路曉曉，彭軍，李環(huán)，武海濱，張艷敏，

（1.西安醫(yī)學(xué)院研究生處，西安 710021；2.西安交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（西安市兒童醫(yī)院）心電診斷科，西安 710003；3.西安交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（西安市兒童醫(yī)院）心血管內(nèi)科，西安 710003；4.陜西省兒童疾病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西省兒科疾病研究所，西安 710003）

兒茶酚胺敏感性室性心動過速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）是一種罕見的遺傳性心臟離子通道病，首發(fā)癥狀多出現(xiàn)在7～12歲［1-2］。以運(yùn)動或情緒激動為誘因，以暈厥為主要癥狀，部分患者也會出現(xiàn)心悸、胸悶、胸痛、頭暈及抽搐等不典型癥狀［3］，心電圖表現(xiàn)為雙向性和（或）多形性室性心動過速（簡稱室速），嚴(yán)重者可進(jìn)一步發(fā)展為室顫，從而引起暈厥甚至猝死，是青少年發(fā)生心源性猝死的重要原因之一［4-6］。由于CPVT患者超聲心動圖、靜息心電圖無明顯異常，暈厥易誤診為癲癇，導(dǎo)致CPVT診斷延誤。CPVT的發(fā)病率約為1 ∶10 000，未經(jīng)治療的患者40歲前死亡率可達(dá)30%～50%［7］。因此，早期診斷、及時(shí)治療尤為重要。本研究對西安市兒童醫(yī)院6例CPVT患者的臨床特點(diǎn)、隨訪結(jié)果進(jìn)行分析。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析西安市兒童醫(yī)院2017年3月至2021年5月臨床確診為CPVT的6例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)HRS/EHRA/APHRS發(fā)表的遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診療共識［8］，符合以下情況之一可診斷為CPVT，（1）年齡＜40歲，心臟結(jié)構(gòu)和靜息心電圖正常，不能用其他原因解釋的由運(yùn)動或兒茶酚胺誘發(fā)的雙向性室速（bidirectional ventricular tachycardia，bVT）或多形性室性早搏（polymorphic ventricular premature beat，pVPB）或多形性室速（polymorphic ventricular tachycardia，pVT）；（2）攜帶致病性基因突變（先證者或家系成員）；（3）CPVT先證者的心臟結(jié)構(gòu)正常的家系成員，表現(xiàn)為運(yùn)動后誘發(fā)室性早博或雙向/多形性室速者。本研究經(jīng)西安市兒童醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號20210025），所有患者均簽署知情同意書（兒童患者由監(jiān)護(hù)人簽字）。

1.2 研究方法

1.2.1 收集臨床資料：收集并整理6例患者的病史、臨床癥狀、體表心電圖、心臟彩超、腦電圖、動態(tài)心電圖及基因檢測結(jié)果?；驒z測分別由北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所（病例1、2）、北京信諾佰世醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所（病例3、4、5）及西安市兒童醫(yī)院貝瑞基因（病例6）完成。檢測數(shù)據(jù)采用sortingintolerant from tolerant（SIFT）、polymorphism phenotyping V2（PolyPhen2）及Mutation_Taster軟件進(jìn)行生物信息學(xué)分析，依據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）于2015年發(fā)布的《序列變異解讀標(biāo)準(zhǔn)和指南》［9］評估變異的致病性。對二代測序分析出的候選基因突變位點(diǎn)在家系內(nèi)進(jìn)行Sanger測序驗(yàn)證。

1.2.2 治療及隨訪：門診或電話隨訪，每1～12個(gè)月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括臨床表現(xiàn)（心悸、胸悶、胸痛、頭暈、抽搐及暈厥），癥狀出現(xiàn)前誘因，口服藥物名稱、劑量、療效及不良反應(yīng)。復(fù)查動態(tài)心電圖。藥物劑量根據(jù)患者的體質(zhì)量、癥狀、動態(tài)心電圖結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及輔助檢查

6例CPVT患者中，男4例，女2例，首次發(fā)病年齡4.0～8.2歲，平均（6.0±1.8）歲，確診年齡7.0～14.0歲，平均（9.7±2.6）歲，延遲診斷時(shí)間0.1～8.0年。見表1。

表1 兒茶酚胺敏感性室性心動過速患者的臨床資料及輔助檢查結(jié)果Tab.1 Summary of clinical features and auxiliary examination results of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia

2.2 基因檢測結(jié)果

6例患者均行基因檢測，其中5例CPVT1確定RYR2基因雜合突變，病例1、4、5為新生變異（de novo），父母均檢測到變異，病例3和4 因未取得母親樣本，故無法判斷突變來源。病例2的臨床表型為CPVT2，系CASQ2基因純合突變，CPVT2為常染色體隱性遺傳，未獲得母親標(biāo)本，父親雖然攜帶雜合突變，但無臨床表現(xiàn)。見表2。

表2 兒茶酚胺敏感性室性心動過速患者基因檢測結(jié)果Tab.2 Summary of genetic test of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia

