李飛，董深明，李曉娟，傅啟凱，王紅娟

(德州市人民醫(yī)院，山東 德州 253000)

琥珀酰明膠注射液為膠體性血漿代用品，適用于低血容量、血液稀釋、體外循環(huán)(心肺機(jī)、人工腎)及預(yù)防脊髓或硬膜外麻醉后可能出現(xiàn)的低血壓。琥珀酰明膠注射液說(shuō)明書(shū)中，【不良反應(yīng)】項(xiàng)下標(biāo)注癥狀僅為過(guò)敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)，是較籠統(tǒng)的表述，沒(méi)有寫(xiě)明具體的臨床癥狀和表現(xiàn)，未涉及體溫、胃腸道、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等不良反應(yīng)。目前國(guó)家藥品監(jiān)督管理局也并未發(fā)布該藥【不良反應(yīng)】項(xiàng)下詳細(xì)臨床表現(xiàn)的補(bǔ)充通知。但隨著臨床的廣泛應(yīng)用，關(guān)于該藥新的、嚴(yán)重的循環(huán)系統(tǒng)和多臟器損傷不良反應(yīng)報(bào)道越來(lái)越多。近來(lái)，我院出現(xiàn)多例使用該藥發(fā)生寒戰(zhàn)、體溫升高、過(guò)敏性休克的病例，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)中有關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道進(jìn)行分析，探討臨床使用該藥發(fā)生不良反應(yīng)(ADR)的規(guī)律及特點(diǎn)，為有效進(jìn)行藥品安全性監(jiān)測(cè)和預(yù)防相關(guān)用藥風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1 資料與方法

1.1 我院ADR病例

ADR采用《藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)使用指南》[1]進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，對(duì)所發(fā)生的ADR均被判定為很可能，并且符合嚴(yán)重、新的ADR評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[2]，休克在內(nèi)的過(guò)敏性反應(yīng)以臨床診斷方法進(jìn)行判別[3-4]。通過(guò)評(píng)判，自2019年1月以來(lái)，我院發(fā)現(xiàn)琥珀酰明膠注射液ADR報(bào)告13 例。

1.2 文獻(xiàn)報(bào)道ADR病例

納入標(biāo)準(zhǔn)：報(bào)告琥珀酰明膠注射液ADR情況的文獻(xiàn)；明確的適應(yīng)證、劑量、是否合并用藥、合并用藥信息以及文獻(xiàn)發(fā)表年份、性別、年齡等基本信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：琥珀酰明膠注射液作用機(jī)制類研究、藥物評(píng)價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)綜述和Meta分析、指南和專家共識(shí)；未明確總ADR例數(shù)或無(wú)法獲取數(shù)據(jù)的研究。文獻(xiàn)檢索時(shí)間為2015年1月1日—2021年6月30日。檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，關(guān)鍵詞“succinylated gelatin”和“anaphylaxis”或“anaphylactic shock”或“severe adverse drug reaction”；檢索國(guó)內(nèi)CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，主題為“琥珀酰明膠注射液”并含“不良反應(yīng)”“過(guò)敏”或“休克”。

1.2.1 國(guó)外報(bào)道

查閱國(guó)外文獻(xiàn)，關(guān)于琥珀酰明膠注射液ADR的英文報(bào)道數(shù)量有限。發(fā)生在圍術(shù)期的2 例分別為冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)[5]及泌尿外科手術(shù)[6]，因無(wú)法提取ADR具體臨床表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間等信息，故不作分析。

1.2.2 國(guó)內(nèi)報(bào)道

查閱CNKI文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的琥珀酰明膠注射液ADR國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)[7-16]10篇，共88 例。

2 結(jié) 果

琥珀酰明膠注射液ADR(包括我院病例和文獻(xiàn)報(bào)道病例)共計(jì)101 例。年齡14～81 歲；兒童7 例(6.9%)，中青年71 例(70.3%)，老年人23 例(22.8%)；男性49 例(48.5%)，女性52 例(51.5%)。本研究中3 例ADR為同一藥品生產(chǎn)批號(hào)，并均發(fā)生了寒戰(zhàn)和體溫升高。

2.1 ADR的主要臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度

ADR的主要臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度見(jiàn)表1。

表1 101 例ADR累及的器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.發(fā)生新的嚴(yán)重ADR 14 例次，新的一般ADR 44 例次，寒戰(zhàn)11 例次，體溫升高13 例次。

2.2 ADR發(fā)生時(shí)間分布情況

101 例ADR中發(fā)生時(shí)間最短為用藥后5 min，最長(zhǎng)為7 d(見(jiàn)表2)。

表2 101 例患者ADR發(fā)生時(shí)間分布情況

2.3 患者原患疾病情況

原患疾病所占比例最大的是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病，其次為消化系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)疾病(見(jiàn)表3)。

表3 101 例ADR患者原患疾病情況

2.4 ADR轉(zhuǎn)歸情況

3 例記錄不詳，余病例經(jīng)及時(shí)有效治療后好轉(zhuǎn)。

3 討 論

3.1 年齡與性別影響

101 例中女性ADR發(fā)生例數(shù)是男性的1.09倍(52/49)，中青年年齡段患者ADR發(fā)生率最高，為70.3%(71/101)。但由于獲得的樣本量較少，ADR在性別、年齡上的發(fā)生率是否有顯著性差異還需大樣本的流行病學(xué)研究。

3.2 ADR發(fā)生時(shí)間

由表2可知，琥珀酰明膠注射液致ADR發(fā)生時(shí)間主要集中在用藥20 min內(nèi)(占64.4%，65/101)，并且發(fā)展迅速，臨床癥狀程度嚴(yán)重，這與一項(xiàng)大規(guī)模回顧性過(guò)敏性研究[17]結(jié)果一致。由此可見(jiàn)，琥珀酰明膠注射液較易發(fā)生速發(fā)型反應(yīng)，通過(guò)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)指導(dǎo)臨床應(yīng)用，在預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生方面有較高的參考價(jià)值。

