張紅祥 張喜梅 李偉

淋巴瘤是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，主要發(fā)起于淋巴組織，由于發(fā)病比較隱蔽，故常常被漏診或誤診引［1］。淋巴瘤霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤?；羝娼鹆馨土鲱A(yù)后好，治愈率高，非霍奇金淋巴瘤類型復(fù)雜，占淋巴瘤的90%左右［2］。彌漫大B 淋巴瘤是最常見的非霍奇金淋巴瘤亞型，占非霍奇金淋巴瘤的30%～40%［3］。目前，國(guó)內(nèi)外主要將組織病理學(xué)作為惡性淋巴瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，并與遺傳學(xué)、臨床癥狀及影像學(xué)等結(jié)合對(duì)患者進(jìn)行分期、分型處理及判斷預(yù)后，但上述檢測(cè)方法尚無法便捷、全面且準(zhǔn)確地進(jìn)行診斷，故尋找新的方便、簡(jiǎn)單和易操作的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)診治淋巴瘤具有十分重要的意義。隨著對(duì)彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，越來越多的證據(jù)表明分子生物學(xué)指標(biāo)可能對(duì)淋巴瘤的預(yù)后有較高價(jià)值［4］。血清C-反應(yīng)蛋白（Serum C-reactive protein；CRP）是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在炎癥過程中濃度迅速增高，有報(bào)道指出CRP 在淋巴瘤患者中明顯升高［5］，本研究旨在通過分析彌漫大B 淋巴瘤患者的血清CRP 及骨髓形態(tài)檢驗(yàn)情況，探討血清CRP 在淋巴瘤患者的診斷與轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

便利抽樣法選取2018年1月至2021年6月期間許昌市中心醫(yī)院腫瘤科收治的54 例彌漫大B 淋巴瘤患者為研究組（其中包括骨髓浸潤(rùn)者22 例和骨髓未浸潤(rùn)者32 例），其中浸潤(rùn)組22 例，男性15 例，女性7 例，年齡（53.81±18.28）歲；未浸潤(rùn)組32 例，男性22 例，女性10 例，年齡（54.21±19.07）歲；選取同期健康體檢者為54 例為對(duì)照組，其中男性35 例，女性19 例，年齡（55.37±17.94）歲；研究組與對(duì)照組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者的均符合中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療指南（2013年版）中彌漫大B 淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②半年內(nèi)均未有服用激素以及免疫調(diào)節(jié)制劑等藥物；③臨床資料完整；④均無認(rèn)知功能異常；⑤均意識(shí)清醒；排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重感染者；②合并有其他主要器官功能不全患者；③全身免疫系統(tǒng)嚴(yán)重障礙患者；④合并有精神障礙患者；⑤哺乳妊娠期婦女。所有研究對(duì)象及家屬均知情同意，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

①根據(jù)AnnArbor 制定的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma；NHL）標(biāo)準(zhǔn)［7］對(duì)患者進(jìn)行分期，分為I 期（n=11）、II 期（n=15）、III 期（n=16）和IV 期（n=12）；②所有研究對(duì)象分別于治療前采取外周靜脈血5 mL，分離血清，采用免疫比濁法檢測(cè)C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平；③骨髓細(xì)胞學(xué)檢測(cè)［8］：對(duì)研究組骨髓涂片進(jìn)行登記、編號(hào)；經(jīng)瑞氏染色液處理，晾干鏡檢；利用光鏡低倍鏡檢查是否有髓增生、巨核細(xì)胞系統(tǒng)增生等情況，并對(duì)涂片邊緣進(jìn)行觀察，骨髓小粒周圍是否存在異常細(xì)胞。所有檢測(cè)均由許昌市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科嚴(yán)格按照操作說明完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 軟件，計(jì)量資料用（±s）表示，兩組間行t檢驗(yàn)，多組間用F檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，用χ2檢驗(yàn)。ROC 曲線分析CRP 對(duì)彌漫大B 淋巴瘤預(yù)測(cè)價(jià)值以及臨床參數(shù)判斷彌漫大B 淋巴瘤是否存在骨髓浸潤(rùn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分期患者的CRP 水平變化

研究組患者CRP 水平為（30.74±12.75）mg/L，對(duì)照組CRP 水平為（6.53±3.35）mg/L。研究組患者的CRP 水平顯著高于對(duì)照組，且隨著臨床分期CRP 水平不斷提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 不同分期患者的CRP 水平變化（±s）Table 1 Changes in CRP levels in patients with different stages（±s）

