邢云飛，劉春毅，孟文穎，張 杰，焦明遠(yuǎn)，金 蕾，靳 蕾△

(1.北京大學(xué)生育健康研究所，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)生育健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191；2.北京市通州區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科，北京 101100；3.北京市通州區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科，北京 101100；4.北京市通州區(qū)婦幼保健院婦女保健科，北京 101100)

圍受孕期一般指從受孕前14周至受孕后10周這段時(shí)期，是對胎兒生長發(fā)育有重大影響的關(guān)鍵時(shí)期[1]。處于妊娠時(shí)期的母體需要為胎兒生長發(fā)育提供所需的各種營養(yǎng)，還需要為分娩和泌乳儲(chǔ)備一定的營養(yǎng)素[2]，因此，與非妊娠同齡婦女相比，妊娠婦女對維生素E(vitamin E，Vit.E)的需求量更多，更容易出現(xiàn)Vit.E營養(yǎng)不良。但多項(xiàng)研究表明，北京地區(qū)的妊娠婦女Vit.E濃度過量率高于缺乏率[3-7]，我們前期的研究也表明北京地區(qū)孕早期血清Vit.E過量率為缺乏率的2.5～3.0倍[8]。孕期血清Vit.E濃度的異常與婦女及其子代不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)：濃度過低會(huì)增加患妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[9-11]，這種風(fēng)險(xiǎn)在針對一般人群的研究中已得到證實(shí)[12-13]；而濃度過高則有可能增加妊娠期高血壓[8, 14]和子代患先天性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)[15]。我們前期的研究也發(fā)現(xiàn)孕早期Vit.E濃度與妊娠期高血壓發(fā)病率呈正相關(guān)關(guān)系，導(dǎo)致妊娠期高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯上升的孕早期血清Vit.E濃度臨界值可能是11.2 mg/L[8]。

除膳食外，服用含Vit.E的營養(yǎng)增補(bǔ)劑是影響婦女血清Vit.E濃度的另一重要方式。研究表明，一定范圍內(nèi)，血清Vit.E濃度隨著服用Vit.E劑量的增加而升高；同時(shí)，機(jī)體排出Vit.E的速度也會(huì)隨著攝入量的增加而加快[16-18]。α-生育酚是構(gòu)成血清Vit.E的α、β、γ、δ四種生育酚中生物活性最高的，也是血清Vit.E濃度檢測的主要指標(biāo)[19]，Traber等[17]發(fā)現(xiàn)單次大劑量補(bǔ)充Vit.E不會(huì)使血漿α-生育酚濃度升高超過3倍，但婦女圍受孕期多采用定期少量服用復(fù)方微量營養(yǎng)增補(bǔ)劑(multiple micronutrients，MM)的方式補(bǔ)充Vit.E，MM的成分中含有葉酸(folic acid，F(xiàn)A)和Vit.E等多種營養(yǎng)素，其是否可使孕早期血清Vit.E濃度達(dá)到或超過臨界值尚不得而知，也鮮見孕期服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑的種類和依從性情況與血清Vit.E濃度關(guān)系的研究。

隨著我國經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的發(fā)展，尤其在實(shí)施圍受孕期免費(fèi)補(bǔ)充FA預(yù)防神經(jīng)管缺陷的公共衛(wèi)生項(xiàng)目之后，人們越來越重視圍受孕期的營養(yǎng)。在北京，90%以上的婦女在圍受孕期會(huì)服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑，其中服用MM的婦女占50%以上[20]。

