帥佃奎 陳婷婷 呂家俊 劉麗平

1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

凝血功能障礙是由凝血因子缺乏或功能異常引起的疾病，它對危重患者病情發(fā)展和預(yù)后都有重要影響，尤其在嚴(yán)重的創(chuàng)傷、膿毒癥、多臟器功能衰竭（MODS）中，多器官衰竭和死亡的發(fā)生率會顯著增加［1，2］。因此及時有效地控制凝血功能障礙有助于減緩或者終止疾病的發(fā)展，對于原發(fā)病及其并發(fā)癥的治療至關(guān)重要。

血必凈是一種中藥制劑，其主要成分為紅花黃色素A、川芎嗪、阿魏酸、丹參素、芍藥苷。血必凈是由血府逐瘀湯精制而成，具有強(qiáng)效抗內(nèi)毒素作用，并且能有效改善微循環(huán)，抑制血小板活化和聚集，減少血小板的消耗，調(diào)節(jié)免疫及炎性反應(yīng)，其藥理作用主要涉及的因子有凝血酶、TXA2R、凝血因子Ⅸα 等［3］。

目前，血必凈治療凝血功能障礙已取得一定療效［4，5］，但各研究結(jié)果不盡相同［6-8］，尤其對于使用血必凈治療凝血功能障礙的利弊爭議較大。高質(zhì)量的Meta 分析是證據(jù)的主要來源之一［9，10］，因此，本研究用循證醫(yī)學(xué)的方法系統(tǒng)評價血必凈治療凝血功能障礙的療效及安全性，為臨床治療凝血功能障礙提供可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型。國內(nèi)外公開發(fā)表的血必凈與凝血功能障礙的隨機(jī)對照研究（RCT）。

1.1.2 研究對象。存在凝血功能障礙的成年患者，基礎(chǔ)疾病不限。

1.1.3 干預(yù)措施。治療組給予基礎(chǔ)治療和血必凈靜脈注射，對照組僅給予基礎(chǔ)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)。主要結(jié)局指標(biāo)：①有效性；②ICU 住院天數(shù)；③28 天生存率。次要結(jié)局指標(biāo)：④血小板（PLT）；⑤活化部分凝血活酶時間（APTT）；⑥凝血酶原時間（PT）；⑦凝血酶時間（TT）；⑧血漿纖維蛋白原（FIB）；⑨D-二聚體（DD）；⑩并發(fā)癥。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)。①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②研究質(zhì)量差、信息少或數(shù)據(jù)不完整而無法利用的文獻(xiàn)；③非中、英文文獻(xiàn)；④無凝血功能障礙診斷；⑤年齡≤18 歲、孕婦；⑥既往肝功能障礙；⑦合并使用其他藥物。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、VIP 和CBM 數(shù)據(jù)庫，搜集凝血功能障礙與血必凈相關(guān)的研究，檢索時限均為建庫至2020 年10 月21 日。中文檢索詞為凝血功能障礙/凝血功能異常/凝血功能紊亂/凝血障礙/彌散性血管內(nèi)凝血、血必凈/血必凈注射液；英文檢索詞為Blood Coagulation Disorders/Disorders，Blood Coagulation/Coagulation Disorders，Blood/Blood Coagulation Disorder/Coagulation Disorder，Blood/Disorder，Blood Coagulation xuebijing/Xuebijing［Supplementary Concept］（Pubmed）等。采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩位研究者分別對文獻(xiàn)進(jìn)行選擇和提取，并對差異進(jìn)行討論和解決。提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括作者、發(fā)表時間、研究類型和樣本量；②研究對象的基本特征，包括年齡、性別等；③結(jié)局指標(biāo)，包括研究因素種類及統(tǒng)計指標(biāo)類型等；④偏倚風(fēng)險評價的相關(guān)信息。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價 由兩位研究者獨立使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價工具對納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，意見不統(tǒng)一時則討論解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Excel 軟件提取并記錄文獻(xiàn)資料，采用Stata 12.0 軟件進(jìn)行Meta 分析，采用Revman5.3進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價圖繪制。通過χ2檢驗確定各個研究間是否存在異質(zhì)性（用I2和P 統(tǒng)計量評價異質(zhì)性，若P＜0.05，I2≥50%，則被認(rèn)為是異質(zhì)性較高；若P≥0.05，I2＜50%，則表示異質(zhì)性較低）。若各研究結(jié)果間異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行敏感性分析并逐一剔除納入文獻(xiàn)，因為該文獻(xiàn)為異質(zhì)性主要來源之一；若各研究結(jié)果間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型。對不同基礎(chǔ)疾病進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)348 篇，經(jīng)過逐層篩選，最終納入文獻(xiàn)21 篇［11-31］。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價 納入研究基本特征和偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表1、圖2。

圖2 風(fēng)險偏倚

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 血必凈治療的有效性。治療的有效性共納入9個研究［11，14，17，23，25，28-31］。結(jié)果顯示，血必凈治療組與對照組有效性相比，有統(tǒng)計學(xué)意義［P＜0.001，RR=1.83，95%CI（1.50，2.23）］。見圖3。

圖3 血必凈治療的有效性

2.3.2 28 天死亡率。共納入4 個研究［17，22，23，27］。結(jié)果顯示，血必凈治療組與對照組28 天死亡率相比，有統(tǒng)計學(xué)意義［P=0.044，RR=0.71，95%CI（0.51，0.99）］。見圖4。

圖4 28 天病死率

2.3.3 ICU 住院天數(shù)。共納入4 個研究［17，18，22，25］。血必凈治療組與對照組ICU 住院天數(shù)相比，有統(tǒng)計學(xué)意義［P＜0.001，WMD=-4.46，95%CI（-6.48，-2.44）］。見圖5。

