朱 旗， 易 娟， 吳曉飛， 黎紅華， 林 瑯

抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一種非炎癥性自身免疫病，臨床上以動脈、靜脈血栓形成，病態(tài)妊娠(妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎)和血小板減少等癥狀為表現(xiàn)，血清中存在抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，aPL)。顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是一種特殊類型的腦血管病，病因多樣．發(fā)病率低，臨床誤診率高。CVST是APS的少見表現(xiàn)，APS是腦梗死的少見病因，CVST患者常常伴發(fā)靜脈源性腦梗，APS引起CVST同時合并動脈性腦梗死的病例罕有報道?，F(xiàn)就我院收治的1例以CVST起病的APS合并動脈性腦梗死的病例進(jìn)行報道，并結(jié)合文獻(xiàn)分析發(fā)病機(jī)制，加深臨床對相關(guān)疾病的認(rèn)識。

1 病例資料

患者，男，49歲。因“視物模糊1 m”于2015年4月30日入院。2015年4月1日患者晨起后發(fā)現(xiàn)視物模糊，無發(fā)熱、頭痛、嘔吐、眼瞼下垂、視物重影，外院測視力右0.6，左0.15，眼壓右17.0 mmHg，左18.0 mmHg，頭部CT示左額葉低密度灶，頭部MRI平掃+增強(qiáng)示左額葉軟化灶、膠質(zhì)增生，視路MRI平掃未見明顯異常，2015年4月12日復(fù)測視力右0.12，左0.1，給予激素、營養(yǎng)神經(jīng)治療，視力無好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入我院。既往病史無特殊，有吸煙史20余年，每天5～6支。否認(rèn)家族遺傳病史。入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏70 次/分，呼吸18次/分，血壓140/90 mmHg。神清語利，高級神經(jīng)活動檢查正常，雙眼視力下降，視乳頭邊界欠清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，光反射靈敏，雙眼球位置居中，各向運動無受限，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，運動、感覺、共濟(jì)、腱反射檢查均無異常，病理征陰性，頸無抵抗。輔助檢查：血生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶68 U/L，尿酸469 μmol/L，總膽固醇6.66 mmol/L，甘油三脂2.65 mmol/L。血常規(guī)、凝血功能8項(含D-二聚體)、甲功3項、糖化血紅蛋白無異常。眼底熒光造影、頸胸段脊髓MRI、肝膽胰脾彩超、心臟彩超、下肢血管彩超、肺部CT無異常。視覺誘發(fā)電位示雙側(cè)P100潛伏時延長，波幅減低。腰穿壓力410 mmH2O，腦脊液常規(guī)、生化、涂片無異常。頭部MRI示左額葉不規(guī)則斑片狀混雜信號，考慮軟化灶伴膠質(zhì)增生，腦白質(zhì)變性(見圖1A)；頭部MRV示雙側(cè)頸內(nèi)靜脈、乙狀竇、橫竇及上、下矢狀竇、直竇、竇匯未見顯影，考慮腦靜脈竇血栓(慢性期)(見圖1B-C)。診斷腦靜脈竇血栓形成。進(jìn)一步完善抗磷脂抗體檢測：抗β2糖蛋白Ⅰ抗體567.30 U/ml(參考值0～24 U/ml)。蛋白C活性、蛋白S活性、抗核抗體(ANA)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、抗雙鏈DNA抗體、抗可溶性抗原抗體(ENA)、免疫球蛋白、血沉、腫瘤標(biāo)記物均無明顯異常。補(bǔ)充診斷抗磷脂綜合征可能。予以脫水(甘露醇)、抗凝(肝素、華法林)、營養(yǎng)神經(jīng)、降脂等治療，患者視物模糊稍好轉(zhuǎn)，復(fù)查腰穿壓力降至正常范圍內(nèi)，頭部MRV表現(xiàn)同前相仿，于2015年6月17日出院。