表1 不同分期患者的CRP 水平變化（±s）Table 1 Changes in CRP levels in patients with different stages（±s）

注：a 表示與Ⅰ期比較，b 表示與Ⅱ期比較，c 表示與Ⅲ期比較，d 表示與Ⅳ期比較，P 均＜0.05。

分期I 期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期對(duì)照組F 值P 值n 11 15 16 12 54 CRP（mg/L）15.25±7.27 27.65±7.36a 33.21±8.28ab 45.52±8.53abc 6.53±3.35abcd 1329.133＜0.001

2.2 浸潤(rùn)組與非浸潤(rùn)組臨床參數(shù)比較

浸潤(rùn)組與未浸潤(rùn)組患者性別、年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、淋巴細(xì)胞比例、血紅蛋白（HGB）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；浸潤(rùn)組患者血小板（PLT）水平和伴發(fā)淋巴瘤b 癥狀風(fēng)險(xiǎn)均顯著低于非浸潤(rùn)組患者，CRP 水平顯著高于非浸潤(rùn)組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 浸潤(rùn)組與非浸潤(rùn)組臨床參數(shù)比較［n（%），（±s）］Table 2 Comparison of clinical parameters in the noninvasive group［n（%），（±s）］

表2 浸潤(rùn)組與非浸潤(rùn)組臨床參數(shù)比較［n（%），（±s）］Table 2 Comparison of clinical parameters in the noninvasive group［n（%），（±s）］

項(xiàng)目性別t/χ2值P 值男女年齡（歲）WBC（×109/L）淋巴細(xì)胞比例（%）HGB（g/L）PLT（×109/L）淋巴瘤b 癥狀CRP（mg/L）浸潤(rùn)組（n=22）15（68.18）7（31.82）53.81±18.28 13.25±12.47 0.35±0.16 111.81±23.58 125.45±103.46 62.78±3.22 42.37±8.46未浸潤(rùn)組（n=32）22（68.75）10（31.25）54.21±19.07 9.53±3.35 0.28±0.12 110.42±23.38 276.15±123.71 68.15±4.66 22.86±6.53 0.002 0.077 1.611 1.837 0.214 4.692 4.684 6.667 0.965 0.939 0.113 0.072 0.831＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 PLT、伴發(fā)淋巴瘤b 癥狀風(fēng)險(xiǎn)和CRP 對(duì)彌漫大B 淋巴瘤患者是否存在骨髓浸潤(rùn)效能分析

ROC 曲線分析顯示，PLT 對(duì)應(yīng) 的AUC 值為0.822，并且對(duì)應(yīng)最佳界值為277.79，PLT 判斷彌漫大B 淋巴瘤患者是否存在骨髓浸潤(rùn)敏感度和特異度分別為100%和53.1%；伴發(fā)淋巴瘤b 癥狀風(fēng)險(xiǎn)對(duì)應(yīng)的AUC 值為0.832，并且對(duì)應(yīng)最佳界值為66.07，伴發(fā)淋巴瘤b 癥狀風(fēng)險(xiǎn)判斷彌漫大B 淋巴瘤患者是否存在骨髓浸潤(rùn)敏感度和特異度分別為95.5%和68.7%；CRP 對(duì)應(yīng)的AUC 值為0.893，并且對(duì)應(yīng)最佳界值為36.08，CRP 判斷彌漫大B 淋巴瘤患者是否存在骨髓浸潤(rùn)敏感度和特異度分別為77.3%和93.7%。見表3、圖1。

表3 PLT、伴發(fā)淋巴瘤b 癥狀風(fēng)險(xiǎn)和CRP 對(duì)彌漫大B 淋巴瘤患者是否存在骨髓浸潤(rùn)效能分析Table 3 Analysis of PLT，risk of accompanying lymphoma b symptoms and CRP in patients with diffuse large B lymphoma

圖1 ROC 曲線圖Figure 1 ROC curve

3 討論

彌漫大B 淋巴瘤作為成非霍奇金相關(guān)淋巴瘤的一種，臨床上以化療為主要治療方式，部分患者治療后可痊愈，但大部分患者治療后仍無法完全緩解，導(dǎo)致彌漫大B 淋巴瘤患者最終發(fā)生死亡。既往研究發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤患者隨著IPI 指數(shù)增加，其5年內(nèi)生存率會(huì)發(fā)生顯著的下降。因此我們需要尋求某些新型觀察指標(biāo)來幫助篩選預(yù)后欠佳患者，讓其接受進(jìn)一步治療［9］。

