的原因及相關(guān)炮制機(jī)制。現(xiàn)代隨著對毒性中藥的毒性機(jī)制及炮制減毒研究不斷深入，對毒性中藥炮制機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)[49]。

2.2.1毒性中藥飲片炮制減毒機(jī)制毒性中藥飲片炮制減毒機(jī)制研究主要以毒性物質(zhì)基礎(chǔ)為切入點(diǎn)，開展藥理、藥效、毒理等一系列相關(guān)研究，明晰毒性中藥炮制過程中物質(zhì)基礎(chǔ)的變化規(guī)律，對毒性中藥炮制科學(xué)內(nèi)涵的詮釋具有重要意義。部分毒性中藥炮制減毒機(jī)制見圖1。

毒性中藥炮制可以通過直接去除非藥用毒性部位達(dá)到炮制減毒的目的，這種凈制的方法主要適用于一些明確毒性部位的中藥。雷公藤紅黃色外皮毒性極大需去外皮以入藥;蘄蛇頭部含有出血性毒素和神經(jīng)性毒素，可引起內(nèi)臟廣泛性出血而致死，去頭部后使用;斑蝥所含斑蝥素存在于軟組織中，由足關(guān)節(jié)分泌，頭、翅中有效成分少，應(yīng)去除頭、足、翅以降低毒性[50-51]。藥物通過水洗、水漂、水泡、水浸等過程處理，使毒性成分在水中溶解流失，減少毒性成分含量，也能達(dá)到降低毒性的目的，如半夏、天南星等多采用復(fù)制法反復(fù)加水浸泡;商陸經(jīng)潤制后其主要毒性成分商陸毒素發(fā)生溶解并水解;朱砂采用水飛法減少毒性較大的可溶性汞鹽;雄黃通過水飛法除去二硫化二砷以凈化藥物[52]。加熱過程能使毒性成分結(jié)構(gòu)被破壞，常與凈制及水處理相結(jié)合炮制毒性中藥達(dá)到減毒之效，主要包括清炒法、蒸、煮、燀法、煅制、烘焙、去油制霜等。蒼耳子所含毒性蛋白可損害肝、心、腎等內(nèi)臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞，炒制后毒性蛋白質(zhì)含量降低，牽牛子、川楝子、蓖麻子等均需炒黃或炒焦處理;川烏、附子等需經(jīng)蒸煮，使劇毒的雙酯型生物堿水解為微毒單酯型生物堿和無毒的醇胺型生物堿降低毒性;苦杏仁則多用蒸法和燀法，使苦杏仁苷等毒性成分降低;干漆多用煅法免除刺激性，硇砂則用煅法降低毒性;虻蟲、蜈蚣經(jīng)烘焙處理后，毒性物質(zhì)被破壞[53];巴豆、千金子則是典型的經(jīng)去油制霜處理的藥材，巴豆在去油制霜過程中，毒蛋白變性，巴豆油大量析出，減少刺激性的同時(shí)保證了藥效。C35C0335-6F7B-4567-8FB2-D5E952124BEA