2016年6月20日患者因“反復(fù)發(fā)作右側(cè)肢體無力伴吐詞不清1 m”再次入院。1 m前患者反復(fù)發(fā)作右側(cè)肢體無力伴吐詞不清，發(fā)作時右上肢上抬困難、下肢行走力弱，伴吐詞不清、口角歪斜，平均每天發(fā)作1～4次，1～5 min癥狀可緩解，反復(fù)發(fā)作后感右側(cè)肢體力弱，來院就診。既往2015年出院后遺留視力下降，院外堅持服用華法林。入院查體：體溫36.3℃，脈搏78 次/分，呼吸19次/分，血壓155/100 mmHg，神清，言語欠流暢，定向力正常，記憶力稍差，視力下降，右側(cè)鼻唇溝淺，伸舌偏右，左側(cè)肢體肌力5級，右側(cè)肢體肌力4級，右側(cè)Babinski’s征陽性，共濟(jì)、感覺、腱反射檢查無異常。 輔助檢查：凝血功能：凝血酶原時間13.0 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.20；血生化：甘油三脂2.17 mmol/L；抗磷脂抗體：抗β2糖蛋白Ⅰ抗體634.70 U/ml。抗ENA抗體譜、ANA、ANCA陰性。胸片、心臟彩超、頸部血管彩超無異常。心電圖示竇性心律，左室肥大。頭部MRI+DWI：左額葉仍見斑片狀軟化灶，左額頂枕顳葉新見多發(fā)斑片狀急性梗死灶；雙側(cè)腦室周緣少許白質(zhì)變性灶(見圖2A～C)。頭部CTA+CTV：(1)腦靜脈竇血栓形成(上矢狀竇、下矢狀竇、直竇、竇匯及兩側(cè)橫竇、乙狀竇及頸內(nèi)靜脈均受累)；(2)顱內(nèi)動脈硬化、狹窄改變，其中左頸內(nèi)動脈虹吸部、左大腦中動脈M1段輕-中度狹窄，左大腦前動脈細(xì)小、A1-A3段局部重度狹窄改變(見圖2D～E)。 頭部CT灌注成像示左額葉及左顳頂枕葉梗死/軟化灶，并相應(yīng)區(qū)域灌注下降、失代償，另左大腦半球區(qū)局部灌注下降、處于代償期(見圖3)。腰穿壓力350 mmH2O，常規(guī)、生化無異常。診斷急性腦梗死，慢性腦靜脈竇血栓形成，原發(fā)性抗磷脂綜合征。給予抗凝、調(diào)脂、脫水等治療，患者未再發(fā)作右側(cè)肢體無力，仍遺留右側(cè)肢體力弱(肌力4級)，復(fù)查頭部DWI梗死區(qū)域較前無明顯變化，復(fù)查腰穿壓力為320 mmH2O，于7月20日自動出院。

A：核磁Flair序列，左額葉不規(guī)則斑片狀混雜信號；B、C：MRV的冠狀位和矢狀位，雙側(cè)頸內(nèi)靜脈、乙狀竇、橫竇及上、下矢狀竇、直竇、竇匯未顯影

A、B、C：核磁 DWI序列，左額頂、枕顳葉局部高信號；D：CTA示左側(cè)大腦前動脈、大腦中動脈局部狹窄，箭頭示狹窄部位；E：CTV示雙側(cè)頸內(nèi)靜脈、乙狀竇、橫竇及上、下矢狀竇、直竇、竇匯未顯影

左額頂、枕葉梗死區(qū)TTP延長，CBF、CBV下降；左大腦半球區(qū)局部TTP延長，CBF、CBV較對側(cè)相仿

2討 論

腦靜脈竇血栓形成(CVST)是一種較少見的腦血管病，約占所有腦血管病的0.5%～1%[1]。其發(fā)病形式多樣，臨床表現(xiàn)各異，常見癥狀為頭痛、嘔吐、視乳頭水腫、局灶性神經(jīng)功能缺損及癲癇，也可以精神或認(rèn)知異常、視力障礙起病。其中頭痛最為常見，可見于70%～90%的患者[2]。本例患者以單純視力障礙起病，較為少見，容易引起臨床忽視。CVST絕大多數(shù)歸因于各種先天或獲得性原因所致的凝血異常，如妊娠和產(chǎn)褥期、口服避孕藥、脫水、感染、外傷、蛋白C/S或抗凝血酶Ⅲ缺乏，抗磷脂綜合征(APS)等[3]。

APS可分為原發(fā)性APS和繼發(fā)性APS，繼發(fā)性APS多見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等自身免疫病?？沽字贵w是APS最重要的血清學(xué)特點，主要包括狼瘡樣抗凝物、抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白Ⅰ抗體[4]。根據(jù)2006年悉尼國際APS會議修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，APS診斷需要滿足一項臨床標(biāo)準(zhǔn)(血栓形成，病理妊娠)和一項實驗室標(biāo)準(zhǔn)(抗磷脂抗體間隔12 w以上的至少2次陽性)，本例患者符合此標(biāo)準(zhǔn)，且臨床和實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)其他自身免疫病、感染、腫瘤的證據(jù)，考慮診斷原發(fā)性抗磷脂綜合征(primary antiphospholipid syndrome，PAPS)。

