李新旭

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

周軍

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

唐智敏

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

盧明亮

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

王景朝

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

2017 年6 月，我國成為國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）成員[1]。2018 年6 月，我國當(dāng)選為ICH 管理委員會(huì)成員[2]。E9（R1）是我國成為ICH 成員后參與協(xié)調(diào)的首批指導(dǎo)原則之一[3]。2022 年1 月21 日，我國正式適用E9（R1）[4]，距我國首次參與協(xié)調(diào)該指導(dǎo)原則已歷時(shí)4 年多。適用E9（R1）會(huì)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)分析產(chǎn)生較大影響，一直被工業(yè)界和學(xué)界重點(diǎn)關(guān)注。本文對(duì)E9（R1）的基本背景和主要內(nèi)容以及我國在適用E9（R1）前所開展的準(zhǔn)備工作進(jìn)行了簡要介紹，并從監(jiān)管機(jī)構(gòu)的角度著重闡述了對(duì)適用E9（R1）的初步考慮，為在我國開展的藥物臨床試驗(yàn)適用該指導(dǎo)原則提供參考。

1 E9（R1）簡介

1.1 基本背景

雖然藥物臨床試驗(yàn)是各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)做出監(jiān)管決策的主要依據(jù)，但對(duì)藥物真實(shí)療效的推斷往往會(huì)受到一些重要因素的影響，如隨訪時(shí)間、治療依從性、替代治療、補(bǔ)救治療、提前終止治療、數(shù)據(jù)缺失等，同時(shí)也會(huì)受到多種敏感性分析結(jié)果的影響。當(dāng)各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間或者內(nèi)部在這些因素影響下對(duì)估計(jì)目標(biāo)（estimand）的選擇和定義以及對(duì)敏感性分析的計(jì)劃、實(shí)施和解釋存在不同理解時(shí)，可能導(dǎo)致推斷和決策不一致。因此，需要建立一個(gè)框架以促使各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間或者內(nèi)部能夠正確選擇和明確定義估計(jì)目標(biāo)并提供計(jì)劃、實(shí)施和解釋敏感性分析的可遵循的標(biāo)準(zhǔn)。2014 年10 月，ICH 指導(dǎo)委員會(huì)（ICH Steering Committee）批準(zhǔn)對(duì)該議題進(jìn)行協(xié)調(diào)，作為E9（《臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則》）的增補(bǔ)文件，即E9（R1）[5]。

歷經(jīng)5 年協(xié)調(diào)，E9（R1）于2019 年11 月正式定稿[6]。E9（R1）的全稱是《〈臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則〉的增補(bǔ)：臨床試驗(yàn)中的估計(jì)目標(biāo)與敏感性分析》，其提出了一個(gè)結(jié)構(gòu)化的框架，以確保臨床試驗(yàn)的計(jì)劃、設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和解釋的協(xié)調(diào)一致。臨床試驗(yàn)計(jì)劃應(yīng)按該框架的順序進(jìn)行，通過定義合適的估計(jì)目標(biāo)，將明確的試驗(yàn)?zāi)康模╰rial objective）轉(zhuǎn)化為關(guān)鍵的臨床所關(guān)注的問題，然后選擇合適的估計(jì)方法（estimator）。主估計(jì)方法（main estimator）將以特定假設(shè)為基礎(chǔ)。為了探索根據(jù)主估計(jì)方法所作推斷對(duì)偏離其基本假設(shè)的穩(wěn)健性，應(yīng)針對(duì)同一估計(jì)目標(biāo)進(jìn)行一種或多種形式的敏感性分析。該框架有助于明確區(qū)分試驗(yàn)?zāi)康?、估?jì)目標(biāo)、估計(jì)方法、估計(jì)值（estimate）和敏感性分析，進(jìn)而有助于加強(qiáng)參與制定臨床試驗(yàn)?zāi)康?、設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和解釋的多學(xué)科間的交流，并加強(qiáng)申辦方和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間關(guān)于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的適宜性和臨床試驗(yàn)中治療效應(yīng)的溝通。

1.2 主要內(nèi)容[6]