2.3 治療及隨訪

6例CPVT患者隨訪時(shí)間為0.6～4.1年。其中，2例未遵醫(yī)囑限制劇烈運(yùn)動，4例遵醫(yī)囑避免劇烈運(yùn)動及情緒激動，并口服抗心律失常藥物治療。

病例1隨訪17個(gè)月。出院后擅自停用酒石酸美托洛爾片，未復(fù)診。確診15個(gè)月后，情緒激動后猝死。

病例2隨訪4年余。初始口服酒石酸美托洛爾片，劑量不詳。隨訪12個(gè)月，反復(fù)復(fù)查動態(tài)心電圖，均記錄到頻發(fā)多形性室性早搏，陣發(fā)性交界性心動過速；跑步時(shí)出現(xiàn)暈厥1次，情緒激動時(shí)出現(xiàn)頭暈1次，偶訴頭暈，無胸悶、抽搐發(fā)作，改口服鹽酸普萘洛爾片［2.3 mg/（kg·d）］，早、中、晚劑量分別為30 mg、30 mg、20 mg；后隨訪8個(gè)月，復(fù)查動態(tài)心電圖記錄到陣發(fā)性交界性心動過速，頻發(fā)多形性室性早搏，短陣室速；未訴頭暈、胸悶、暈厥、抽搐等癥狀，調(diào)整鹽酸普萘洛爾片劑量［2.5 mg/（kg·d）］，早、中、晚分別為40 mg、40 mg、20 mg。按時(shí)復(fù)查，目前無自覺癥狀，復(fù)查動態(tài)心電圖偶發(fā)室性早搏，短陣交界性心動過速。

病例3隨訪3年余。初始口服酒石酸美托洛爾片，劑量為1 mg/（kg·d）。隨訪14個(gè)月，復(fù)查動態(tài)心電圖結(jié)果缺失，訴頭暈、腹痛，改服用鹽酸普萘洛爾片［1.7 mg/（kg·d）］，早、中、晚劑量分別為30 mg、20 mg、10 mg，鹽酸普羅帕酮片［4.3 mg/（kg·d）］ 50 mg/次，1次/8 h；隨訪11個(gè)月，患兒因感冒未服用藥物1次，參加體育課時(shí)出現(xiàn)暈厥發(fā)作，后隨訪8個(gè)月，復(fù)查動態(tài)心電圖記錄到偶發(fā)房性早搏，偶發(fā)室性早搏；訴頭暈、腹痛，調(diào)整鹽酸普萘洛爾片劑量［1.75 mg/（kg·d）］，早、中、晚分別為30 mg、20 mg、20 mg，鹽酸普羅帕酮片［4.4 mg/（kg·d）］早、中、晚劑量分別為75 mg、50 mg、50 mg，后未定期復(fù)查?；颊呓谏蠘翘菟さ购髸炟?，目前住院治療，出現(xiàn)嚴(yán)重腦損傷，現(xiàn)仍處于昏迷狀態(tài)。

病例4隨訪2年余?？诜}酸普萘洛爾片［2.4 mg/（kg·d）］，早、中、晚 劑量分 別為25 mg、20 mg、15 mg，復(fù)查動態(tài)心動圖記錄到加速性交界性心律，偶發(fā)室性早搏；未訴頭暈、心悸、胸悶、暈厥、抽搐等癥狀，按時(shí)復(fù)查。

病例5隨訪3年余。未限制運(yùn)動，未口服β受體阻滯劑治療，且參加競技性運(yùn)動（足球）、爬山等，活動后出現(xiàn)暈厥發(fā)作，昏迷，心電圖記錄到室速，予心肺復(fù)蘇、電除顫及輔助呼吸等治療，目前仍住院治療，出現(xiàn)嚴(yán)重腦損傷。

病例6隨訪7個(gè)月?？诜}酸普萘洛爾［2 mg/（kg·d）］，早、中、晚劑量分別15 mg、15 mg、15 mg，復(fù)查動態(tài)心電圖記錄到偶發(fā)房性早搏，頻發(fā)多形性室性早搏，未訴頭暈、胸悶、暈厥、抽搐等癥狀，按時(shí)復(fù)查。

3 討論

CPVT是一種潛在的威脅生命的遺傳性離子通道病，由于運(yùn)動或情緒激動導(dǎo)致兒茶酚胺釋放過多，使心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而誘發(fā)多形性室速或雙向性室速發(fā)作，出現(xiàn)暈厥甚至猝死［10-12］。文獻(xiàn)［2］報(bào)道，大約30%的CPVT患者首發(fā)癥狀是不明原因的突發(fā)猝死，多達(dá)50%的CPVT患者在20～30歲時(shí)出現(xiàn)心搏驟停。因此，早期識別、診斷，給予及時(shí)、有效的治療至關(guān)重要。