圖5 ICU 住院天數(shù)

2.3.4 其他結(jié)局指標(biāo)。包括監(jiān)測第7 天血小板計數(shù)增加、活化部分凝血活酶時間縮短、凝血酶原時間縮短、凝血酶時間縮短、D-二聚體縮短（P＜0.05）；血漿纖維蛋白原無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）、第10 天血小板計數(shù)增加、活化部分凝血活酶時間縮短、凝血酶原時間縮短、血漿纖維蛋白原增加、凝血酶時間縮短、D-二聚體縮短（P＜0.05）。見表2。

表2 凝血指標(biāo)7d 及10d 結(jié)果

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚 部分指標(biāo)的異質(zhì)性較高，通過敏感性分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)論未發(fā)生變化，說明結(jié)果的穩(wěn)定性較好。繪制有效性漏斗圖，Begg’s 檢驗（P=0.835）不存在發(fā)表偏倚。見圖6。

圖6 血必凈治療有效性的漏斗圖

3 討論

凝血功能障礙是凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)的紊亂結(jié)果，伴發(fā)于多種疾病，會明顯增加重癥患者的死亡率，可見其治療的必要性。中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南指出，中醫(yī)藥部分成為新指南［32］的一大亮點，這無疑是對中醫(yī)藥治療膿毒癥療效的肯定。在該指南中，王今達(dá)教授提出的“四證分治”觀點十分重要，其中“血瘀證與活血化瘀法”體現(xiàn)了《內(nèi)經(jīng)》等傳統(tǒng)中醫(yī)著作中常提到“活血化瘀”［33］。中藥制劑血必凈注射液，主治化瘀解毒，這為血必凈治療凝血功能障礙和膿毒癥提供了堅實的理論依據(jù)。血必凈在我國的應(yīng)用廣泛，亦有很多血必凈相關(guān)研究報道，但其療效差異較大，本研究采用系統(tǒng)評價的方法對血必凈的療效進(jìn)行了綜合分析，旨在為臨床工作提供更為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本文納入了21 個RCT，研究結(jié)果顯示，使用血必凈注射液治療后，血必凈組的有效性、膿毒癥亞組28天死亡率均有統(tǒng)計學(xué)意義，這對于疾病的治療和預(yù)后有重要意義。江皓波等［27］的研究結(jié)果中28 天死亡率并沒有統(tǒng)計學(xué)意義，分析發(fā)現(xiàn)研究的對象是創(chuàng)傷顱腦損傷的患者，而其他3 個研究均為膿毒癥患者，可見血必凈注射液可以降低膿毒癥凝血功能障礙患者的死亡率，這也與Hou SY 等［34］的研究結(jié)果一致，但對于創(chuàng)傷顱腦損傷患者是否也有意義，則需要更多的研究去證明。納入分析的患者大部分為重癥患者，有4 個RCT［17，18，22，25］也對ICU 住院天數(shù)進(jìn)行了評估，本Meta 結(jié)果顯示，應(yīng)用血必凈治療后患者的ICU 住院天數(shù)縮短，且有統(tǒng)計學(xué)意義，亞組分析顯示膿毒癥組ICU 住院天數(shù)并沒有縮短，這可能與膿毒癥疾病有關(guān)。另外由于納入研究較少，不排除每個ICU 單元出入標(biāo)準(zhǔn)不一致。

本研究結(jié)果顯示，血必凈治療組的血小板（PLT）在第7 天、第10 天時較對照組數(shù)量增加；活化部分凝血活酶時間（APTT）在第7 天、第10 天縮短，凝血酶原時間（PT）和凝血酶時間（TT）在第7 天、第10 天縮短；血漿纖維蛋白原（FIB）在第3 天、第7 天無統(tǒng)計學(xué)意義，但在第10 天有統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與纖維蛋白原在凝血功能障礙消耗不同引起，或者處于纖溶亢進(jìn)、高凝狀態(tài)時，纖維蛋白原含量不一致。觀察數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)有2 個研究［11，22］在血必凈治療前處于高凝狀態(tài)，在治療后纖維蛋白原恢復(fù)正常范圍，在第10 天時監(jiān)測血漿纖維蛋白原含量有統(tǒng)計學(xué)意義。發(fā)現(xiàn)這4 個研究［10，12，25，27］在血必凈治療前纖維蛋白均小于正常值，治療后血漿纖維蛋白原含量增加；D-二聚體（DD）第3 天、第7 天治療組較對照組減少。關(guān)于血必凈治療時間窗仍未知，具體什么時間起效，治療療程多長，目前暫無研究支持，查閱血必凈注射液說明書，均未給出明確的療程，希望將來有研究針對血必凈注射液治療不同疾病的療程給出明確的范圍。

本研究分析結(jié)果能很大程度上反映出血必凈注射液真實的臨床療效，亞組分析也十分詳細(xì)，但是本研究也存在一些局限性：①納入的文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照試驗，但所有研究均未采取盲法調(diào)查，可能會夸大暴露因素與結(jié)局的相關(guān)性；②部分結(jié)果異質(zhì)性較大，即使采用亞組分析，個別亞組異質(zhì)性仍較高。

綜上所述，血必凈治療凝血功能障礙具有獨特的療效，不僅可以改善臨床癥狀、縮短ICU 住院天數(shù)，間接降低醫(yī)療費(fèi)用，也可能會縮短膿毒癥凝血功能障礙的28 天病死率，鑒于納入研究的局限性，上述結(jié)論尚需進(jìn)一步開展更多、更大樣本的隨機(jī)對照研究予以驗證。