估計(jì)目標(biāo)是對(duì)治療效應(yīng)的精確描述，反映了既定臨床試驗(yàn)?zāi)康奶岢龅呐R床問題。估計(jì)目標(biāo)的構(gòu)建包含5 個(gè)屬性：①治療（處理）；②人群；③變量（或終點(diǎn)）；④伴發(fā)事件（intercurrent events）；⑤群體層面匯總。臨床問題及與之相關(guān)聯(lián)的估計(jì)目標(biāo)，應(yīng)當(dāng)在計(jì)劃臨床試驗(yàn)的初始階段予以明確。構(gòu)建估計(jì)目標(biāo)時(shí)，應(yīng)該考慮在特定醫(yī)療環(huán)境下特定治療的臨床相關(guān)性，有必要清楚地了解相關(guān)臨床問題所涉及的治療，同時(shí)應(yīng)討論是否通過明確人群和變量（或終點(diǎn)）屬性來說明相關(guān)臨床問題的伴發(fā)事件，還應(yīng)考慮試驗(yàn)實(shí)施的現(xiàn)狀是否與所預(yù)期的臨床實(shí)踐相同。

伴發(fā)事件是指治療開始后發(fā)生的事件，可影響與臨床問題相關(guān)的觀測(cè)結(jié)果的解讀或存在。可影響觀測(cè)結(jié)果解釋的伴發(fā)事件包括終止所分配的治療和使用額外的或其他治療，如改變基礎(chǔ)治療或合并治療、轉(zhuǎn)組治療；可影響觀測(cè)結(jié)果存在的伴發(fā)事件包括終末事件，如死亡。在描述治療效應(yīng)時(shí)需要考慮伴發(fā)事件。

伴發(fā)事件的處理策略主要有以下5 個(gè)：①療法策略（treatment policy strategy），即無論是否發(fā)生伴發(fā)事件，均會(huì)使用相關(guān)變量的值；②假想策略（hypothetical strategies），即設(shè)想一種沒有發(fā)生伴發(fā)事件的情景，體現(xiàn)臨床問題的變量值是在所假設(shè)的情景下采用的變量值；③復(fù)合變量 策 略（composite variable strategies），即伴發(fā)事件本身可提供關(guān)于患者結(jié)局的信息，將其納入變量的定義之中；④在治 策 略（while on treatment strategies）， 即關(guān)注在伴發(fā)事件發(fā)生之前的治療效應(yīng)；⑤主層策略（principal stratum strategies），即認(rèn)為目標(biāo)人群是會(huì)或者不會(huì)發(fā)生伴發(fā)事件的主層，臨床問題僅在該主層中與治療效應(yīng)相關(guān)。

對(duì)于給定的估計(jì)目標(biāo)，應(yīng)采用與其相一致的分析方法（或估計(jì)方法），使所得估計(jì)值可以支持對(duì)結(jié)果的可靠解讀。該分析方法還應(yīng)能計(jì)算置信區(qū)間并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)。基于特定估計(jì)目標(biāo)的統(tǒng)計(jì)推斷，應(yīng)該對(duì)數(shù)據(jù)的局限以及主估計(jì)方法統(tǒng)計(jì)模型中假設(shè)的偏離具有穩(wěn)健性。這種穩(wěn)健性應(yīng)通過敏感性分析來評(píng)價(jià)。應(yīng)制定一個(gè)前瞻性計(jì)劃收集詳細(xì)的數(shù)據(jù)缺失的原因，以區(qū)分伴發(fā)事件的發(fā)生與缺失數(shù)據(jù)。因伴發(fā)事件變得無關(guān)（選擇不收集或選擇收集但不使用）的數(shù)據(jù)不應(yīng)與未能收集到相關(guān)數(shù)據(jù)相混淆。這可使敏感性分析的選擇更合理。

對(duì)于所有用于監(jiān)管決策和說明書制定的估計(jì)目標(biāo)的主估計(jì)方法，都應(yīng)有相應(yīng)的敏感性分析計(jì)劃。除了主要分析和敏感性分析之外，還可以對(duì)估計(jì)目標(biāo)進(jìn)行補(bǔ)充分析（supplementary analysis），但補(bǔ)充分析在解釋試驗(yàn)結(jié)果方面的作用通常較小。