本研究以婦女的孕期保健記錄為基礎(chǔ)進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，探討婦女圍受孕期補(bǔ)充營養(yǎng)增補(bǔ)劑與孕早期血清Vit.E濃度的關(guān)系，以及圍受孕期補(bǔ)充營養(yǎng)增補(bǔ)劑能否導(dǎo)致孕早期血清Vit.E濃度≥11.2 mg/L的風(fēng)險(xiǎn)上升，為圍受孕期婦女的營養(yǎng)制導(dǎo)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于北京市通州區(qū)婦幼保健院的孕期保健和檢驗(yàn)信息系統(tǒng)。北京市孕期保健系統(tǒng)是聯(lián)接社區(qū)醫(yī)院和助產(chǎn)醫(yī)院的網(wǎng)絡(luò)化計(jì)算機(jī)信息系統(tǒng)，婦女確診懷孕后于孕13周內(nèi)前往居住地附近的社區(qū)醫(yī)院在孕期保健系統(tǒng)中進(jìn)行注冊登記，注冊時(shí)由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的社區(qū)婦女保健科醫(yī)生通過面對面詢問填寫基本特征及營養(yǎng)增補(bǔ)劑服用信息?；咎卣餍畔褡?、年齡、文化程度、戶籍、職業(yè)、孕前體重指數(shù)(body mass index，BMI)、產(chǎn)次等；營養(yǎng)增補(bǔ)劑服用信息包括是否服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑、服用的種類(單純FA或MM)、服用是否規(guī)律(10 d中服用8 d或以上為規(guī)律服用)和開始服用的時(shí)間(孕前或孕后)。孕婦在助產(chǎn)醫(yī)院進(jìn)行孕期檢查和分娩時(shí)，醫(yī)院將其檢查結(jié)果和新生兒信息實(shí)時(shí)錄入到孕期保健系統(tǒng)中，血清Vit.E濃度信息來自醫(yī)院的臨床檢驗(yàn)信息系統(tǒng)。本研究方案已獲得北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：IRB00001052-18010)。

1.2 研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：2016年1月1日至2018年12月31日在北京市通州區(qū)婦幼保健院進(jìn)行產(chǎn)前保健，孕早期接受過血清Vit.E水平檢測，檢測日期和結(jié)果確切，且圍受孕期服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑情況記錄完整的婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)：一般人口學(xué)特征、婦產(chǎn)科特征、圍受孕期營養(yǎng)增補(bǔ)劑服用信息記錄及孕早期血清Vit.E檢測結(jié)果缺失。

2016年1月1日至2018年12月31日在北京市孕期保健系統(tǒng)注冊并在通州區(qū)婦幼保健院進(jìn)行孕期保健及分娩的婦女共26 988位，根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終將22 171位婦女的信息納入分析，納入率為82.2%。研究對象的選擇流程見圖1。

FA, folic acid only; MM, multiple micronutrients；BMI, body mass index.

1.3 Vit.E濃度測定方法及正常參考值范圍

采集婦女靜脈血4 mL，離心分離出血清后，避光冷藏于4 ℃冰箱，于24 h內(nèi)送至北京和合醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)股份有限公司以高效液相色譜法(high performance liquid chromatography，HPLC)(日本島津公司，LC-20A)進(jìn)行血清Vit.E濃度檢測，檢測方法和質(zhì)量控制措施詳見文獻(xiàn)[8]。檢測中標(biāo)準(zhǔn)曲線r2≥0.99，每批次的待檢樣品中至少加兩個(gè)質(zhì)控樣本。質(zhì)控樣本隨機(jī)分布在待檢樣本序列的前、中、后位置，與待檢樣本平行進(jìn)行前處理和測定。質(zhì)控樣本測定值在允許誤差范圍內(nèi)為批間差異合格，檢測結(jié)果在控。血清Vit.E濃度的正常值參考范圍為5～20 mg/L[2]，Vit.E濃度<5 mg/L為缺乏，>20 mg/L為過量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。先描述研究對象的基本特征、葉酸服用情況及孕早期血清Vit.E濃度水平，并使用Pearsonχ2檢驗(yàn)比較未服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑、服用單純FA和服用MM三組婦女的基本特征。通過Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較服用單純FA或MM，以及不同開始服用時(shí)間和是否規(guī)律服用的婦女孕早期血清Vit.E濃度差異，并通過廣義線性模型調(diào)整混雜因素后分析圍受孕期服用不同配方的營養(yǎng)增補(bǔ)劑與孕早期血清Vit.E濃度的關(guān)系。為探究婦女圍受孕期服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑的依從性與Vit.E濃度的關(guān)系，將依從性分為孕后開始不規(guī)律服用、孕后開始規(guī)律服用、孕前開始不規(guī)律服用和孕前開始規(guī)律服用4個(gè)等級?？紤]到孕后開始規(guī)律服用FA和MM的人數(shù)過少(分別為2人和9人)，無法滿足后續(xù)分析要求，故舍去這兩組，最終將依從性評分設(shè)定為：未服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑(0分)、孕后開始不規(guī)律服用(1分)、孕前開始不規(guī)律服用(2分)和孕前開始規(guī)律服用(3分)。以婦女孕早期血清Vit.E濃度作為因變量，采用獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)與廣義線性模型分析服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑的依從性與血清Vit.E濃度的關(guān)系。通過將服用MM組與未服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑組的婦女作比較，探究服用MM對孕早期血清Vit.E濃度的影響；同時(shí)，將服用MM組與單純服用FA組比較，可排除服用營養(yǎng)素的行為方式等潛在因素對研究結(jié)果的影響，進(jìn)一步探究服用MM與孕早期血清Vit.E濃度的關(guān)聯(lián)。