由于CPVT發(fā)病間期靜息心電圖正常，影像學(xué)檢查并無心臟結(jié)構(gòu)改變，加之該病發(fā)病率低，臨床易出現(xiàn)延遲診斷及誤診［13］。DUAN等［14］曾報(bào)道1例9歲兒童CPVT患者，3歲時(shí)運(yùn)動后首次出現(xiàn)暈厥，曾誤診為癲癇，延遲診斷6年后才確診。有文獻(xiàn)［15］報(bào)道10例CPVT患兒首次發(fā)病平均年齡11歲，確診平均年齡12.5歲，延遲診斷平均時(shí)間1.5年。ROSTON等［2］報(bào)道的CPVT患者首發(fā)年齡中位數(shù)為10.8（6.8～13.2）歲，確診年齡中位數(shù)為12.4（8.6～14.9）歲，由暈厥和心搏驟停引起的表現(xiàn)延遲診斷時(shí)間中位數(shù)為0.8（0.2～3.2）年和0.3（0～2.2）年。JIANG等［16］報(bào)道的12例CPVT患兒首次發(fā)病年齡為（8.4±3.2）歲，確診年齡為（10.7±2.3）歲。本研究中，6例患者延遲診斷時(shí)間（3.6±3.1）年，3例曾被誤診為癲癇，并接受口服抗癲癇藥物治療，其中1例口服抗癲癇藥物長達(dá)8年，最終導(dǎo)致暈厥進(jìn)一步加重，發(fā)生猝死。1例診斷暈厥待查，2例診斷復(fù)雜性心律失常，1例出現(xiàn)嚴(yán)重的腦損傷，體表心電圖記錄到心室顫動，提示CPVT是高度惡性的心律失常綜合征，可導(dǎo)致心源性猝死。

CPVT的遺傳方式主要有2種［8，11，17］，一種是常染色體顯性遺傳，與編碼心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣通道的RYR2基因突變有關(guān)，另一種是常染色體隱性遺傳，與編碼肌漿網(wǎng)內(nèi)肌集鈣蛋白的CASQ2基因突變有關(guān)，RyR2和CASQ2突變僅發(fā)現(xiàn)于60%的CPVT患者，提示還有其他基因可能參與CPVT。55%左右的CPVT患者可檢出RYR2基因突變，而CASQ2基因突變僅占1%。有學(xué)者［17-18］認(rèn)為，RYR2或CASQ2基因突變在交感興奮的條件下誘發(fā)的延遲后除極可能與CPVT的發(fā)病有很大關(guān)系。我院6例臨床診斷CPVT患者經(jīng)基因檢測均發(fā)現(xiàn)致病基因突變位點(diǎn)，提示基因檢測具有較高的診斷價(jià)值。

本研究中，6例患者CPVT發(fā)作均有明確誘因，主要為情緒激動或劇烈運(yùn)動后誘發(fā)，對此類患者應(yīng)注意限制運(yùn)動，避免情緒激動，減少惡性心律失常事件的發(fā)生。β受體阻滯劑是目前治療CPVT的一線治療藥物，β受體可通過降低心率、在細(xì)胞水平直接拮抗兒茶酚胺，從而抑制腎上腺素依賴的觸發(fā)活動［19］。LEREN等［20］報(bào)道2/3的患者經(jīng)β受體阻滯劑治療后暈厥次數(shù)明顯減少，部分患者甚至不再發(fā)生暈厥。但應(yīng)用β受體阻滯劑治療存在依從性差、藥物不良反應(yīng)、治療劑量不足等問題。有研究［15］指出，盡管預(yù)防性應(yīng)用β受體阻滯劑，仍有1/3 CPVT患者發(fā)生不同的心律失常事件，大多與患者依從性差有關(guān)。本組6例CPVT患者臨床隨訪中，2例依從性差，不遵醫(yī)囑口服藥物及未限制體育運(yùn)動，且未按時(shí)復(fù)診，其中1例發(fā)生猝死，1例發(fā)生心室顫動后出現(xiàn)嚴(yán)重腦損傷。1例規(guī)律服藥，但未按時(shí)復(fù)查調(diào)整藥物劑量，摔倒后發(fā)生暈厥，并出現(xiàn)嚴(yán)重腦損傷。研究［21］認(rèn)為，β受體阻滯劑治療CPVT應(yīng)達(dá)到最大耐受劑量，劑量不足可能會導(dǎo)致致命的心律失常發(fā)生，盡管β受體阻滯劑對許多患者有效，但在5年的隨訪中仍有25%～30%的患者發(fā)生了致命的心律失常事件。本研究中，4例患者規(guī)律服藥，暈厥發(fā)作次數(shù)明顯減少，部分患者偶訴心悸不適，復(fù)查動態(tài)心電圖提示室性早搏次數(shù)明顯減少。1例患者規(guī)律服藥，按時(shí)復(fù)診，未訴自覺不適癥狀，多次復(fù)查動態(tài)心電圖記錄到頻發(fā)室性早搏、短陣室速。

CPVT是一種高度惡性的遺傳性心律失常疾病，藥物治療只能減少發(fā)病次數(shù)，無法從根本上解決問題，藥物治療無法控制時(shí)可考慮植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器治療?；蛑委熓俏磥鞢PVT治療的核心。本研究提示兒科醫(yī)師應(yīng)提高對CPVT的認(rèn)識，降低猝死發(fā)生率。對已確診CPVT的患者，應(yīng)給予規(guī)范治療并定期隨訪，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對患者及家長的宣教工作，避免惡性心律失常事件的發(fā)生。