2 適用E9（R1）前的準(zhǔn)備工作

在E9（R1）的Step 2b 階段前夕，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡稱：藥審中心）派員加入該指導(dǎo)原則的專家工作組（EWG）參與協(xié)調(diào)，并組織主辦單位及外部協(xié)會(huì)成立了國內(nèi)專家工作組，以便及時(shí)向國內(nèi)反饋協(xié)調(diào)進(jìn)展和收集國內(nèi)的意見或建議。截至2019 年11 月，該指導(dǎo)原則Step 4 階段結(jié)束，藥審中心EWG 專家共參與了4 次ICH大會(huì)（ICH Assembly Meeting）安排的EWG 會(huì)議和20 余次EWG 電話會(huì)議。

為了推動(dòng)E9（R1）在我國的轉(zhuǎn)化實(shí)施，藥審中心組織對(duì)E9（R1）進(jìn)行翻譯，并于2020年7 月16 日對(duì)中文翻譯稿公開征求意見[7]。2020 年12 月8 日，藥審中心正式發(fā)布該中文翻譯稿[8]，并對(duì)充分征求工業(yè)界意見后制定的E9（R1）轉(zhuǎn)化實(shí)施建議公開征求意見[9]。2021 年1 月21 日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了關(guān)于適用E9（R1）的公告，要求自公告發(fā)布之日起，12 個(gè)月后啟動(dòng)的藥物臨床研究適用E9（R1）[4]。

為了加強(qiáng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、工業(yè)界和學(xué)界人員對(duì)ICH 技術(shù)指導(dǎo)原則的理解，藥審中心于2021 年4月28 日舉辦ICH 指導(dǎo)原則實(shí)施情況宣講會(huì)，介紹了E9（R1）的技術(shù)要求和落地實(shí)施情況[10-11]。

為了適應(yīng)近年來臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)及方法的不斷發(fā)展，配合E9（R1）的落地和實(shí)施，藥審中心組織修訂了2016年7 月發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則》[12]，形成了《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃指導(dǎo)原則》。該指導(dǎo)原則于2021 年9 月面向社會(huì)各界征求意見[13]，并于2021 年12 月正式發(fā)布[14]。

3 適用E9（R1）的初步考慮

3.1 適用范圍

雖然E9（R1）主要適用于確證性臨床試驗(yàn)[6]，但并不意味著早期或探索性臨床試驗(yàn)不適用E9（R1）。在適用E9（R1）的前提下，制訂確證性臨床試驗(yàn)方案之前，需要對(duì)感興趣的臨床問題有充分探索，這樣才能選擇合理的試驗(yàn)?zāi)康暮凸烙?jì)目標(biāo)，同時(shí)需對(duì)在臨床問題中反映的伴發(fā)事件的種類、原因、頻次等有預(yù)估依據(jù)，以保證使用合適的處理策略來明確體現(xiàn)不同伴發(fā)事件的臨床問題。早期或探索性臨床試驗(yàn)的目的是為開展確證性臨床試驗(yàn)提供初步證據(jù)[15]，其在探索臨床問題、試驗(yàn)?zāi)康摹⒐烙?jì)目標(biāo)、伴發(fā)事件及處理策略等方面將發(fā)揮重要作用，因此鼓勵(lì)早期或探索性臨床試驗(yàn)也適用E9（R1）。

3.2 適用時(shí)限

2022 年1 月21 日后啟動(dòng)的藥物臨床研究適用E9（R1）[4]。對(duì)于2022 年1 月21 日前啟動(dòng)的藥物臨床研究，如果某項(xiàng)確證性臨床試驗(yàn)在2022 年內(nèi)尚不能用來申請(qǐng)注冊(cè)，建議參照E9（R1）及時(shí)修訂完善臨床試驗(yàn)方案和（或）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。主要考慮是，等到該試驗(yàn)最終完成并申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評(píng)人員已經(jīng)習(xí)慣適用E9（R1）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3.3 臨床問題闡述

