何 飛 胡 欽 李志會(huì) 仲 成 晏露寧 鄧 旻

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是由新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染引起的一種爆發(fā)性和高傳染性肺炎。重型COVID-19主要臨床表現(xiàn)除發(fā)熱、咳嗽及乏力癥狀外，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、凝血功能障礙、膿毒性休克等[1]。目前仍未發(fā)現(xiàn)經(jīng)嚴(yán)格臨床試驗(yàn)而得出有效結(jié)論的抗病毒藥物，中西醫(yī)結(jié)合治療仍是治療COVID-19 的最常用方法。中醫(yī)認(rèn)為該病屬于“疫”病范疇，為感受“疫戾”之邪所發(fā)[2]，重型COVID-19“困脾閉肺”的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)更為突出。為研究此型患者臨床特征，客觀評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療效果，筆者回顧分析了47 例重型COVID-19 患者的臨床資料，在中西醫(yī)結(jié)合治療組中，進(jìn)一步細(xì)分了中醫(yī)辨證論治組和協(xié)定方組兩個(gè)病例組，并與單用西醫(yī)治療組對(duì)照，探討中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19 的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集武漢同濟(jì)醫(yī)院光谷院區(qū)和武漢第四醫(yī)院在2020 年2 月1 日至2020 年3 月29 日期間出院的重型COVID-19 病例47 例，按照干預(yù)方法不同分為西醫(yī)組（15 例）和中西醫(yī)結(jié)合組（32 例），中西醫(yī)結(jié)合組再細(xì)分為協(xié)定方組（16 例）和辨證論治組（16 例）。本臨床觀察通過(guò)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，審批號(hào)：【2021】研審第（227）號(hào)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)：重型：成人符合下列任何一條：（1）出現(xiàn)氣促，呼吸頻率（RR）≥30 次/分；（2）靜息狀態(tài)下，吸空氣時(shí)指氧飽和度≤93%；（3）動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（4）臨床癥狀進(jìn)行性加重，肺部影像學(xué)顯示24～48 h 內(nèi)病灶明顯進(jìn)展＞50%者。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為COVID-19 患者；（2）臨床分型屬COVID-19 重型；（3）年齡在18～85 歲之間；（4）住院治療時(shí)間大于6 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有心、肺、肝、腎、腦、造血系統(tǒng)等較嚴(yán)重的原發(fā)性疾病及（或）伴有精神類(lèi)疾病者；（2）妊娠或哺乳期婦女；（3）輕型、普通型及危重型COVID-19 患者。

1.4 方 法

1.4.1 西醫(yī)組 根據(jù)診療方案給予呼吸支持（鼻導(dǎo)管吸氧、經(jīng)鼻高流量呼吸濕化治、無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣等），同時(shí)經(jīng)驗(yàn)性抗病毒（主要選擇1～2 種藥物，如洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、磷酸羥氯喹等）治療，同時(shí)根據(jù)病情選擇其他藥物（抗菌藥物、丙種球蛋白、激素類(lèi)藥物、胸腺肽）。

1.4.2 協(xié)定方組 在西醫(yī)組基礎(chǔ)上使用化濕解毒湯（自擬）治療，方藥組成：麻黃9 g，杏仁10 g，生石膏30 g（先煎），黃芩、貫眾、射干、蒼術(shù)、藿香、陳皮、厚樸各10 g，炙甘草、干姜各6 g，葶藶子10 g，廣地龍15 g，瓜蔞皮10 g。每天1 劑，水煎服，每包200 mL，早晚各1 次，7 d 為1 個(gè)療程。服用2～3 個(gè)療程。