APS患者容易并發(fā)動靜脈血栓，其中靜脈血栓以下肢深靜脈最常見，腦靜脈竇血栓相對少見[6]，動脈血栓多見于腦部及上肢。APS患者血栓形成的機(jī)制尚不十分清楚，目前認(rèn)為可能與抗磷脂抗體引起血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞的活化、補(bǔ)體級聯(lián)通路的激活有關(guān)[7]。趙久良等總結(jié)了抗磷脂綜合征并發(fā)顱內(nèi)靜脈血栓形成的14例病例的臨床特點[8]，其中橫竇受累最多，占92.9%，其次是乙狀竇(64.3%)、上矢狀竇(42.9%)，14例中上下矢狀竇、直竇、竇匯、橫竇、乙狀竇均受累的只有1例。本例患者雙側(cè)廣泛靜脈竇受累，推測一方面與病情隱匿，癥狀出現(xiàn)明顯晚于病理有關(guān)，另一方面與癥狀不典型、正確診斷和治療延遲有關(guān)。患者在充分抗凝和脫水治療的基礎(chǔ)上，顱內(nèi)壓明顯下降，但血管再通和視力恢復(fù)情況并不理想。

患者第二次入院表現(xiàn)為典型的短暫性腦缺血樣發(fā)作，多次發(fā)作后癥狀未完全恢復(fù)，頭部DWI提示多發(fā)性腦梗死，CT血管成像顯示左側(cè)頸內(nèi)動脈、大腦中動脈局部輕中度狹窄，大腦前動脈局部重度狹窄，CT灌注成像顯示左側(cè)大腦半球灌注明顯下降。結(jié)合上述資料，該患者腦梗死病因考慮大動脈粥樣硬化型，發(fā)病機(jī)制考慮動脈-動脈栓塞和低灌注/栓子清除率下降。因患者合并靜脈竇血栓，需要與靜脈性梗死鑒別，靜脈性梗死通常不符合動脈分布區(qū)特點，DWI信號強(qiáng)度相對低，病灶合并出血多見，CT灌注CBV和CBF可能增加[9]。該患者梗死分布呈現(xiàn)分水嶺梗死的特點，梗死區(qū)DWI信號明顯增高，CBV和CBF下降，考慮動脈性梗死，而靜脈竇血栓可能通過減少腦灌注和妨礙動脈血栓的清除在此次發(fā)病中起推動作用?；颊呷朐簳rINR遠(yuǎn)未達(dá)標(biāo)，加用了低分子肝素強(qiáng)化抗凝治療，并逐漸上調(diào)華法林劑量，同時予以調(diào)脂，脫水，改善側(cè)枝循環(huán)，清除自由基等綜合治療，住院期間仍偶有右側(cè)肢體無力發(fā)作，至出院前1 w內(nèi)病情基本穩(wěn)定，未再發(fā)作，但血管再通和顱壓下降效果不明顯。后續(xù)隨訪了解到患者轉(zhuǎn)診他院擬行血管內(nèi)治療術(shù)，但住院期間因相關(guān)并發(fā)癥死亡。

本例APS患者同時合并腦靜脈系血栓和動脈系血栓，查閱文獻(xiàn)僅發(fā)現(xiàn)1例合并基底動脈和左側(cè)橫竇、乙狀竇血栓的APS患者，預(yù)后不佳[10]。APS患者容易合并復(fù)發(fā)性血栓事件，部分患者治療較為棘手，有時需要常規(guī)強(qiáng)度以上的抗栓治療，關(guān)于具體藥物方案目前無一致結(jié)論，未來還需要更多高質(zhì)量臨床研究證據(jù)[11，12]。對慢性血栓導(dǎo)致的靜脈竇狹窄和顱內(nèi)高壓患者，有條件的醫(yī)院可嚴(yán)格選擇病例，考慮行狹窄部位靜脈竇內(nèi)支架植入術(shù)，但長期療效和安全性仍需進(jìn)一步評估[3，13]。此病例啟示我們，對于不明原因的視力障礙患者應(yīng)警惕CVST的可能。對于無明顯危險因素的CVST和缺血性卒中患者，應(yīng)積極行包括抗磷脂抗體在內(nèi)的高凝狀態(tài)檢查，爭取早期診斷和治療，盡可能改善患者預(yù)后。