以前期研究得出的使得妊娠期高血壓疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高的血清Vit.E濃度臨界值11.2 mg/L[8]為界，將孕早期血清Vit.E濃度轉(zhuǎn)為兩分類指標(biāo)作為結(jié)局變量，即Vit.E濃度<11.2 mg/L組與≥11.2 mg/L組，以服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑種類及開始服用時(shí)間和服用是否規(guī)律作為自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，計(jì)算比值比(odds ratio，OR)及95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)；以Logistic回歸模型向前法調(diào)整潛在混雜因素后計(jì)算調(diào)整后OR值及95%CI，變量納入標(biāo)準(zhǔn)為P≤0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為P≥0.10，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

多因素模型控制的混雜因素包括研究對象的年齡分組(歲)(1=17～，2=25～，3=30～，4=35～51)、文化程度(1=初中及以下，2=高中或中專，3=大專，4=本科及以上)、產(chǎn)次(0=初產(chǎn)，1=經(jīng)產(chǎn))，分類變量有分娩年份(2016，2017，2018)、孕前BMI(18.5～23.9 kg/m2為正常，<18.5 kg/m2為消瘦，24.0～27.9 kg/m2為超重，≥28.0 kg/m2為肥胖[21])、戶籍(均為外地戶口，婦女為本地戶口，僅配偶為本地戶口)、職業(yè)(國家機(jī)關(guān)、專業(yè)技術(shù)人員、辦事和有關(guān)人員、商業(yè)/服務(wù)業(yè)、失業(yè)及其他)。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本特征

研究對象的平均年齡為(29.34±3.95)歲，其中，25～29歲的婦女占比最高(47.2%)。孕前BMI平均值為(22.26±3.37)kg/m2，中位數(shù)為22.00(20.00～24.00)kg/m2，59.2%的婦女孕前BMI處于正常范圍，10.5%的婦女偏瘦，30.3%的婦女超重或肥胖。72.7%的婦女擁有大專及以上學(xué)歷。在未服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑、服用單純FA與服用MM的3組婦女中，分娩年份(P<0.001)、年齡(P<0.001)、文化程度(P<0.001)、戶籍地(P<0.001)、職業(yè)(P<0.001)、孕前BMI(P=0.008)、產(chǎn)次(P<0.001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組婦女的基本特征及其比較見表1。

表1 研究對象的基本特征

2.2 孕早期血清Vit.E濃度和營養(yǎng)狀況

本研究中婦女孕早期血清Vit.E濃度范圍為5.2～24.0 mg/L，中位濃度為10.1(8.8～11.6)mg/L，總體上Vit.E營養(yǎng)狀況良好，過量率為 0.2%。其中，服用MM的婦女孕早期血清Vit.E過量率達(dá)到了0.3%，高于未服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑及服用單純FA的婦女(0.1%)，且3組的血清Vit.E過量率呈現(xiàn)上升趨勢(趨勢卡方檢驗(yàn)，P=0.001，表2)。

表2 婦女孕早期Vit.E營養(yǎng)狀況

2.3 婦女圍受孕期服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑情況

婦女圍受孕期FA和MM的服用率分別為36.7%和55.6%(表3)。服用單純FA的婦女中，62.6%在孕前開始服用，56.1%能夠規(guī)律服用；服用MM的婦女中，43.2%在孕前開始服用，38.7%能夠規(guī)律服用。

2.4 服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑與孕早期血清Vit.E濃度的關(guān)系

