李 姮，李永輝，孫小強(qiáng)，王 琳，何 峰

(天津市第四中心醫(yī)院 心臟科, 天津 300140)

慢性心力衰竭是所有心血管疾病的終末期表現(xiàn)，雖經(jīng)積極治療，5年病死率仍高達(dá)60%，而造成其致死率高、致殘率高的主要因素之一是血栓栓塞事件。心力衰竭患者發(fā)生血栓性事件風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，其具有易患血栓栓塞事件的病理生理基礎(chǔ)，包括舒張功能障礙、血流瘀滯和促凝血因子平衡中的高凝狀態(tài)等[1-2]，究其原因，認(rèn)為其與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)激活有關(guān)，從而導(dǎo)致血小板聚集增加和纖溶減少[3]；因此，心力衰竭患者有望從抗血栓治療中受益。目前臨床指南推薦對(duì)于合并心房顫動(dòng)或血栓栓塞事件的心力衰竭患者應(yīng)用抗凝藥物，然而，對(duì)于竇性心律的心力衰竭患者是否可以從預(yù)防性抗凝治療中獲益目前尚無(wú)定論。本研究擬對(duì)竇性心律的慢性心力衰竭患者的抗凝與抗血小板治療相關(guān)安全性及有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析，為竇性心律心力衰竭患者的抗凝治療提供循證依據(jù)。

1 研究方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 檢索Pubmed, Embase, Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年6月1日發(fā)表的所有關(guān)于竇性心律心力衰竭患者抗凝與抗血小板治療安全性及有效性分析的研究。應(yīng)用關(guān)鍵詞及MeSH主題詞組合為檢索關(guān)鍵詞，檢索關(guān)鍵詞包括“Heart failure、Congestive heart failure、chronic heart failure、Anticoagulation、Anticoagulants、oral Anticoagulation、Warfarin、Rivaroxaban”。資料提取內(nèi)容包括：研究名稱、發(fā)表日期、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、研究人群、隨訪時(shí)間、終點(diǎn)事件等相關(guān)資料。主要終點(diǎn)事件為全因病死率、卒中、心肌梗死、心力衰竭相關(guān)再入院、主要出血事件。安全性指標(biāo)為：主要出血事件發(fā)生率。療效指標(biāo)為：全因病死率、卒中發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率、心力衰竭相關(guān)再入院率。

1.2文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 由2名研究者分別獨(dú)立篩選檢索到的文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀題目及摘要初步排除不合格文獻(xiàn)，通過(guò)進(jìn)一步仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)內(nèi)容分別對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行選擇，意見(jiàn)不一致的文獻(xiàn)由第三研究者閱讀后提供意見(jiàn)討論后決定是否納入。各文獻(xiàn)研究質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者獨(dú)立完成。納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入人群為年齡>18歲，且竇性心律左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) 降低(<40%)的心力衰竭患者，如心房顫動(dòng)患者比例低判定未影響臨床結(jié)局則可納入；②接受抗凝治療超過(guò)3個(gè)月，抗凝治療包括口服華法林或新型口服抗凝藥物；③報(bào)告的主要終點(diǎn)事件包括：全因病死率，次要終點(diǎn)事件包括：主要出血事件。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)不完整或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②隨訪期<0.5年或患者總數(shù)<50例。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane下載的RevMen 5.4軟件進(jìn)行分析。采用Cochrane標(biāo)準(zhǔn)，以P>0.1且I2<50%為研究具有同質(zhì)性標(biāo)準(zhǔn)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。以比值比(odds ratio，OR)作為統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算95%可信區(qū)間(confidence interval，CI), 應(yīng)用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究基本情況 初步篩選出148篇文獻(xiàn)，排除37篇重復(fù)文獻(xiàn)，根據(jù)題目及摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)94篇，排除綜述及meta文章7篇，進(jìn)一步閱讀原文，排除時(shí)間較早、基礎(chǔ)心力衰竭治療未應(yīng)用目前規(guī)范心力衰竭治療方案且納入患者中心房顫動(dòng)所占比例為19.3%的SOLVD研究[4]1項(xiàng)，最終納入9篇文獻(xiàn)[5-13]，其中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)研究7項(xiàng)[5-7, 9-11, 13]，回顧性研究2項(xiàng)[8, 12]，抗凝治療為華法林研究6項(xiàng)[6-9, 11-12]，抗凝策略為利伐沙班研究3項(xiàng)[5, 10, 13]，見(jiàn)表1。共納入30 202例患者，抗凝治療組10 884例，非抗凝治療組19 318例，其中應(yīng)用華法林作為抗凝治療者3 318例，應(yīng)用利伐沙班作為抗凝治療者7 566例。