應(yīng)對(duì)感興趣的臨床問題進(jìn)行充分闡述，明確解釋研究該臨床問題的原因，以及說明研究該臨床問題的重要性體現(xiàn)在哪些方面。提出感興趣的臨床問題應(yīng)建立在早期或探索性臨床研究的基礎(chǔ)上，或者建立在循證研究的基礎(chǔ)上，輔以對(duì)已發(fā)表文獻(xiàn)的適當(dāng)引用。對(duì)臨床問題的描述，應(yīng)盡可能清晰明確，以使監(jiān)管機(jī)構(gòu)、臨床醫(yī)生和患者等易于理解。

應(yīng)先闡述感興趣的臨床問題，再確定試驗(yàn)?zāi)康暮蜆?gòu)建估計(jì)目標(biāo)。試驗(yàn)?zāi)康暮凸烙?jì)目標(biāo)是對(duì)臨床問題的反映和細(xì)化。正確的思考過程是，先明確需解決的臨床問題，確定試驗(yàn)?zāi)康?，然后考慮可能發(fā)生的伴發(fā)事件，討論處理策略，再構(gòu)建估計(jì)目標(biāo)，最后選擇合適的估計(jì)方法。

3.4 試驗(yàn)?zāi)康呐c估計(jì)目標(biāo)

試驗(yàn)?zāi)康目煞譃橹饕康?、次要目的和探索性目的等，估?jì)目標(biāo)也可分為針對(duì)主要目的估計(jì)目標(biāo)（主要估計(jì)目標(biāo)）、針對(duì)次要目的估計(jì)目標(biāo)（次要估計(jì)目標(biāo)）和針對(duì)探索性目的估計(jì)目標(biāo)（探索性估計(jì)目標(biāo)）等。主要目的應(yīng)該與感興趣的臨床問題保持一致，主要估計(jì)目標(biāo)應(yīng)是對(duì)主要目的的具體轉(zhuǎn)化。如果設(shè)有關(guān)鍵次要估計(jì)目標(biāo)，可將其置于一般次要估計(jì)目標(biāo)之前進(jìn)行描述。

在一個(gè)臨床試驗(yàn)中可以有共同（co-primary）或多個(gè)主要目的，以及共同或多個(gè)主要估計(jì)目標(biāo)，可以在單個(gè)主要目的下設(shè)置共同或多個(gè)主要估計(jì)目標(biāo)，也可以有關(guān)鍵次要估計(jì)目標(biāo)等。對(duì)此類情況需要考慮多重性問題。

3.5 估計(jì)目標(biāo)構(gòu)建

估計(jì)目標(biāo)的屬性包括治療（處理）、人群、變量（或終點(diǎn)）、伴發(fā)事件、群體層面匯總。在描述估計(jì)目標(biāo)的屬性時(shí)，應(yīng)按照以上屬性次序進(jìn)行描述，內(nèi)容不要重復(fù)和交叉。

“治療（處理）”屬性應(yīng)詳細(xì)描述將用于比較的感興趣的治療（處理）或（視情況而定的）替代治療（處理）；對(duì)于多組研究，應(yīng)詳細(xì)描述每組的治療（處理）方式以及組間的比較方式?！叭巳骸睂傩詰?yīng)對(duì)研究人群進(jìn)行充分和具體描述，包括疾病背景、主要特征等，而不是一般性描述，如“所有接受治療的患者”或“所有隨機(jī)化患者”?！白兞浚ɑ蚪K點(diǎn)）”屬性應(yīng)詳細(xì)描述變量（或終點(diǎn)）的理論依據(jù)，其測(cè)量應(yīng)是清晰、明確、定量的，與對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)?zāi)康闹苯酉嚓P(guān)?！鞍榘l(fā)事件”屬性應(yīng)對(duì)可能發(fā)生的伴發(fā)事件進(jìn)行定義，描述伴發(fā)事件的處理策略?！叭后w層面匯總”屬性應(yīng)規(guī)定變量（或終點(diǎn)）的群體層面匯總的統(tǒng)計(jì)量，為不同治療（處理）之間的比較提供基礎(chǔ)。