1.4.3 辨證論治組 在協(xié)定方組基礎(chǔ)上根據(jù)患者四診資料，辨證論治給藥，如熱象明顯者，見(jiàn)發(fā)熱、咳黃痰、便干、舌紅苔黃膩等，加用黃連、梔子等苦寒燥濕藥物；如濕邪燥化，見(jiàn)舌紅絳、少苔者，加用水牛角、地黃等；如見(jiàn)神志昏蒙者，加用石菖蒲、郁金、竹茹、枳實(shí)等。7 d 為1 個(gè)療程，服用2～3 個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)證候評(píng)分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》以及文獻(xiàn)[3]報(bào)道的中醫(yī)證候量表進(jìn)行設(shè)計(jì)，其總分在0～57 分之間，見(jiàn)表1。

表1 中醫(yī)證候評(píng)分量表

1.5.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 計(jì)算患者外周血血常規(guī)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和D-D 聚體數(shù)值。

1.5.3 療效性指標(biāo) 肺部CT 病灶好轉(zhuǎn)率、臨床治愈率、重型轉(zhuǎn)危重型發(fā)生率、轉(zhuǎn)院率、死亡率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的定量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)或單因素方差分析檢驗(yàn)；定性資料采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 三組資料在性別、年齡、病程、既往史等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表2。

表2 三組重型新型冠狀病毒肺炎患者一般資料比較

2.2 各組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前各組患者中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.860），治療后各組中醫(yī)證候積分較治療前均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05）；治療后各組中醫(yī)證候積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016），與西醫(yī)組比較，辨證論治組中醫(yī)證候積分顯著下降（P=0.004）。見(jiàn)表3。

表3 各組重型新型冠狀病毒肺炎患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（分，）

表3 各組重型新型冠狀病毒肺炎患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（分，）

注：西醫(yī)組根據(jù)診療方案給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療；協(xié)定方組在西醫(yī)組基礎(chǔ)上使用化濕解毒湯（自擬）治療；辨證論治組在協(xié)定方組基礎(chǔ)上辨證論治給藥；與本組治療前比較，aP＜0.05；與西醫(yī)組治療后比較，bP＜0.05

2.3 各組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前各治療組NLR 值、D-D 聚體值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.282，P=0.755；F=0.800，P=0.456）。與治療前比較，各組患者治療后NLR 值、D-D 聚體值均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05）；治療后各組D-D 聚體值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.084）。治療后各組NLR 值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041），辨證論治組較西醫(yī)組NLR 顯著下降（P=0.012）。見(jiàn)表4。

表4 各組重型新型冠狀病毒肺炎患者治療前后NLR和D-D 聚體水平比較（）

表4 各組重型新型冠狀病毒肺炎患者治療前后NLR和D-D 聚體水平比較（）

注：西醫(yī)組根據(jù)診療方案給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療；協(xié)定方組在西醫(yī)組基礎(chǔ)上使用化濕解毒湯（自擬）治療；辨證論治組在協(xié)定方組基礎(chǔ)上辨證論治給藥；NLR 為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；與本組治療前比較，aP＜0.05；與西醫(yī)組治療后比較，bP＜0.05

2.4 各組療效性指標(biāo)比較 三組患者肺部CT 病灶好轉(zhuǎn)率、重型轉(zhuǎn)危重型率和死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組臨床治愈率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.044）。與西醫(yī)組比較，辨證論治組臨床治愈率顯著升高（P=0.025）。見(jiàn)表5。

表5 各組重型新型冠狀病毒肺炎患者療效性指標(biāo)比較[例（%）]

3 討論

重型COVID-19 患者多數(shù)由輕型和普通型轉(zhuǎn)變而來(lái)，或起病就表現(xiàn)為重型，其治療主要以呼吸支持、抗病毒、抗炎及其他對(duì)癥支持治療為主，但目前仍缺乏特效藥物[4-5]。中西醫(yī)結(jié)合治療仍是主要治療方案，并取得了不錯(cuò)的療效[6]。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在改善COVID-19 患者臨床癥狀、降低炎癥風(fēng)暴等方面具有較好作用[3，7]。