表1 納入研究基本信息

2.2Meta分析結(jié)果 根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，9項(xiàng)研究全因病死率之間存在中度異質(zhì)性(χ2=23.44，P=0.003，I2=66%), 采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，竇性心律心力衰竭患者中預(yù)防性應(yīng)用抗凝治療較非抗凝治療組全因病死率具有降低趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.87，95%CI：0.75～1.01，P=0.08)(圖1)。提供卒中數(shù)據(jù)的6項(xiàng)研究中，抗凝組卒中發(fā)生率低于非抗凝組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.38，95%CI：0.16～0.93，P=0.03)(圖2)。6項(xiàng)研究報(bào)道了2組心肌梗死發(fā)生率，各研究間存在輕度異質(zhì)性(χ2=8.68，P=0.12，I2=42%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，抗凝組心肌梗死發(fā)生率較非抗凝組存在下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.86，95%CI：0.71～1.04，P=0.12)(圖3)。8項(xiàng)研究報(bào)道隨訪期間心力衰竭相關(guān)再入院發(fā)生率，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，抗凝治療組與非抗凝治療組的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.90，95%CI：0.75～1.07，P=0.23)(圖4)。8項(xiàng)研究報(bào)道了主要出血事件發(fā)生率，各研究之間存在輕度異質(zhì)性(χ2=9.34，P=0.23，I2=25%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，抗凝治療組出血事件發(fā)生率明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.69，95%CI：1.43～2.00，P<0.05)(圖5)。異質(zhì)性分析結(jié)果呈大致對(duì)稱圖形，同時(shí)去除各組權(quán)重最大的研究，對(duì)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，重新合并數(shù)據(jù)后結(jié)果未發(fā)生改變，改用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果未發(fā)生明顯變化，表明本研究穩(wěn)定性良好。

圖1 抗凝治療與非抗凝治療全因病死率比較

圖2 抗凝治療與非抗凝治療卒中比較

圖3 抗凝治療與非抗凝治療心肌梗死比較

圖4 抗凝治療與非抗凝治療心力衰竭再入院比較

圖5 抗凝治療與非抗凝治療主要出血事件比較

3 討 論

心力衰竭患者血液瘀滯、纖溶系統(tǒng)激活、內(nèi)皮功能障礙等病理生理?xiàng)l件決定其栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，國(guó)內(nèi)外指南及共識(shí)均推薦合并心房顫動(dòng)患者常規(guī)應(yīng)用抗凝藥物以減少心血管不良事件，改善預(yù)后，然而對(duì)于竇性心律患者是否需預(yù)防性加用抗凝治療爭(zhēng)議由來(lái)已久[14]。本研究旨在探討竇性心律慢性心力衰竭患者預(yù)防性應(yīng)用抗凝藥物對(duì)臨床預(yù)后是否有改善作用，通過(guò)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，在竇性心律心力衰竭患者中預(yù)防性應(yīng)用抗凝治療，能夠有效降低其卒中風(fēng)險(xiǎn)，其全因病死率及心肌梗死事件發(fā)生率有降低趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)，應(yīng)用抗凝治療可顯著增加主要出血事件發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

關(guān)于心力衰竭患者抗凝治療，目前相關(guān)研究結(jié)論不一致，亟需更多臨床循證依據(jù)進(jìn)行指導(dǎo)。SOLVD研究[4]是首個(gè)大規(guī)模探討心力衰竭患者抗凝治療應(yīng)用的RCT臨床研究，納入心力衰竭患者6 797例，結(jié)果表明華法林可顯著降低全因病死率及再入院率，其結(jié)果不受心房顫動(dòng)、年齡、射血分?jǐn)?shù)、心功能分級(jí)或心力衰竭病因等因素影響。但由于其年代久遠(yuǎn)，當(dāng)時(shí)心力衰竭治療方案與目前標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療方案不同，可能影響其臨床結(jié)局，因此經(jīng)2名研究者共同討論后決定排除該研究。此外，竇性心律心力衰竭患者的抗凝治療存在較大爭(zhēng)議，本研究納入2項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺躁?duì)列研究，其中BEST研究[12]提示華法林應(yīng)用比例高達(dá)29%，而ADHERE研究[8]顯示，華法林應(yīng)用比例僅為8.6%，這2項(xiàng)研究得出的結(jié)論是在非抗凝絕對(duì)適應(yīng)證的心力衰竭患者中應(yīng)用華法林抗凝治療均未看到明顯獲益。