3.6 伴發(fā)事件及處理策略

“伴發(fā)事件”屬性是構(gòu)建估計(jì)目標(biāo)的難點(diǎn)。一是，很難準(zhǔn)確預(yù)估可能發(fā)生的伴發(fā)事件及其原因和頻次等；二是，很難預(yù)先選擇合適的處理策略。但該屬性又至關(guān)重要。在臨床試驗(yàn)過程中或者試驗(yàn)結(jié)束后，如果變更伴發(fā)事件和（或）處理策略，則可能導(dǎo)致預(yù)設(shè)的臨床問題、試驗(yàn)?zāi)康暮凸烙?jì)目標(biāo)發(fā)生改變。

應(yīng)通過早期或探索性臨床研究或者循證研究事先了解可能發(fā)生的伴發(fā)事件的相關(guān)數(shù)據(jù)（如種類、原因、頻次等），從而盡可能準(zhǔn)確預(yù)估可能發(fā)生的伴發(fā)事件，并結(jié)合發(fā)生原因和頻次等數(shù)據(jù)預(yù)先選擇合適的處理策略。尤其是對(duì)于終止治療，不同的受試者可能有不同的原因。若將其作為伴發(fā)事件，應(yīng)根據(jù)其發(fā)生原因選擇合適的處理策略。其發(fā)生原因不同，則處理策略可能不同。選擇合適的處理策略的原則是盡可能符合臨床實(shí)踐情況且不夸大待評(píng)價(jià)藥物的療效。

申辦方應(yīng)在臨床試驗(yàn)過程中收集所有可能發(fā)生的伴發(fā)事件的種類、原因、頻次等數(shù)據(jù)，如果發(fā)現(xiàn)收集到的相關(guān)數(shù)據(jù)與預(yù)估數(shù)據(jù)不一致時(shí)，要及時(shí)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通對(duì)伴發(fā)事件及處理策略進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。監(jiān)管機(jī)構(gòu)在審評(píng)過程中將根據(jù)收集到的相關(guān)數(shù)據(jù)對(duì)預(yù)設(shè)的伴發(fā)事件及處理策略的合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)。若明顯不合理，則會(huì)與申辦方溝通對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

3.7 樣本量與分析集

樣本量的確定應(yīng)基于主要估計(jì)目標(biāo)，以確保對(duì)主要估計(jì)目標(biāo)的評(píng)價(jià)具有足夠的檢驗(yàn)效能。

分析集一般包括基于隨機(jī)分組的分析集和安全性分析集。基于隨機(jī)分組的分析集一般適用于人口學(xué)資料和基線特征的分析以及不同估計(jì)目標(biāo)的評(píng)價(jià)；如果用于評(píng)價(jià)估計(jì)目標(biāo)的人群不是該分析集的全部人群，則應(yīng)在分析集中對(duì)這部分人群進(jìn)行標(biāo)記，并在臨床試驗(yàn)方案和（或）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中描述標(biāo)記條件。安全性分析集一般適用于安全性分析。對(duì)于非隨機(jī)化的臨床試驗(yàn)可根據(jù)入組人群定義分析集。對(duì)分析集的描述應(yīng)與估計(jì)目標(biāo)的“人群”屬性的描述保持一致。

3.8 估計(jì)方法

針對(duì)主要估計(jì)目標(biāo)的估計(jì)方法可分為主估計(jì)方法和敏感性分析。針對(duì)次要估計(jì)目標(biāo)和探索性估計(jì)目標(biāo)的估計(jì)方法無需再區(qū)分主估計(jì)方法和敏感性分析。如果設(shè)有關(guān)鍵次要估計(jì)目標(biāo)，可將其估計(jì)方法置于一般次要估計(jì)目標(biāo)的估計(jì)方法之前進(jìn)行描述。

