高立偉，楊雄濤，谷潤川，許長丹，朱廣迎，

（1.中日友好醫(yī)院放射腫瘤科，北京 100029；2.北京大學中日友好臨床醫(yī)學院放射腫瘤科，北京 100029）

肺癌是全球發(fā)病率、致死率排名第一的惡性腫瘤［1］。根據(jù)病理形態(tài)，肺癌主要分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）2種。SCLC約占所有肺癌患者總數(shù)的14%［2］，按病程早晚分為局限期小細胞肺癌（limited disease small cell lung cancer，LDSCLC）和廣泛期小細胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）2類［3］。SCLC的分期由1973年美國退伍軍人肺癌協(xié)作組（Veterans Administration Lung Group System，VA）［4］和美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版［5］制定的TNM分期來表示。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南將VA和AJCC系統(tǒng)結(jié)合起來，將LD-SCLC定義為AJCC Ⅰ～Ⅲ期疾?。ㄈ魏蜹和N，M0，排除多個肺結(jié)節(jié)、廣泛的T3～T4），可以采用根治劑量安全有效治療［6］的SCLC病例。所有其他SCLC患者被定義為ES-SCLC。LD-SCLC患者占SCLC患者總數(shù)的1/3。部分LD-SCLC可通過放化療聯(lián)合治療達到治愈。目前的標準治療方案為4～6個周期順鉑為基礎(chǔ)的化療同步胸部放療，胸部放療與第1或第2個化療周期同步進行［7］，治療后有部分或完全緩解的患者應(yīng)在胸部治療結(jié)束后進行預(yù)防性腦放療［8］。LD-SCLC放療與全身治療的協(xié)同模式、劑量分割方式、靶區(qū)范圍、靶區(qū)勾畫方式等方面，目前尚存爭議。中日友好醫(yī)院放射腫瘤科在臨床施治過程中，根據(jù)醫(yī)師判斷和患者意愿，選擇原發(fā)灶大體靶區(qū)（primary gross tumor target volume，GTVprimary）擴大與不擴大臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）2種模式。本研究對比了LD-SCLC胸部放療中GTVprimary擴大與不擴大CTV這2種靶區(qū)勾畫方法對患者預(yù)后及治療毒性反應(yīng)的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析中日友好醫(yī)院放射腫瘤科2016年10月至2021年10月收治的經(jīng)病理學確診的89例不能手術(shù)的LD-SCLC病例資料。根據(jù)AJCC第8版，符合Ⅰ～Ⅲ期，無多發(fā)肺結(jié)節(jié)和廣泛的T3～T4，采用根治劑量進行治療。收集并分析治療前分期檢查資料，包括胸部增強計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、頸部及雙側(cè)鎖骨上B超、腹部B超、全身骨掃描或氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)（flurodeoxyglucose positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET）檢查。所有患者均無嚴重的內(nèi)科疾病，骨髓、肝、腎功能基本正常；美國東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分為0～1。本研究獲得中日友好醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方案

所有納入患者均采用同步放化療方案，加或不加誘導或鞏固化療。誘導或鞏固化療方案及同步放化療中，化療方案為依托泊苷+鉑類方案，共4～6個周期。

放療采用Varian直線加速器，6～10 MV X線，調(diào)強放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）方式，在化療的第1或第2周期開始日同步執(zhí)行。大體靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）、CTV、計劃靶區(qū)（planning tumor volume，PTV）根據(jù)國際輻射單位和測量委員會（International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRUM）第50和62號報告［9-10］標準定義，采用累及野照射（involved field radiation therapy，IFRT）方式，劑量分割模式采用加速超分 割［45 Gy（1.5 Gy/次，共30次，2次/d）］或常規(guī)分割［60～66 Gy（2 Gy/次，共30～33次，1次/d）］。處方劑量95%等劑量曲線包括整個PTV。正常組織限值：接受20 Gy照射的正常肺體積（V20，包括除腫瘤外的肺組織）＜30%，脊髓受照的最大劑量點＜45 Gy，接受50 Gy照射的心臟體積（V50）＜40%。

按靶區(qū)勾畫方法，患者接受了如下2組治療方案：（1）A組（擴CTV組），GTV為GTVprimary（CT或PETCT掃描下肺內(nèi)原發(fā)病灶）+轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大體靶區(qū)（lymph nodes gross tumor volume，GTVnd），GTVnd包括縱隔鏡檢查陽性、CT短徑≥1 cm或雖短徑＜1 cm但融合成簇、短徑＜1 cm而PET顯像陽性的淋巴結(jié)。CTV為CTVprimary（原發(fā)灶GTV外放0.5～0.8 mm）+CTVnd（受累淋巴引流區(qū)，骨皮質(zhì)、大氣道、血管外膜、縱隔胸膜等天然解剖屏障手工修剪）。內(nèi)靶區(qū)（internal tumor volume，ITV）為CTVprimary和CTVnd根據(jù)呼吸動度外放3～10 mm。PTV根據(jù)擺位誤差及系統(tǒng)誤差由ITV外放0.5 mm獲得。放療40～45 Gy后行CT-sim掃描，根據(jù)腫瘤退縮情況考慮是否縮野治療，GTV、CTV、ITV、PTV勾畫同上。（2）B組（不擴CTV組），GTV為GTVprimary+GTVnd；CTV為省略CTVprimary，CTVnd勾畫方式同A組；ITV為GTVprimary和CTVnd根據(jù)呼吸動度外放3～10 mm；PTV根據(jù)擺位誤差及系統(tǒng)誤差由ITV外放0.5 mm，放療40～45 Gy后行CT-sim掃描，根據(jù)腫瘤退縮情況考慮是否縮野治療，GTV、CTVnd、ITV、PTV勾畫同上。