此外，中藥通過輔料炮制飲片能達(dá)到緩解偏頗之性、引藥入經(jīng)、增強(qiáng)臨床適應(yīng)證等目的。炮制輔料解毒是在藥物炮制時(shí)加入輔料，利用輔料來吸附、分解、結(jié)合藥物的毒性成分達(dá)到解毒的目的。常用輔料可分為固體和液體二類，常用固體輔料有米、河砂、滑石粉、麥麩、豆腐、明礬、黑豆、甘草等。米炒法主要原理為吸附，應(yīng)用于毒性昆蟲類藥物，如斑蝥、紅娘子;砂燙法可達(dá)到較高的溫度，主要針對劇毒中藥馬錢子，破壞番木鱉堿和馬錢子堿以達(dá)到減毒效果;滑石粉質(zhì)地細(xì)膩，與藥物的接觸面積大，水蛭通過滑石粉炒可破壞水蛭素結(jié)構(gòu)，有效降低毒性[54];麥麩煨肉豆蔻可降低肉豆蔻中有毒的脂肪油和揮發(fā)油;豆腐中的蛋白質(zhì)為兩性化合物，可與生物堿、重金屬等結(jié)合產(chǎn)生沉淀降低毒性，同時(shí)豆腐煮后呈蜂窩狀，表面積大，有良好的吸附作用，可用于硫磺、藤黃的減毒[55];明礬在水中為凝膠狀態(tài)，可與毒性成分結(jié)合而減毒，明礬制半夏可使生物堿在水溶液中發(fā)生沉淀，從而去除;甘草甜素水解產(chǎn)生的葡萄糖醛酸可與毒物結(jié)合，且有類似活性炭的吸附作用，甘草酸能加強(qiáng)肝臟的解毒能力，故臨床常用甘草制半夏、吳茱萸、附子等毒性藥[56-57]。液體輔料多用醋、酒、蜜等，醋有降低毒性、利水解毒之效，醋炙法炮制大戟、甘遂能減少二萜酯類成分含量，降低毒性;制首烏蒽醌苷轉(zhuǎn)化為苷元，毒性降低[58]。

2.2.2毒性中藥飲片炮制共性規(guī)律毒性中藥炮制減毒機(jī)制主要包括去除毒性成分部位、降低毒性成分含量、破壞毒性成分結(jié)構(gòu)、促進(jìn)毒性成分轉(zhuǎn)化等。目前，毒性中藥炮制減毒研究仍具有一定局限性，依據(jù)動(dòng)植物化學(xué)分類、中藥毒性物質(zhì)基礎(chǔ)和毒性中藥炮制方法，初步形成毒性中藥炮制減毒共性規(guī)律[59]。

同科屬毒性中藥可能具有相同的毒性成分類別和減毒機(jī)制。毛茛科植物川烏、草烏、附子等均含以烏頭堿為代表的雙酯型生物堿，炮制方法主要是進(jìn)行蒸、煮，使毒性成分雙酯型生物堿發(fā)生水解與轉(zhuǎn)化，達(dá)到減毒目的;天南星科植物天南星、半夏等的共有毒性成分是毒針晶和凝集素蛋白，選用白礬作為輔料進(jìn)行炮制，可溶解毒針晶中的草酸鈣，降解凝集素蛋白，從而降低毒性;大戟科植物如京大戟、狼毒、甘遂等均含二萜類成分，為峻下逐水藥，醋制可使二萜類成分含量和結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而降低毒性[60];芫青科動(dòng)物如斑蝥、紅娘子、青娘子等均含有斑蝥素，米炒可使其毒素升華而不致藥物焦化。

含同種類型毒性成分毒性中藥，可能采用相同的炮制方法解毒，蛋白類、有毒重金屬類、生物堿類、皂苷類、脂肪油類、揮發(fā)油類等毒性中藥存在共性炮制減毒規(guī)律。毒蛋白類成分經(jīng)加熱處理后，受熱變性而消除毒性;有毒重金屬類成分經(jīng)水飛處理后，去除易溶于水的重金屬，毒性降低;毒性皂苷類成分，經(jīng)醋制后皂苷水解為皂苷元，毒性降低;具有峻烈致瀉作用的油脂類成分經(jīng)制霜后，部分油脂被去除，滑腸致瀉作用降低。

毒性中藥炮制減毒關(guān)鍵是明晰毒性中藥的毒性物質(zhì)基礎(chǔ)，從而通過炮制達(dá)到減毒的目的，但炮制減毒還要關(guān)注去毒存效，炮制適度，保證臨床安全有效。毒性中藥炮制機(jī)制的研究，極大促進(jìn)了毒性中藥飲片發(fā)展應(yīng)用。

3毒性中藥飲片炮制研究思考

毒性中藥飲片炮制過程伴隨著化學(xué)成分和毒效作用的變化，應(yīng)遵循中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論，開展毒性中藥炮制研究，明晰其毒效物質(zhì)及作用機(jī)制，保障毒性中藥飲片臨床應(yīng)用的安全有效[61]。