在“主估計(jì)方法”的描述中，應(yīng)闡明主要估計(jì)目標(biāo)所涉及伴發(fā)事件的處理策略及相應(yīng)的數(shù)據(jù)處理和分析方法，包括與伴發(fā)事件及處理策略直接相關(guān)的缺失數(shù)據(jù)的處理。此處應(yīng)提供更多關(guān)于數(shù)據(jù)處理和分析方法的詳細(xì)信息，避免與“估計(jì)目標(biāo)”部分重復(fù)。應(yīng)明確描述與伴發(fā)事件及處理策略直接相關(guān)的缺失數(shù)據(jù)的處理方法，其處理方法應(yīng)基于臨床上合理的假設(shè)，利用觀察到的協(xié)變量和基線后數(shù)據(jù)進(jìn)行填補(bǔ)。例如，在療法策略下，如果認(rèn)為伴發(fā)事件發(fā)生后停止治療且未收集進(jìn)一步數(shù)據(jù)的受試者，與伴發(fā)事件發(fā)生后停止治療但數(shù)據(jù)收集仍在繼續(xù)的其他受試者的數(shù)據(jù)分布相似的假設(shè)成立，對(duì)于前者，可能會(huì)使用基線協(xié)變量和來自后者的數(shù)據(jù)進(jìn)行填補(bǔ)。

在“主估計(jì)方法”的描述中，應(yīng)定義主要估計(jì)目標(biāo)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的原假設(shè)、備擇假設(shè)及其檢驗(yàn)水準(zhǔn)等，說明評(píng)價(jià)主要估計(jì)目標(biāo)所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法，相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)模型的選擇要注意考慮變量（或終點(diǎn)）的類型及其分布特征。治療效應(yīng)的估計(jì)應(yīng)包括點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)。

對(duì)于次要估計(jì)目標(biāo)和探索性估計(jì)目標(biāo)的估計(jì)方法，可參照“主估計(jì)方法”的描述方式。治療效應(yīng)的估計(jì)也應(yīng)包括點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)。如果次要估計(jì)目標(biāo)設(shè)有假設(shè)檢驗(yàn)，則應(yīng)說明其原假設(shè)、備擇假設(shè)以及檢驗(yàn)水準(zhǔn)等。如果無探索性估計(jì)目標(biāo)，則無需描述其估計(jì)方法。

3.9 敏感性分析

針對(duì)同一主要估計(jì)目標(biāo)，為了探索根據(jù)主估計(jì)方法得到的統(tǒng)計(jì)推斷結(jié)果的穩(wěn)健性，應(yīng)進(jìn)行一種或多種形式的敏感性分析。對(duì)于敏感性分析，同時(shí)變動(dòng)主估計(jì)方法的多個(gè)方面假設(shè)可能難以確定由哪些假設(shè)導(dǎo)致了目前所觀測(cè)到的潛在差異，因此應(yīng)根據(jù)具體情況考慮是否需要同時(shí)變動(dòng)多個(gè)假設(shè)進(jìn)行敏感性分析，并闡明不同敏感性分析背后的假設(shè)變化。這將有助于對(duì)敏感性分析結(jié)果做出更合理解釋。敏感性分析應(yīng)與主估計(jì)方法一起事先規(guī)劃。

對(duì)于預(yù)設(shè)的主要估計(jì)目標(biāo)，其伴發(fā)事件和（或）處理策略的變更不是敏感性分析，因?yàn)榘榘l(fā)事件和（或）處理策略的變更意味著估計(jì)目標(biāo)的改變。

3.10 缺失數(shù)據(jù)處理

應(yīng)將缺失數(shù)據(jù)與不存在的數(shù)據(jù)或因伴發(fā)事件而被認(rèn)為沒有意義的數(shù)據(jù)區(qū)分開來，前者需處理，后者無需處理。也應(yīng)區(qū)分與伴發(fā)事件及處理策略直接相關(guān)的缺失數(shù)據(jù)（如在療法策略下，終止治療后應(yīng)收集但未被收集到的數(shù)據(jù)），以及與估計(jì)目標(biāo)直接相關(guān)但與其伴發(fā)事件及處理策略不直接相關(guān)的缺失數(shù)據(jù)（如當(dāng)直接退出研究未被預(yù)設(shè)為伴發(fā)事件時(shí)）。前者的處理方法應(yīng)在“主估計(jì)方法”部分進(jìn)行描述，后者的處理方法應(yīng)在“缺失數(shù)據(jù)處理”部分進(jìn)行描述。缺失數(shù)據(jù)處理應(yīng)基于臨床上合理的假設(shè)。