1.3 免疫組化增殖細胞核相關(guān)抗原-67（nuclearassociated antigen，Ki-67）指數(shù)評分

Ki-67指數(shù)是指細胞核著色腫瘤細胞數(shù)占總腫瘤細胞數(shù)的百分比，通過數(shù)字切片掃描與應(yīng)用系統(tǒng)（Motic Scan，中國麥克奧迪公司）隨機選取5個高倍鏡視野，計算陽性細胞所占平均百分比，定量分析染色結(jié)果。

1.4 毒性反應(yīng)和療效評價

治療相關(guān)性毒性反應(yīng)定義為放療開始90 d內(nèi)3度或3度以上非血液學毒性。根據(jù)化療藥物毒性反應(yīng)分級標準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）判定放化療的毒性反應(yīng)。放療結(jié)束后1～3個月復(fù)查胸部增強CT并和放療定位CT對比，判斷患者的近期療效，近期療效評價根據(jù)實體瘤臨床療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1［11］。治療后2年內(nèi)1次/2～3個月，2年后1次/6個月進行隨訪，監(jiān)測患者的一線治療失敗模式、無進展生存時間（progression-free survival，PFS）和總生存時間（overall survival，OS）。PFS從患者病理確診時間開始計算至腫瘤進展時間，包括局部區(qū)域進展和遠處轉(zhuǎn)移；OS從患者病理確診時間開始計算至死亡或者隨訪結(jié)束時間。截止隨訪時間為2022年3月1日。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。應(yīng)用χ2檢驗進行定性資料的檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier曲線、log-rank檢驗。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理資料比較

本研究共納入LD-SCLC患者89例，其中，接受GTVprimary外擴的治療方案（A組）45例，接受GTVprimary不外擴的治療方案（B組）44例；男74例，女15例；年齡31～77歲，中位年齡60歲；ⅡB期7例，ⅢA期21例，ⅢB期34例，ⅢC期27例；中央型61例，周圍型28例；Ki-67指數(shù)均值為79%，其中＞79%者59例，≤79%者30例；ECOG 0級47例，ECOG 1級42例。2組患者臨床病理特征比較無統(tǒng)計學差異。見表1。

表1 89例LD-SCLC患者臨床病理特征Tab.1 Clinicopathological features of 89 patients with LD-SCLC

2.2 近期療效比較

89例患者中，有3例患者由于身體不能耐受（A組2例，B組1例）未能完成同步放化療，對其余86例患者進行療效分析，按RECIST 1.0評價患者近期療效，將完全緩解（complete response，CR）和部分緩解（partial response，PR）定義為有效，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）定義為無效。86例患者總有效率為77.9%，A組和B組有效率分別為79.1%和76.7%（P=0.950）。

2.3 遠期療效比較

2.3.1 治療失敗模式分析比較：對可供療效分析的86例患者隨訪至2022年3月1日，中位隨訪時間21.3個月（3.2～60.8個月）。2組患者治療總失敗率為79.1%，其中局部進展24例（27.9%），遠處轉(zhuǎn)移36例（41.9%），同時發(fā)現(xiàn)局部進展和遠處轉(zhuǎn)移8例（9.3%）。A組和B組失敗率分別為76.7%和81.4%（P=0.596），其中，局部進展分別為11例（25.6%）和13例（30.2%，P=0.631），遠處轉(zhuǎn)移17例（39.5%）和19例（44.2%，P=0.711），同時發(fā)現(xiàn)局部進展和遠處轉(zhuǎn)移5例（11.6%）和3例（7.0%）（P=0.458）。A組和B組存在局部進展各16例，A、B組區(qū)域淋巴結(jié)進展分別為4例、2例，原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)同時進展分別為2例、1例，單純原發(fā)灶進展分別為10例、13例，一線治療失敗率和失敗模式2組間無統(tǒng)計學差異。見表2。

表2 2組患者一線治療失敗模式及局部進展模式比較［n（%）］Tab.2 Comparison of first-line treatment failure and local progression mode between the two groups ［n（%）］

2.3.2 生存分析比較：86例患者中位PFS 12.6個月（2.2～51.9個月），A組和B組患者中位PFS分別為 13.2個月和12.1個月（P=0.648）?；颊?年、2年和3年生存率分別為81%、52%和32%，中位OS為 20.9個月（3.2～60.8個月），A組和B組患者中位OS分別為 21.5個月和20.3個月（P=0.667）。見圖1。

