吳玉婷， 盧 茜， 謝旭芳

齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥(Dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA)是一種罕見的常染色體顯性遺傳神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]，因肌萎縮蛋白-1(Atrophin-1，ATN-1)基因中三核苷酸(Cytosine-Adenine-Guanine，CAG)重復(fù)序列異常擴(kuò)增(≥48次)致病[2]，臨床常以共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀，可合并認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、不自主運(yùn)動(dòng)、肌陣攣及精神癥狀[3]。我們經(jīng)基因檢測確診了1例以癲癇為首發(fā)癥狀的患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男性，24歲，因“發(fā)作性意識不清伴四肢抽搐10 y，伴行走不穩(wěn)20 d”于2020年11月6日入院?；颊哂?0 y前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性意識不清，伴頭、軀體向右側(cè)偏轉(zhuǎn)，隨后出現(xiàn)四肢強(qiáng)直抽搐、雙眼上翻、口吐白沫，每次持續(xù)約5 min，發(fā)作4～5次/m，無二便失禁，外院診斷癲癇，先后口服卡馬西平0.2 g bid、苯妥英鈉0.1g tid、氯硝西泮0.5 mg qd治療，發(fā)作減為1～3次/m。因頭暈、嗜睡間斷服藥，5 y前停藥后發(fā)作3～4次/m，4 y前始口服丙戊酸鈉0.5 g bid，發(fā)作1～2次/m，癥狀同前。3 y出現(xiàn)發(fā)作性四肢快速抖動(dòng)，無意識不清，每次持續(xù)數(shù)秒，家屬考慮藥物副作用，于2 y前丙戊酸鈉減為0.25 g bid至入院。1 y前始發(fā)作性四肢抖動(dòng)5～6次/m。20 d前出現(xiàn)頭暈、行走不穩(wěn)易摔倒，伴言語含糊、性格暴躁，出現(xiàn)胡言亂語、幻聽、妄想。既往無高熱驚厥史，無頭顱外傷史及腦炎史。個(gè)人史：足月順產(chǎn)，無圍產(chǎn)期缺氧史，生長發(fā)育史正常。家族史：父母非近親結(jié)婚，其父親、叔叔40歲后出現(xiàn)行走不穩(wěn)，無意識障礙。入院查體：意識清楚，言語不流利，對答切題，表達(dá)能力差，查體欠合作。計(jì)算力、記憶力、理解力下降。顱神經(jīng)未見異常，閉目難立征、雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)+。深淺感覺對稱存在，無肌肉萎縮，四肢肌力5級，肌張力正常，雙側(cè)膝反射亢進(jìn)、踝陣攣+，左側(cè)Babinski征+。

輔助檢查：血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、肌酶譜、同型半胱氨酸測定、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、維生素B12未見明顯異常；葉酸 0.81 ng/ml；丙戊酸鈉血藥濃度48.74 μg/ml；腰穿：壓力正常，腦脊液清亮，潘氏試驗(yàn)-，白細(xì)胞總數(shù)1/μL；蛋白定量412 mg/L，糖3.61 mmol/L，氯化物125.5 mmol/L。頭部MRI：全腦萎縮，小腦、腦干、額葉更明顯(見圖1)。腦電圖示基本節(jié)律慢化，慢活動(dòng)增多，發(fā)作間期雙側(cè)半球見頻繁棘波及棘-慢綜合波、尖-慢綜合波爆發(fā)，右側(cè)偏勝(見圖2)。外周血送檢基因，利用序列捕獲技術(shù)對目標(biāo)基因編碼區(qū)及臨近剪切區(qū)的DNA進(jìn)行捕獲和富集后行高通量測序，毛細(xì)管電泳及片段分析檢測三核苷酸(CAG)重復(fù)次數(shù)，檢測結(jié)果顯示DRPLA相關(guān)基因ATN-1基因中5號外顯子CAG重復(fù)次數(shù)分別為15，63次(見圖3)。

患者青少年起病，以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，病程早期表現(xiàn)為全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作，后期出現(xiàn)肌陣攣癲癇發(fā)作，合并小腦性共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知功能下降以及幻聽等精神癥狀，結(jié)合影像學(xué)特征性改變及基因檢測結(jié)果(CAG重復(fù)次數(shù)63>48次)，確診為DRPLA。治療方案調(diào)整為德巴金加量至0.5 g bid，加用氯硝安定1 mg bid，奧氮平5 mg bid。2021年3月復(fù)診，肌陣攣發(fā)作1～2次/m，癥狀同前，精神癥狀改善，但認(rèn)知障礙、言語含糊、行走不穩(wěn)癥狀無改善。

2 討 論

DRPLA致病基因定位于12p13.31區(qū)，異常擴(kuò)增的CAG可以導(dǎo)致atrophin-1蛋白中多聚谷氨酰胺鏈(PloyQ)延長，含PloyQ的atrophin-1蛋白在細(xì)胞核內(nèi)聚集形成包涵體引起細(xì)胞毒性而致病[2，4]。DRPLA是脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)的一種亞型，與SCA1、2、3、6、7、17亞型、亨廷頓舞蹈病及延脊肌萎縮癥同屬于多聚谷氨酰胺病，這類疾病具有相似的基因動(dòng)態(tài)突變特征[5]。共濟(jì)失調(diào)和認(rèn)知功能損害是DRPLA主要核心癥狀，DRPLA患者平均死亡年齡為49歲，從發(fā)病到死亡的中位時(shí)間為15 y，對183例日本患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，癲癇持續(xù)狀態(tài)是DRPLA患者死亡的常見原因[6]。