未服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑、服用單純FA和服用MM的婦女孕早期血清Vit.E中位濃度分別為9.9(8.7～11.5)mg/L、9.9(8.6～11.3)mg/L和10.3(8.9～11.8)mg/L。單因素和多因素分析提示，服用單純FA與未服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑的婦女血清Vit.E濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；服用MM與未服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑組及服用單純FA組相比，Vit.E濃度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)，調(diào)整混雜因素后，該差異仍顯著(P均< 0.001，表3)。調(diào)整混雜因素前，僅服用MM的婦女呈現(xiàn)孕前開始服用較孕后開始服用、規(guī)律服用較不規(guī)律服用血清Vit.E濃度中位數(shù)更高(P均<0.05)；調(diào)整混雜因素后，服用單純FA和服用MM組的上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05，表3)。

表3 婦女圍受孕期服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑與孕早期血清Vit.E濃度的關(guān)系

從表4可以看出，對于服用單純FA的婦女，在調(diào)整混雜因素前，未見服用依從性與血清Vit.E濃度的變化有關(guān)(P>0.05)，但在調(diào)整混雜因素后，血清Vit.E濃度隨著服用依從性的提高有上升趨勢(P<0.05)。對于服用MM的婦女，服用依從性越高，血清Vit.E濃度也越高(P<0.001)，在調(diào)整混雜因素后，該趨勢仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

表4 婦女圍受孕期服用FA或MM的依從性得分與孕早期血清Vit.E濃度的關(guān)系

2.5 服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑與孕早期血清Vit.E濃度≥11.2 mg/L的關(guān)系

與服用單純FA和未服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑的婦女相比，服用MM的婦女血清Vit.E濃度≥11.2 mg/L的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=1.43，P<0.001；OR=1.31，P<0.001)，調(diào)整混雜因素后，該差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.39，P<0.001；OR=1.36，P<0.001)；而服用單純FA的婦女與未服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑的婦女相比，OR值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表5)。調(diào)整混雜因素后，孕前開始服用單純FA或MM的婦女血清Vit.E濃度≥11.2 mg/L的風(fēng)險(xiǎn)高于孕后開始服用者(OR=0.86，P=0.005；OR=0.88，P=0.001)，且規(guī)律服用者較不規(guī)律服用者該風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=1.16，P=0.004；OR=1.13，P=0.003)；在調(diào)整混雜因素前，服用MM的婦女呈現(xiàn)孕前開始服用較孕后開始服用、規(guī)律服用較不規(guī)律服用有更高的該風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.88，P=0.001；OR=1.13，P=0.002，表5)。

表5 婦女圍受孕期服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑與孕早期血清Vit.E濃度≥11.2 mg/L的關(guān)系

單因素和多因素分析表明，隨著依從性的提高，服用單純FA的婦女血清Vit.E濃度≥11.2 mg/L的風(fēng)險(xiǎn)未發(fā)生明顯變化(P>0.05，圖2A)；而服用MM的婦女血清Vit.E濃度≥11.2 mg/L的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(P<0.001)，調(diào)整混雜因素后，該升高趨勢仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，圖2B)。

FA, folic acid only；MM, multiple micronutrients；AOR, adjusted odds ratios.The compliance of FA or MM supplementation was divided into no-use(score=0), irregular use and initiated after pregnancy(score=1), irregular use and initiated before pregnancy(score=2)，regular use and initiated before pregnancy(score=3).Consideration of the number of women who started to take FA regularly initiating after pregnancy was only 2, and the number of women who take MM regularly initiating after pregnancy was 9, the two groups were deleted in the analysis.

3 討論

通州區(qū)婦女孕早期Vit.E營養(yǎng)狀況整體較好，Vit.E的過量率為0.2%，未檢出Vit.E缺乏者；服用MM的婦女孕早期血清Vit.E過量率(0.3%)明顯高于未服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑和服用單純FA的人群。服用MM的婦女孕早期血清Vit.E濃度及Vit.E濃度≥11.2 mg/L的風(fēng)險(xiǎn)均高于未服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑及服用單純FA的婦女，且兩服藥組均以孕前開始服用較孕后開始服用者血清Vit.E濃度高，規(guī)律服用比不規(guī)律服用者血清Vit.E濃度高，Vit.E濃度與依從性呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系。