CRP 是由肝臟合成的一種結(jié)構(gòu)為環(huán)狀五聚體的機(jī)體急性炎癥反應(yīng)蛋白，被認(rèn)為是機(jī)體炎癥反應(yīng)的非特異性標(biāo)記物［8］。其一級(jí)結(jié)構(gòu)包含5 個(gè)相同的亞單位，亞單位間以非共價(jià)鍵相結(jié)合，每個(gè)亞單位在其表面都含有CRP 配體結(jié)合位點(diǎn)。近年來大量研究表明，CRP 在淋巴瘤及多種實(shí)體腫瘤腫瘤中明顯升高［10］。研究表明，炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生過程中起到重要的作用。在機(jī)體免疫系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞的相互作用中產(chǎn)生大量炎癥因子，這些炎癥因子參與了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等過程。白介素1（IL-1），白介素6（IL-6），腫瘤壞死因子α（TNF-α），γ-干擾素（IFN-γ）等炎癥因子在多種腫瘤患者中高表達(dá)，這些炎癥因子一方面可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、增殖、轉(zhuǎn)移，另一方面這些炎癥因子可刺激肝細(xì)胞合成CRP。這可能是腫瘤患者CRP 增高的機(jī)制［11-13］。有研究認(rèn)為淋巴瘤患者中CRP 水平明顯升高，但淋巴瘤是一組異質(zhì)性較強(qiáng)的疾病，不同亞型的淋巴瘤的生物學(xué)特點(diǎn)常常不同［14-15］。本研究中54 例彌漫大B 淋巴瘤患者CRP 水平明顯高于健康人群，且CRP 水平隨著疾病分期不斷提高。因此我們推測(cè)其他類型的淋巴瘤可能也存在這一特點(diǎn)。這證實(shí)其對(duì)于淋巴瘤疾病、病情的分級(jí)有意義，提示血清CRP 可作為淋巴瘤疾病病情嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。Haase 等［16］的研究表明在霍奇金淋巴瘤患者中，有B 組癥狀的患者CRP 水平明顯高于無B 組癥狀的患者，有節(jié)外侵犯的患者CRP 水平明顯高于無節(jié)外侵犯的患者。而我們的研究進(jìn)一步表明淋巴瘤患者CRP 與分期及危險(xiǎn)度分級(jí)之間存在正相關(guān)性。

本研究發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)組患者血清CRP 水平明顯高于未浸潤(rùn)組患者，這表明彌漫大B 淋巴瘤患者行血清CRP 水平與骨髓形態(tài)聯(lián)合檢測(cè)，可用于評(píng)估骨髓浸潤(rùn)是否進(jìn)行，有利于合理選擇臨床治療方案。另外，浸潤(rùn)組患者的PLT 和伴發(fā)淋巴瘤b癥狀風(fēng)險(xiǎn)低于未浸潤(rùn)組患者，提示PLT 及淋巴瘤b癥狀等均可在一定程度上反應(yīng)淋巴瘤患者的骨髓浸潤(rùn)情況。而ROC 曲線結(jié)果表明，PLT、淋巴瘤b癥狀、CRP 判斷彌漫大B 淋巴瘤患者是否存在骨髓浸潤(rùn)的約登指數(shù)分別為0.531、0.642、0.71；PLT、淋巴瘤b 癥狀、CRP 敏感度分別為100%、95.5%、77.3%；特異度分別為：53.1%、68.7%、93.7%；cut-off 值分別為277.79、66.07、36.08。提示PLT、淋巴瘤b 癥狀、CRP 判斷彌漫大B 淋巴瘤患者是否存在骨髓浸潤(rùn)可提供一定的理論依據(jù)。但本研究受樣本量、時(shí)間等因素影響，關(guān)于淋巴瘤患者行血清CRP 與骨髓形態(tài)聯(lián)合檢測(cè)的深入價(jià)值，有待后續(xù)臨床研究證實(shí)。

綜上所述，CRP 可能成為反映彌漫大B 淋巴瘤患病及疾病變化的指標(biāo)，并且有可能用于判斷不同彌漫大B 淋巴瘤患者的預(yù)后。