3.1基于中醫(yī)藥整體觀毒性中藥飲片炮制研究隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，生命科學(xué)從表觀描述及宏觀實(shí)驗(yàn)發(fā)展到細(xì)胞分子水平并逐漸向系統(tǒng)、整合、交叉、融合方向過渡。系統(tǒng)生物學(xué)圍繞生物的結(jié)構(gòu)、功能、發(fā)生、發(fā)展規(guī)律及其與環(huán)境間的相互關(guān)系開展系統(tǒng)研究，中醫(yī)藥始終秉持整體觀、辯證觀，與系統(tǒng)生物學(xué)研究不謀而合。系統(tǒng)生物學(xué)主要是對生物系統(tǒng)所有組分包括基因、mRNA、蛋白質(zhì)、代謝及其相互關(guān)系的研究而且融入信息科學(xué)、計(jì)算機(jī)等，這種系統(tǒng)、整體、動(dòng)態(tài)的研究為中醫(yī)藥的研究提供參考[62-65]。養(yǎng)心氏片由13味藥組成，臨床用于慢性心力衰竭、氣虛血瘀型冠心病心絞痛等，通過整體代謝組學(xué)和蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)養(yǎng)心氏片治療慢性缺血性心力衰竭大鼠心臟組織中25個(gè)差異代謝物和80個(gè)差異蛋白，并通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)建立養(yǎng)心氏片抗心力衰竭“成分-靶標(biāo)”相互作用網(wǎng)絡(luò)[66]?；诮M學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)整體性的從分子水平研究養(yǎng)心氏片抗心力衰竭的蛋白靶標(biāo)相互關(guān)系，從系統(tǒng)生物學(xué)角度進(jìn)行了中藥復(fù)方的相關(guān)研究。葛根芩連湯在臨床上可用于糖尿病的治療，通過分析腸道菌群、短鏈脂肪酸、促炎細(xì)胞因子、回腸轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究葛根芩連湯與其可能的活性成分小檗堿治療2型糖尿病相關(guān)機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯可能通過其主要活性成分小檗堿調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮療效[67]。

系統(tǒng)生物學(xué)現(xiàn)已廣泛用于中藥復(fù)方的研究，毒性中藥作為一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)可以借鑒其相關(guān)研究。基于中醫(yī)藥整體觀，采用系統(tǒng)生物學(xué)研究毒性中藥炮制前后作用于機(jī)體的結(jié)構(gòu)組織的發(fā)展變化規(guī)律，從毒性中藥炮制減毒的角度發(fā)現(xiàn)毒性中藥的毒-效成分與作用機(jī)制，明晰毒性中藥炮制機(jī)制，實(shí)現(xiàn)毒性中藥質(zhì)量控制，保障毒性中藥飲片臨床應(yīng)用安全性。

3.2基于中醫(yī)藥和諧觀毒性中藥飲片炮制研究毒性中藥配伍減毒也是毒性中藥減毒的有效途徑，部分毒性中藥炮制減毒與配伍減毒存在交叉互通之處。甘草是附子臨床常用的配伍藥物之一，二者配伍能降低附子的毒性作用，附子的炮制品淡附片便采用甘草、黑豆煮制的炮制方法[68-69]。半夏與生姜配伍既能增強(qiáng)降逆止咳療效又能降低毒性，其炮制品姜半夏采用生姜、白礬制，臨床多用于痰飲嘔吐，胃脘痞滿[70-71]?；谥嗅t(yī)藥和諧觀從配伍減毒的角度切入研究，對明晰毒性中藥飲片的炮制輔料減毒機(jī)制具有一定的參考價(jià)值。此外，毒性中藥飲片仍然主要以復(fù)方形式應(yīng)用于臨床，中藥復(fù)方應(yīng)用能產(chǎn)生協(xié)同增效的作用滿足中醫(yī)臨床辨證施治的需求，從復(fù)方應(yīng)用角度研究毒性中藥飲片炮制更切合中藥實(shí)際臨床應(yīng)用[72-73]。中醫(yī)方證代謝組學(xué)是將血清藥物化學(xué)與代謝組學(xué)相結(jié)合[74]，將中醫(yī)臨床證候研究與中藥臨床復(fù)方應(yīng)用相結(jié)合，切合中醫(yī)藥臨床應(yīng)用。四君子湯能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，通過觀察四君子湯對絲裂霉素C誘導(dǎo)免疫毒性的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)10個(gè)關(guān)鍵生物標(biāo)志物，推測得到四君子湯免疫保護(hù)可能的代謝機(jī)制[75]?；谥嗅t(yī)方證代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腎氣丸治療腎陽虛證34個(gè)體內(nèi)成分和23個(gè)潛在的生物標(biāo)志物，通過進(jìn)一步關(guān)聯(lián)分析初步明確藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[76]。中醫(yī)方證代謝組學(xué)對以復(fù)方形式開展毒性中藥炮制的研究具有一定的借鑒意義。C35C0335-6F7B-4567-8FB2-D5E952124BEA