心力衰竭患者卒中風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)10%～24%[15]，有研究表明心力衰竭是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]，同時(shí)以往多項(xiàng)回顧性研究均表明抗凝治療對(duì)竇性心律的心力衰竭患者卒中的預(yù)防是有益的[17]，與本研究結(jié)論一致，肯定了抗凝治療在卒中預(yù)防方面的獲益。既往研究中，應(yīng)用華法林抗凝，因其高出血風(fēng)險(xiǎn)而抵消了抗凝治療在心肌梗死、卒中等終點(diǎn)事件中的作用，而目前新型口服抗凝藥物的廣泛應(yīng)用，在降低出血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，顯著增加心血管獲益。本研究中納入3項(xiàng)關(guān)于利伐沙班的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究[5，10，13]，單獨(dú)應(yīng)用利伐沙班相關(guān)研究進(jìn)行薈萃分析顯示，抗凝治療能夠顯著降低心力衰竭患者心肌梗死(OR=0.76，95%CI：0.61～0.95，P=0.02)及卒中(OR=0.71，95%CI：0.51～0.98，P=0.04)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同樣，應(yīng)用利伐沙班治療的出血風(fēng)險(xiǎn)也較應(yīng)用華法林顯著降低(OR=1.47 vsOR=1.69)，因此推測(cè)對(duì)于高栓塞、低出血風(fēng)險(xiǎn)的竇性心律的心力衰竭患者，應(yīng)用利伐沙班2.5 mg 2次/d作為抗凝治療能夠降低患者心血管事件，改善預(yù)后。目前已有研究表明，CHA2DS2-VASc評(píng)分不僅可以用于心房顫動(dòng)患者的栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[18-19]，也可應(yīng)用于PCI、甚至心力衰竭[20]患者的栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，因此猜想是否可應(yīng)用CHA2DS2-VASc評(píng)分篩選出真正栓塞風(fēng)險(xiǎn)高危及HAS-BLED評(píng)分篩選出血風(fēng)險(xiǎn)低危的竇性心律的心力衰竭患者，在抗凝治療中可獲得更多臨床獲益，改善預(yù)后。

本研究存在一定異質(zhì)性：7項(xiàng)研究是RCT研究[5-7，9-11，13]，其中5項(xiàng)是隨機(jī)雙盲，而2項(xiàng)是開(kāi)放標(biāo)簽，另外2項(xiàng)屬于回顧性隊(duì)列研究[8，12]。研究人群的規(guī)模差異較大，從HELAS研究[7]中的197例到ADHERE研究[8]中的13 217例，這使得結(jié)果存在一定異質(zhì)性。ADHERE研究[8]人群平均年齡78歲，遠(yuǎn)高于其他研究。華法林相關(guān)研究中，BEST研究[12]及ADHERE研究[8]未監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)。而另外2項(xiàng)大型臨床研究TALAS[10]及COMPASSHF研究[13]的亞組分析中未提及心房顫動(dòng)患者比例，但因其臨床循證等級(jí)較高，且為針對(duì)新型口服抗凝藥物的研究，經(jīng)研究者討論后考慮其臨床意義重大最終決定納入本研究。分別對(duì)這些研究進(jìn)行移除，對(duì)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，重新合并數(shù)據(jù)后結(jié)果未發(fā)生顯著改變，表明本研究穩(wěn)定性良好。移除利伐沙班研究后，華法林在卒中方面獲益顯著，顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)，在全因病死率、卒中、心肌梗死、心力衰竭方面均有降低趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

隨著新型口服抗凝藥物的普遍應(yīng)用及新型口服抗凝藥物適應(yīng)證的擴(kuò)大，竇性心律心力衰竭患者抗凝治療的安全性與有效性尚需進(jìn)一步評(píng)估，迫切需要更多的臨床循證證據(jù)為解答竇性心律心力衰竭患者的抗凝治療這一難題提供更多的理論依據(jù)。

本研究試圖為進(jìn)一步指導(dǎo)解決竇性心律心力衰竭患者否需要預(yù)防性應(yīng)用抗凝治療這一難題提供循證依據(jù)，抗凝治療能夠顯著降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，全因病死率及心肌梗死發(fā)生率有降低趨勢(shì)，但同時(shí)也顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)。如何篩選出高栓塞風(fēng)險(xiǎn)、低出血風(fēng)險(xiǎn)的竇性心律心力衰竭患者預(yù)防性應(yīng)用抗凝治療尤為關(guān)鍵，此類患者能否從抗凝治療中獲益也是亟需解答的問(wèn)題。臨床上應(yīng)在有效評(píng)估患者出血與卒中風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上應(yīng)用個(gè)體化治療方案。同時(shí)，尚需更大規(guī)模及設(shè)計(jì)更加符合臨床實(shí)踐的臨床研究指導(dǎo)治療尤為關(guān)鍵。