董曉柳，徐士軍，張秀清，宋麗華

腦梗死是臨床上常見的腦血管疾病，好發(fā)于老年人群，約15%病人會(huì)并發(fā)認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響病人的身體健康和日常生活，其作為唯一可以人為預(yù)防及提早干預(yù)的認(rèn)知障礙性疾病已經(jīng)引起廣泛關(guān)注，尋找有效的治療藥物成為關(guān)鍵。阿托伐他汀是目前臨床最主流應(yīng)用的調(diào)脂藥物，在心腦血管疾病的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防及治療中已廣泛應(yīng)用[1-2]。炎癥反應(yīng)在缺血性腦血管病中發(fā)揮著重要的作用，Toll樣受體4(TLR4)是一種進(jìn)化保守的模式識(shí)別受體，有研究[3]發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病病人腦組織及外周血中TLR4表達(dá)升高，表明TLR4參與阿爾茨海默病的病理過程，TLR4與認(rèn)知障礙的發(fā)生及發(fā)展存在相關(guān)性。本研究旨在探討阿托伐他汀對老年腦梗死合并認(rèn)知障礙病人的臨床作用及相關(guān)機(jī)制?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇河北省唐山市人民醫(yī)院2014年2月至2016年12月收治的腦梗死合并認(rèn)知障礙病人98例，年齡65～78歲，平均(70.5±2.3)歲，隨機(jī)分為觀察組和對照組。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，采用阿司匹林腸溶片單獨(dú)治療。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用阿司匹林腸溶片聯(lián)合阿托伐他汀治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦梗死均符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查確診；(2)認(rèn)知功能障礙診斷時(shí)，簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分[5]<26分，蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分[5]<26分。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重臟器功能不全、感染、免疫性疾病、腫瘤；合并腦出血及其他腦疾?。粚Π⑺酒チ只蛩☆愃幬镞^敏；使用免疫制劑等。此次研究已取得病人及家屬同意，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過。

1.2 方法 對照組病人口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格100 mg)治療，每次100 mg，每天1次。觀察組病人采用阿司匹林腸溶片聯(lián)合阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格20 mg)治療，阿司匹林腸溶片用法同對照組，阿托伐他汀每次20 mg，每天1次。2組均連續(xù)用藥6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前和治療6個(gè)月，取病人空腹肘靜脈血，用快速血脂檢測儀檢測2組病人總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清血清氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、TLR4、核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB、腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細(xì)胞介素(IL)-6水平，試劑盒購自于R&D Science(美國)公司，嚴(yán)格按照制造商說明操作。認(rèn)知功能評定標(biāo)準(zhǔn)：(1)采用MMSE以及MoCA進(jìn)行評定，滿分為30分，分?jǐn)?shù)越高，病人的認(rèn)知功能越好[6]。觀察病人的不良反應(yīng)：惡心嘔吐、頭暈頭痛、皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝腎指標(biāo)異常等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血脂水平比較 治療前，2組病人血脂指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組TC、TG、LDL-C、HDL-C與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)，且觀察組TC、TG、LDL-C低于對照組，HDL-C高于對照組(P<0.01)(見表1) 。

表1 2組病人治療前后血脂水平比較

2.2 2組治療前后炎癥相關(guān)因子及TLR4水平比較 治療前，2組ox-LDL、hs-CRP、TGF-β1、TLR4、NF-κB、TNF-α和IL-6差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組ox-LDL、hs-CRP、TGF-β1、TLR4、NF-κB、TNF-α和IL-6與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且觀察組ox-LDL、hs-CRP、TLR4、NF-κB、TNF-α和IL-6低于對照組，TGF-β1高于對照組(P<0.01)(見表2)。

表2 2組治療前后炎癥因子等及TLR4水平比較

2.3 2組治療前后認(rèn)知功能比較 治療前，2組病人MMSE、MoCA評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組MMSE、MoCA均較治療前提高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見表 3)。

表3 2組病人治療前后認(rèn)知功能比較分)

2.4 2組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組病人不良反應(yīng)：肝腎功能異常、頭暈頭痛、皮疹、肌痛、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

表4 2組病人不良反應(yīng)比較[n;百分率(%)]