因此，可以考慮基于中醫(yī)藥和諧觀從中藥配伍角度采用中醫(yī)方證代謝組學(xué)方法研究毒性中藥炮制減毒增效機(jī)制。以復(fù)方為基礎(chǔ)進(jìn)行毒性中藥炮制研究，通過研究復(fù)方中能有效降低毒性中藥飲片其他藥味與毒性中藥飲片的相互作用，為毒性中藥飲片炮制輔料減毒研究提供參考;通過比較復(fù)方中毒性中藥炮制前后的成分差異變化、代謝差異變化、療效差異變化，可初步明確毒性中藥的毒-效關(guān)系和毒性中藥炮制的科學(xué)內(nèi)涵。結(jié)合臨床復(fù)方配伍的毒性中藥炮制的整體分析，才更符合毒性中藥的實(shí)際應(yīng)用，才能更好地保持毒-效的平衡，保障臨床應(yīng)用的安全有效。

4總結(jié)與展望

毒性中藥飲片的應(yīng)用由來已久，毒性中藥飲片炮制是毒性中藥飲片發(fā)展應(yīng)用的重要環(huán)節(jié)。毒性中藥炮制在歷代古籍中均有記載，為毒性中藥炮制工藝發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。毒性中藥炮制解毒機(jī)制的相關(guān)研究也不斷開展，應(yīng)采用科學(xué)手段解析毒性中藥炮制內(nèi)涵。隨著現(xiàn)代技術(shù)方法的應(yīng)用發(fā)展，系統(tǒng)生物學(xué)、中醫(yī)方證代謝組學(xué)等在中醫(yī)藥的研究中取得了一定的進(jìn)展，在此基礎(chǔ)之上基于中醫(yī)藥整體觀、和諧觀開展毒性中藥飲片炮制研究，以期保證毒性中藥飲片臨床應(yīng)用安全有效。中醫(yī)藥的研究任重道遠(yuǎn)，其中毒性中藥飲片的應(yīng)用更是中醫(yī)藥關(guān)注的焦點(diǎn)，在其防病治病的過程中毒性的控制至關(guān)重要，而毒性中藥主要通過炮制達(dá)到減毒的目的。毒性中藥炮制的工藝及機(jī)制都取得了一定的發(fā)展，但毒性中藥炮制科學(xué)內(nèi)涵仍需進(jìn)一步地挖掘，以保障毒性中藥炮制減毒科學(xué)合理，毒性中藥飲片臨床應(yīng)用安全有效，促進(jìn)中醫(yī)藥的傳承創(chuàng)新發(fā)展。

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（2022-03-10收稿本文編輯：吳珊）

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2018YFC1707000）作者簡介：薛蓉（1997.02—），女，博士研究生在讀，研究方向：中藥炮制及中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，E-mail：xuerong93@126.com通信作者：陸兔林（1963.09—），男，博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中藥炮制及中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，E-mail：ltl2021@njucm.edu.cnC35C0335-6F7B-4567-8FB2-D5E952124BEA