圖1 2組患者生存分析比較Fig.1 Survival analysis of the two groups

2.4 毒性反應(yīng)比較

本組86例患者發(fā)生的3度及以上非血液學毒性反應(yīng)主要為放射性肺炎及放射性食道炎。其中，共發(fā)生放射性肺炎9例，A組［7（16.3%）］略高于B組［2（4.7%）］，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.078）；共發(fā)生放射性食道炎17例，A組［10（23.3%）］略高于B組［7（16.3%）］，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.417）。

3 討論

根據(jù)IRCU62定義，LD-SCLC放療靶區(qū)主要包含4個部分：GTV、CTV、ITV和PTV。GTV包含GTVprimary和GTVnd，GTVprimary為原發(fā)病灶，GTVnd為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)；CTV包含CTVprimary和CTVnd，CTVprimary為原發(fā)灶周圍的亞臨床病灶，CTVnd為預(yù)防性照射的區(qū)域性淋巴引流區(qū)；ITV包括器官生理運動造成的靶區(qū)移動、療程中器官形態(tài)變化造成的靶區(qū)移動、療程中腫瘤退縮造成的靶區(qū)形變；PTV主要包括設(shè)備和器具造成的系統(tǒng)誤差和擺位誤差。由于大體腫瘤周圍腫瘤細胞微浸潤病灶的存在，參考影像學（CT、MRI、FDGPET等）圖像勾畫的GTV并不能完全包括原發(fā)灶周圍的亞臨床病灶，因此需要在GTV周圍外擴一定范圍至CTV，以達到對原發(fā)灶腫瘤的充分照射，這在目前的精確放療時代尤為重要。在NSCLC的影像和病理對照研究中發(fā)現(xiàn)，不同病理類型的微浸潤范圍不同，GIRAUD等［12］研究發(fā)現(xiàn)肺腺癌平均浸潤范圍為2.76 mm，肺鱗狀細胞癌（簡稱鱗癌）為2.37 mm；如果包括95%的鏡下外侵范圍，GTV外擴至CTV，腺癌需要外擴8 mm，鱗癌需要外擴6 mm。GRILLS等［13］研究發(fā)現(xiàn)，不同核分級的肺腺癌標本鏡下微浸潤的范圍也是不同的，核分級1～3的微浸潤范圍分別為9、5、4 mm，如果包括90%的鏡下外侵范圍，GTV外擴至CTV需要9 mm。根據(jù)以上研究結(jié)果，目前在臨床應(yīng)用中將肺腺癌和肺鱗癌原發(fā)灶GTV至CTV分別外擴7～9 mm和5～6 mm，但是在LD-SCLC放療靶區(qū)原發(fā)灶CTV的制定方面，各治療中心差異很大，常規(guī)放療為主 的RTOG9712研 究［14］將GTVprimary外 擴1～1.5 cm至CTV，以三維適型放療或調(diào)強放療為主的CONVERT研 究［15］將GTVprimary外 擴0.5 cm至CTV；GAO等［16］研究發(fā)現(xiàn)，SCLC鏡下腫瘤細胞微浸潤范圍平均為2.81 mm，如充分覆蓋90%病例的腫瘤細胞微浸潤范圍，定位CT指導下SCLC勾畫的GTVprimary需外擴6.4 mm；充分覆蓋95%病例的腫瘤細胞微浸潤范圍，GTVprimary需外擴8 mm。本研究通過對86例同步放化療局部晚期NSCLC的研究發(fā)現(xiàn)，在臨床病理資料基本平衡的前提下，GTVprimary擴大與不擴大CTV患者的近期有效率分別為79.1%和76.7%（P=0.950）；局部區(qū)域進展率均為37.2%；中位無進展生存時間分別為13.2和12.1個月（P=0.648）；中位總生存時間分別為21.5和20.3個月（P=0.667），包括局部區(qū)域進展模式在內(nèi)2組比較均無統(tǒng)計學差異，但是3度以上放射性肺炎擴CTV組有增高的趨勢（16.3% vs 4.7%，P=0.078）。

同步放化療時靶區(qū)不擴大CTV并不影響近期及遠期療效考慮有2個原因：（1）從GTV外擴到ITV再外擴到PTV，共外擴0.8～1.5 cm，治療過程中會有部分亞臨床病灶包含在治療野內(nèi)，而且計劃靶區(qū)PTV外仍有劑量，所以整個放療過程中，腫瘤靶區(qū)周圍的亞臨床病灶可以受到一定劑量的照射；（2）同步放化療過程中，由于SCLC屬于化療敏感的腫瘤類型，化療可以對腫瘤周圍的亞臨床病灶有一定的殺傷作用。但由于本研究為回顧性分析，且納入病例數(shù)較少，隨訪時間較短，未充分包括影響SCLC同步放化療療效的分子生物學標志物，因此，所得結(jié)論仍需更大規(guī)模的前瞻性隨機對照試驗予以驗證。

綜上所述，同步放化療為LD-SCLC標準的治療方案，本研究結(jié)果初步表明放療過程中原發(fā)灶GTV是否外擴CTV并不影響患者的近期和遠期療效，且原發(fā)灶不擴大CTV模式能降低放化療過程中發(fā)生3度及以上放射性肺損傷的概率。