3 討論

腦梗死是血管性癡呆的常見病因，常伴有進(jìn)行性認(rèn)知功能減退[7]，腦梗死病人多存在不同程度認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[8-9]，同時(shí)也給家庭和社會(huì)帶來極大的負(fù)擔(dān)。血管性癡呆作為唯一的可干預(yù)的認(rèn)知障礙，藥物治療是其常見的干預(yù)法。

腦缺血發(fā)生后可導(dǎo)致腦組織內(nèi)微環(huán)境發(fā)生變化，如免疫炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)和營養(yǎng)因子蛋白表達(dá)等。其中炎性細(xì)胞因子在腦缺血中發(fā)揮著雙重作用，其作用的差異取決于被激活細(xì)胞的種類、神經(jīng)炎癥所持續(xù)的時(shí)間和所釋放的細(xì)胞因子的性質(zhì)[10]。TLRs屬于模式識(shí)別受體，主要表達(dá)于各種免疫細(xì)胞，被激活后參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，進(jìn)而參與腦損傷后的神經(jīng)修復(fù)及再生過程。TLR4參與缺血性腦損傷的病理過程[11-12]。神經(jīng)炎性反應(yīng)可引起促炎性細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6等生成增加，而抗炎因子TGF-β1、IL-4、IL-10等不足也可能促進(jìn)了神經(jīng)炎性反應(yīng)。然而IL-1β和TNF-α的神經(jīng)毒性不僅可以損傷神經(jīng)元和神經(jīng)突觸，反過來又激活NF-κB，活化的NF-κB又可以誘導(dǎo)IL-1β、TNF-α等細(xì)胞因子表達(dá)，形成一個(gè)慢性神經(jīng)炎性反應(yīng)的惡性循環(huán)，致使炎癥反應(yīng)不斷增強(qiáng)，神經(jīng)元損傷，最終出現(xiàn)記憶力及認(rèn)知功能障礙。研究[13-16]認(rèn)為在阿爾茨海默癥病人和動(dòng)物模型腦組織中TLR4 的蛋白表達(dá)量明顯增高，故考慮TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與認(rèn)知障礙的發(fā)生和發(fā)展，因此，通過抗炎藥物抑制神經(jīng)炎性反應(yīng)、保護(hù)神經(jīng)元，進(jìn)而改善神經(jīng)功能可能是一種潛在的改善認(rèn)知障礙的防治策略。

他汀類藥物最初作為調(diào)脂類藥廣泛應(yīng)用于臨床，但隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其在穩(wěn)定斑塊、抗炎、抗栓、改善血管內(nèi)皮功能、抗氧化等方面亦發(fā)揮積極的作用[17]。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，觀察組TC、TG、LDL-C低于對照組，HDL-C高于對照組(P<0.01)，說明阿托伐他汀對血脂改善效果顯著；同時(shí)，治療后觀察組病人MMSE 及MoCA評分高于對照組(P<0.01)，說明阿托伐他汀對腦梗死合并認(rèn)知障礙病人的認(rèn)知水平存在改善作用，但其具體機(jī)制尚不完全明確。目前大量研究證實(shí)中樞神經(jīng)炎性反應(yīng)在認(rèn)知障礙的發(fā)生和進(jìn)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因此本研究檢測了ox-LDL、hs-CRP、TGF-β1、TLR4、NF-kB、TNF-α和IL-6等，以探討阿托伐他汀對腦梗合并發(fā)認(rèn)知障礙病人上述炎癥指標(biāo)的轉(zhuǎn)歸情況。TLR4是TLRs家族成員之一，研究[18-20]表明TLR4可通過MyD88依賴通路和MyD88非依賴通路介導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與腦缺血的發(fā)病過程；TLR4在一系列酶的作用下通過MyD88依賴通路使NF-κB從細(xì)胞質(zhì)移位入細(xì)胞核，從而導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生[21-22]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組病人血清ox-LDL、hs-CRP、TLR4、NF-kB、TNF-α和IL-6低于對照組，而TGF-β1高于對照組(P<0.01)，表明阿托伐他汀降低了TLR4信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明阿托伐他汀治療腦梗死合并認(rèn)知障礙病人是安全的。

總之，阿托伐他汀是治療腦梗死合并認(rèn)知障礙的有效方案，可在改善血脂狀況的同時(shí)降低炎癥因子水平、改善認(rèn)知障礙，其可能的機(jī)制是通過調(diào)節(jié)TLR4信號(hào)通路起到腦保護(hù)作用，具有較高安全性。