3.3 ADR原患疾病因素

101 例中ADR的病例數(shù)量最多的是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，以骨科疾病為主，可見(jiàn)骨科等相關(guān)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病患者在應(yīng)用琥珀酰明膠注射液時(shí)較容易引起不良反應(yīng)。但引起ADR的具體機(jī)制尚不清楚，仍需進(jìn)一步相關(guān)研究。

3.4 ADR的主要表現(xiàn)

由表1可知，新的嚴(yán)重和新的一般ADR 58 例次，占18.1%(58/320)，其中寒戰(zhàn)、體溫升高24 例次，占7.2%(24/320)，均為說(shuō)明書(shū)【不良反應(yīng)】項(xiàng)中沒(méi)有提及的內(nèi)容。琥珀酰明膠注射液說(shuō)明書(shū)【不良反應(yīng)】?jī)H描述為“過(guò)敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)”，并未涉及體溫、胃腸道、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等詳細(xì)的ADR內(nèi)容，也沒(méi)有寒戰(zhàn)、體溫升高等嚴(yán)重不良反應(yīng)內(nèi)容。由于【不良反應(yīng)】信息的不詳細(xì)，易導(dǎo)致醫(yī)務(wù)人員在應(yīng)用該藥時(shí)放松對(duì)發(fā)生嚴(yán)重ADR的警惕性，缺乏預(yù)警意識(shí)。

3.5 過(guò)敏史及特殊人群

因琥珀酰明膠注射液為動(dòng)物骨經(jīng)處理后而成，對(duì)于有肉類過(guò)敏史的患者使用該藥發(fā)生ADR的可能性大。由于圍術(shù)期是極容易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的時(shí)期[18]，同時(shí)琥珀酰明膠注射液主要用于圍術(shù)期患者，因此在圍術(shù)期應(yīng)用該藥后發(fā)生ADR的概率高。

3.6 ADR發(fā)生機(jī)制分析

琥珀酰明膠作為明膠的一種，引起變態(tài)反應(yīng)的機(jī)制目前尚未明確。有報(bào)道[19]稱是因?yàn)樗且环N異種蛋白，參與了由IgE介導(dǎo)的細(xì)胞活性反應(yīng)，從而引起一系列的過(guò)敏反應(yīng)。另有研究認(rèn)為[20]半乳糖-α(1，3)-半乳糖可能是導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的抗原決定簇，這一成分在動(dòng)物肉質(zhì)中存在。本研究中有3 例ADR為同一藥品生產(chǎn)批號(hào)，且ADR癥狀相似，如“寒戰(zhàn)”“體溫升高”，因此不排除藥品有熱源等致熱物質(zhì)的可能。

4 管理和應(yīng)對(duì)建議

建議相關(guān)廠家及監(jiān)測(cè)單位高度重視琥珀酰明膠注射液新的嚴(yán)重、新的一般及嚴(yán)重ADR，進(jìn)一步完善藥品說(shuō)明書(shū)，用藥前進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，以更好地警示臨床醫(yī)生，保證患者用藥安全。第一，目前琥珀酰明膠注射液說(shuō)明書(shū)涉及的【不良反應(yīng)】描述較籠統(tǒng)，為了安全用藥，說(shuō)明書(shū)應(yīng)詳細(xì)表述，嚴(yán)重表現(xiàn)如“寒戰(zhàn)、發(fā)熱、過(guò)敏性休克”可納入到藥品說(shuō)明書(shū)。第二，說(shuō)明書(shū)【注意事項(xiàng)】一項(xiàng)，可考慮納入“對(duì)于有食物過(guò)敏史的患者，尤其是肉類過(guò)敏史的患者，引起過(guò)敏等不良反應(yīng)的概率高，應(yīng)給予重點(diǎn)關(guān)注”內(nèi)容，以便提示醫(yī)務(wù)人員在應(yīng)用該藥時(shí)因過(guò)敏而發(fā)生嚴(yán)重ADR的可能。可試探性采用血清CD203c+細(xì)胞外囊泡作為圍術(shù)期過(guò)敏反應(yīng)的一種新的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物[21]。第三，因琥珀酰明膠注射液為大分子改良的血漿代用品，對(duì)于有過(guò)敏史的患者，特別是有肉類過(guò)敏史的患者，使用該藥之前，進(jìn)行皮膚試驗(yàn)有一定的臨床指導(dǎo)意義，皮試結(jié)果陽(yáng)性可確診明膠過(guò)敏，但陰性結(jié)果不能完全排除明膠過(guò)敏。第四，醫(yī)務(wù)人員給患者使用該藥時(shí)，要仔細(xì)詢問(wèn)患者有無(wú)肉類過(guò)敏史，提前做好發(fā)生ADR的應(yīng)急預(yù)案。出現(xiàn)ADR后及時(shí)對(duì)癥處理并密切觀察患者情況，特別是出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱癥狀時(shí)可能會(huì)引起患者及家屬的恐慌，更需要對(duì)癥處理，并耐心解釋、安慰。第五，藥品監(jiān)測(cè)部門(mén)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員加強(qiáng)關(guān)注琥珀酰明膠注射液在用藥過(guò)程中的ADR表現(xiàn)；藥品生產(chǎn)企業(yè)以及質(zhì)量監(jiān)管部門(mén)應(yīng)加強(qiáng)該藥在生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量檢測(cè)，規(guī)范質(zhì)量檢測(cè)的程序和標(biāo)準(zhǔn)，保證藥品生產(chǎn)的安全性。