本研究中，婦女孕早期Vit.E營養(yǎng)狀況整體較好。申南等[5]對2016—2017年北京地區(qū)婦女血清Vit.E濃度的研究結(jié)果顯示，血清Vit.E缺乏率為0.2%，過量率為0.5%；而本研究中婦女的孕早期血清Vit.E過量率為0.2%，未檢出缺乏者，整體情況優(yōu)于上述研究的結(jié)果，這可能是由于本組研究對象為通州區(qū)婦幼保健院分娩婦女，她們多來自通州轄區(qū)各鄉(xiāng)鎮(zhèn)，而申南等的研究對象來源于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院，該醫(yī)院坐落于中心城區(qū)。一方面，中心城區(qū)的北京市戶籍婦女服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑的依從性較好[22]，且圍受孕期服用的營養(yǎng)增補(bǔ)劑以MM為主[23]，導(dǎo)致Vit.E過量比例較高；另一方面，與本組婦女相比，中心城區(qū)的非北京市戶籍婦女更多，且流動(dòng)性大，其服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑的比例低[22]，因而Vit.E缺乏率也較高。

關(guān)于孕早期血清Vit.E濃度，本研究發(fā)現(xiàn)服用MM者高于服用單純FA者，而服用單純FA者與未服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑者相比差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Schulze等[24]對產(chǎn)前補(bǔ)充鐵-葉酸或復(fù)方微量營養(yǎng)素(含葉酸及Vit.A、Vit.E等多種維生素)與婦女微量營養(yǎng)素水平關(guān)系的研究結(jié)果一致。不論服用MM還是FA，孕前開始服用、規(guī)律服用及服用依從性高者孕早期血清Vit.E濃度均更高，這可能是因?yàn)樵星伴_始及規(guī)律服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑者服用時(shí)間更長、累積劑量更大，且依從性高者更注意膳食均衡，營養(yǎng)狀況更好[25]。

服用MM相較于服用單純FA的婦女，孕早期血清Vit.E濃度≥11.2 mg/L的風(fēng)險(xiǎn)更高。雖然有研究顯示隨著服用Vit.E劑量的增加，血清Vit.E濃度不斷升高的同時(shí)，其吸收效率呈現(xiàn)下降的趨勢，使得血漿α-生育酚濃度不至于超過單次攝入前的3倍[17]，但長期少量攝入可能會(huì)超出身體的調(diào)節(jié)能力，導(dǎo)致體內(nèi)Vit.E蓄積，血清濃度過高。

本研究將婦女圍受孕期服用的兩類常見的營養(yǎng)增補(bǔ)劑納入分析，其中FA不含Vit.E，而MM含有一定量的Vit.E。通過對孕前或孕后、是否規(guī)律服用FA和MM進(jìn)行比較，可充分考慮服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑行為方式等更多潛在影響因素對研究結(jié)果的影響，獲得更可靠和全面的圍受孕期服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑與孕早期血清Vit.E濃度的關(guān)聯(lián)性結(jié)果。本研究樣本量較大，研究結(jié)果的把握度和穩(wěn)定性較好，且所有研究對象的血清Vit.E濃度均采用同一臺(tái)儀器檢測，數(shù)據(jù)質(zhì)量高，結(jié)果可靠。此外，本研究采用回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑情況發(fā)生在孕早期血清Vit.E濃度測定之前，時(shí)間順序明確。但本研究也有一些不足之處：未收集研究對象在日常膳食攝入的Vit.E情況，無法排除日常膳食對孕早期Vit.E水平的影響；受試人群來自北京市，Vit.E營養(yǎng)狀況和微量營養(yǎng)素補(bǔ)充劑服用情況僅能代表相似地區(qū)的城市人群。

綜上所述，本研究分析了圍受孕期服用營養(yǎng)增補(bǔ)劑與孕早期血清Vit.E濃度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)北京地區(qū)婦女孕早期Vit.E營養(yǎng)狀況總體較好，其中圍受孕期服用MM者孕早期血清Vit.E過量率較高，提示圍受孕期婦女應(yīng)依據(jù)自身Vit.E營養(yǎng)狀況選擇合適的營養(yǎng)增補(bǔ)劑種類，避免不必要的健康危害。