3.11 其他方面

除了主估計(jì)方法、敏感性分析等分析之外，還可以對(duì)估計(jì)目標(biāo)進(jìn)行補(bǔ)充分析，以提供對(duì)治療效應(yīng)更全面的了解。補(bǔ)充分析可針對(duì)主要估計(jì)目標(biāo)，也可針對(duì)次要估計(jì)目標(biāo)和探索性估計(jì)目標(biāo)。補(bǔ)充分析在解釋試驗(yàn)結(jié)果方面的作用通常較小，因此需要考慮補(bǔ)充分析的必要性和作用。

應(yīng)參照E9（R1）中文翻譯稿中的術(shù)語在臨床試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃等資料中規(guī)范使用E9（R1）專有詞匯的中文術(shù)語。

4 討論

在2017 年11 月Step 2b階段發(fā)布E9（R1）征求意見稿后，該指導(dǎo)原則已經(jīng)開始逐步得到關(guān)注[16-18]。2019～2021 年，對(duì)該指導(dǎo)原則的研究主要集中在：①在不同適應(yīng)癥（如糖尿病、鼻息肉、類固醇減少、腫瘤或體重管理）的臨床試驗(yàn)中如何構(gòu)建和評(píng)價(jià)估計(jì)目標(biāo)[19-23]；②在不同研究設(shè)計(jì)（如等效性/非劣效性）的臨床試驗(yàn)中如何構(gòu)建和評(píng)價(jià)估計(jì)目標(biāo)[24-25]；③在不同終點(diǎn)類型（如均值比、信息截尾或生存結(jié)局）的臨床試驗(yàn)中如何構(gòu)建和評(píng)價(jià)估計(jì)目標(biāo)[26-28]；④因果推斷框架與估計(jì)目標(biāo)框架之間的關(guān)系[29-30]；⑤如何適用估計(jì)目標(biāo)評(píng)價(jià)COVID-19 流行對(duì)臨床試驗(yàn)完整性和可解釋性的影響[31-33]等。這些研究的觀點(diǎn)只代表了研究者個(gè)人對(duì)適用E9（R1）的理解，其合理性有待在實(shí)踐中進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前，ICH 官網(wǎng)（有效性指導(dǎo)原則）顯示，除了我國之外，全球已經(jīng)適用E9（R1）的國家或地區(qū)還有瑞士（2019 年11 月30 日）、加拿大（2020 年7 月21日）、歐盟（2020年7月30日）、美國（2021 年5 月11 日）、韓國（2021 年11 月1 日）等，但迄今為止對(duì)適用該指導(dǎo)原則的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)都較為有限。在正在協(xié)調(diào)的M11（《臨床電子結(jié)構(gòu)化協(xié)調(diào)方案》）議題中，已經(jīng)考慮將E9（R1）的相關(guān)內(nèi)容融入標(biāo)準(zhǔn)化的臨床試驗(yàn)方案模板和技術(shù)規(guī)范中。因此，在現(xiàn)階段尚無適用E9（R1）的標(biāo)準(zhǔn)操作文件。

基于上述背景，雖然藥審中心在適用E9（R1）前做了大量的準(zhǔn)備工作，但由于尚缺乏充分的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和足夠的經(jīng)典案例支持，因此本文只能在該指導(dǎo)原則的關(guān)鍵方面進(jìn)行原則性闡述，暫時(shí)無法從研究設(shè)計(jì)、適應(yīng)癥、終點(diǎn)類型、因果推斷等較為具體的方面對(duì)構(gòu)建和評(píng)價(jià)估計(jì)目標(biāo)的考慮進(jìn)行更深入的闡述，也無法從標(biāo)準(zhǔn)操作層面提供全面系統(tǒng)的指導(dǎo)。即使如此，囿于經(jīng)驗(yàn)，本文所述觀點(diǎn)仍可能存在偏頗之處，有待與工業(yè)界和學(xué)界進(jìn)一步交流和探討。

鼓勵(lì)申辦方在適用E9（R1）時(shí)積極與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流，具體問題具體分析。也希望工業(yè)界和學(xué)界不斷對(duì)適用E9（R1）的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行歸納總結(jié)。隨著實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的不斷積累和經(jīng)典案例的不斷出現(xiàn)，我們對(duì)適用E9（R1）的考慮將越來越成熟、全面和系統(tǒng)。