COVID-19 是一種新型呼吸道傳染病，中醫(yī)認(rèn)為屬“疫”病范疇，目前主要有“寒濕疫、濕熱疫、濕毒疫”等學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為濕邪是該病發(fā)病關(guān)鍵，根據(jù)辨證重點(diǎn)、夾雜他邪及病機(jī)演變不同，形成以“寒、濕、燥、熱、毒、瘀、虛”等為主的病機(jī)特點(diǎn)[8-9]。本研究中化濕解毒湯是在麻杏石甘湯、平胃散、射干麻黃湯等名方基礎(chǔ)上加減而成?！端貑?wèn)·刺法論》曰：“五疫之至，皆相染易，無(wú)問(wèn)大小，病狀相似。”疫氣發(fā)病常具有“一氣一病”特點(diǎn)，故在武漢抗疫時(shí)使用化濕解毒湯協(xié)定方雜合以治，通過(guò)合方以實(shí)現(xiàn)其數(shù)方功效的目的。方中麻黃、干姜宣肺散寒，解表透熱；黃芩、石膏、貫眾、射干解毒利咽、清瀉里熱；蒼術(shù)、陳皮、厚樸、藿香行氣化濕；杏仁、瓜蔞皮、葶藶子、廣地龍止咳化痰平喘兼通絡(luò)。全方寒熱并用、表里同治，共奏宣肺平喘、行氣化濕、通絡(luò)解毒等功效，與COVID-19 的“寒濕”“濕熱”“濕毒”等病機(jī)相符。另一方面，雖然疫病具有“一氣一病”特點(diǎn)，但具體到某個(gè)患者，證候仍會(huì)有不同變化，或有兼證，或有變證，需要臨床辨證論治治療。在武漢抗疫期間，中醫(yī)人員相對(duì)較少，西醫(yī)或西學(xué)中醫(yī)務(wù)人員處方化濕解毒湯協(xié)定方結(jié)合西醫(yī)治療，而中醫(yī)人員則在化濕解毒湯基礎(chǔ)上辨證論治開(kāi)方。如寒濕較重，加用細(xì)辛、佩蘭、人參等溫化寒濕；如濕熱較重，加用黃連、茵陳、連翹等清熱解毒之品；如見(jiàn)血瘀之證候，加用川芎、當(dāng)歸等活血通絡(luò)之品。

本研究通過(guò)對(duì)47 例重型COVID-19 患者服用中藥協(xié)定方或辨證論治結(jié)合西醫(yī)治療的療效進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)在化濕解毒湯協(xié)定方基礎(chǔ)上進(jìn)行辨證論治治療，可有效降低患者中醫(yī)證候積分，改善臨床癥狀（P＜0.05）。與西醫(yī)組相比，辨證論治組具有更高的臨床治愈率（P＜0.05）。研究顯示，監(jiān)測(cè)NLR 水平有助于早期發(fā)現(xiàn)重型COVID-19 患者，年齡在50 歲以上，且NLR≥3.13 的患者進(jìn)展為重癥的可能性大，應(yīng)盡快轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房治療[10]，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，“中性淋巴靠攏”和“中性淋巴分離”分別預(yù)示較好和較差的臨床結(jié)局，NLR 是預(yù)測(cè)COVID-19 重癥化和死亡的有效指標(biāo)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，三組患者治療后NLR 均較治療前有顯著下降（P＜0.01），而辨證論治組較西醫(yī)組能顯著降低NLR（P＜0.05）。在血D-D 聚體值、CT病灶好轉(zhuǎn)率、危重癥轉(zhuǎn)化率及死亡率方面，三組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），不除外和樣本量偏少可能有關(guān)。總之，在有效協(xié)定方基礎(chǔ)上辨證論治結(jié)合西醫(yī)治療能有效改善重型COVID-19 患者臨床癥狀，降低NLR，提高臨床治愈率，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究存在不足之處在于項(xiàng)目為回顧性真實(shí)世界研究，非前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，樣本量偏少，可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定偏倚，同時(shí)用藥安全評(píng)估不足。