DRPLA在日本發(fā)病率高，為0.48/100000[7]，發(fā)病率和發(fā)病年齡在性別間無明顯差異，發(fā)病年齡不同臨床表現(xiàn)不一[8]。根據(jù)發(fā)病年齡，DRPLA分為少年型(發(fā)病年齡<20歲)和成年型(發(fā)病年齡≥20歲)。我國DRPLA病例匯總分析發(fā)現(xiàn)，成年型典型的臨床癥狀為共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙及不自主運(yùn)動(dòng)，少年型多合并癲癇，又以肌陣攣發(fā)作最常見[8，9]。本例先證者19歲，為少年型，癲癇為首發(fā)癥狀，病程早期表現(xiàn)為全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，病程后期合并共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知功能障礙、幻覺等精神癥狀，出現(xiàn)四肢發(fā)作性快速抖動(dòng)癥狀，無意識障礙，，此發(fā)作形式易忽略或誤為抗癲癇藥副作用。入院后該患者腦電圖示各導(dǎo)聯(lián)頻繁棘-慢波，多棘慢波，此發(fā)作形式確定為肌陣攣癲癇發(fā)作，符合進(jìn)行性肌陣攣癲癇(Progressive myoclonic epilepsies，PMEs)綜合征診斷。PMEs為一組少見、多病因癲癇綜合征，占癲癇約1.0%，DRPLA是病因之一。由于PMEs罕見，目前尚無臨床試驗(yàn)評估不同抗癲癇藥物對PME療效，藥物選擇多來源于其他伴肌陣攣發(fā)作綜合征疾病藥物試驗(yàn)。丙戊酸鈉具廣譜抗癲癇作用，對多種癲癇綜合征肌陣攣發(fā)作有良好效果，常為肌陣攣發(fā)作首選[10，11]。成人PMEs，氯硝西泮、苯巴比妥較卡馬西平、苯妥英鈉療效更好[12]。有病例報(bào)道吡侖帕奈對DRPLA癲癇發(fā)作控制有效[13]，有個(gè)案報(bào)道1例少年型DRPLA患者，添加左乙拉西坦治療后可有效控制肌陣攣發(fā)作，改善了患者生活質(zhì)量[14]。綜合考慮該患者年齡及發(fā)作形式，既往丙戊酸鈉治療有效，選用丙戊酸鈉足量聯(lián)合氯硝西泮控制癲癇發(fā)作，隨訪患者調(diào)整治療方案3 m后，癲癇發(fā)作頻率明顯下降。如后期癲癇發(fā)作未完全控制，可試加左乙拉西坦或吡侖帕奈治療。

A：根據(jù)ANT1基因5號外顯子CAG重復(fù)片段兩側(cè)序列設(shè)計(jì)引物，行PCR檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)2條電泳條帶，其中一條擴(kuò)展帶超過250bp；B：基于毛細(xì)管電泳的基因片段分析，橫坐標(biāo)為DNA長度(nt)，縱坐標(biāo)為DNA熒光信號強(qiáng)度，左藍(lán)峰為正常等位基因，右藍(lán)峰為擴(kuò)增等位基因，CAG重復(fù)次數(shù)=(DNA長度-217)/3

A：T2WI橫狀位示腦橋背蓋部高信號；B：腦干、小腦萎縮；C：側(cè)腦室擴(kuò)大，雙側(cè)大腦半球腦皮質(zhì)變薄，腦溝、腦裂增寬、變深；D、E、F：T2WI-flair 冠狀位示顳葉、額葉萎縮(D)，頂葉萎縮(E)，小腦及腦干明顯萎縮，橋前池、環(huán)池及小腦延髓池明顯擴(kuò)大(F)

A：耳極單導(dǎo)示基本節(jié)律慢化，雙側(cè)后枕部可見8～9c/sα活動(dòng)；B：雙側(cè)大腦半球可見持續(xù)性低-中波幅5～7c/sθ活動(dòng)及陣發(fā)性高波幅2～3c/sδ活動(dòng)；C、D：雙側(cè)半球見頻繁尖-慢波、棘慢波、多棘慢波發(fā)放，右側(cè)偏勝

該患者發(fā)病年齡較父系早20余年。這與我國人群報(bào)道DRPLA的遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象一致，張靜等報(bào)道2個(gè)DRPLA家系11例臨床表型及基因檢測結(jié)果，均顯示先證者發(fā)病較父輩提前，臨床癥狀更重[15]。對我國已報(bào)道患者匯總分析顯示CAG重復(fù)次數(shù)越高，發(fā)病年齡越早[8，16]。我國部分家系中先證者父系未表現(xiàn)任何臨床癥狀，CAG重復(fù)次數(shù)52～56次[8，15，17]，提示CAG重復(fù)次數(shù)在減數(shù)分裂中存在不穩(wěn)定性，使子代更傾向于發(fā)病[2]。

肌陣攣發(fā)作為少年型DRPLA核心癥狀，患者往往出現(xiàn)全面性發(fā)作等多種癲癇發(fā)作形式，且合并共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知下降等多種癥狀，使不伴有意識障礙的肌陣攣發(fā)作易被忽視或?qū)⒓￡嚁伆l(fā)作引起的摔倒歸為共濟(jì)失調(diào)所致而延誤診斷。少年型常以癲癇首發(fā)，病程后期出現(xiàn)行走不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)障礙、智能下降易誤為癲癇性腦病或癲癇共患病而掩蓋了共濟(jì)失調(diào)這一表征。對早期出現(xiàn)肌陣攣等多種癲癇發(fā)作形式并伴共濟(jì)失調(diào)、智能減退、精神癥狀患者，診斷應(yīng)考慮DRPLA，家族史與基因檢測很重要。確診為DRPLA的癲癇治療首選丙戊酸鈉。