史冬梅 項(xiàng)曉剛 趙剛德 王曉琳

慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染仍然是一個巨大的全球公共衛(wèi)生問題，估計(jì)全世界有71 000萬人慢性感染HCV[1]。我國的慢性HCV感染大多發(fā)生在20世紀(jì)80年代和90年代早期，并已經(jīng)進(jìn)入到肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)的高發(fā)時期[2]。隨著DAA適應(yīng)人群擴(kuò)大到幾乎所有HCV患者，HCV相關(guān)HCC的臨床特征引起廣泛的關(guān)注，我們就這一問題進(jìn)行探討，以供廣大臨床醫(yī)師參考。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2011年1月至2020年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院收治的115例HCV相關(guān)肝細(xì)胞癌(HCC)患者，其中男72例，女43例，年齡36～84歲，平均(62.6±7.1)歲。慢性丙型肝炎(CHC)、肝硬化、DC的診斷符合《丙型肝炎防治指南(2019年版)》標(biāo)準(zhǔn)[5]。LC或DC的診斷依據(jù)肝穿刺或外科手術(shù)后肝組織學(xué)病理學(xué)檢查確診，或者肝硬度測定聯(lián)合影像學(xué)檢查(腹部B超、計(jì)算機(jī)斷層掃描及核磁共振成像)結(jié)合臨床癥狀、體征、血清甲胎蛋白(AFP)檢查。原發(fā)性肝癌的診斷和分期依據(jù)我國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2017年版》[6]及參考BCLC分期[7]。排除其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遺傳性肝病、HIV感染等?？笻CV治療包括PR標(biāo)準(zhǔn)治療方案，具體為PEG-INFα-2α 135 μg或180 μg以及PEG-INFα-2b 100 μg或80 μg每周1次；RBV的劑量為600 mg～900 mg/d，療程為基因1型48周，非基因1型24周。代償期肝硬化基因1型DAA治療包括奧比他韋+帕立瑞韋+利托納韋12周、格拉瑞韋+艾而巴韋12至16周，其他基因型及失代償性肝硬化包括以索磷布韋為基礎(chǔ)的聯(lián)合利巴韋林24周、達(dá)拉他韋、來迪他韋、維帕他韋均為12周為一療程。所有至少注射一次干擾素的患者或口服一劑DAA藥物都被認(rèn)為接受了治療。接受治療的患者被分為獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)，以及未獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答或SVR后停藥復(fù)發(fā)即被劃分為治療失敗(TF)。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)定義為：干擾素為基礎(chǔ)的治療停藥后≥24周或DAA治療后≥12周時血清HCV RNA(COBAS)低于15 IU/mL表示未檢測到。疾病進(jìn)展定義為腫瘤直徑和相對增加至少20%，且出現(xiàn)一個或多個新病灶，或者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移都被認(rèn)為疾病進(jìn)展[8]。

二、隨訪分組及數(shù)據(jù)采集

比較SVR組、TF組及UCHC組三組患者在診斷HCC基線的臨床資料，包括年齡、性別、輸血史、吸毒、飲酒、高血壓、糖尿病、CKD等數(shù)據(jù)，以及HCV病毒載量、基因型，血WBC、Hb、PLT、ALT、AST、TBil、Alb和AFP水平等生化指標(biāo)，并納入影像學(xué)資料進(jìn)行評估，分析門靜脈癌栓發(fā)生情況，記錄整理患者術(shù)后病理資料進(jìn)行分析。

比較三組患者HCC治療方式，并統(tǒng)計(jì)聯(lián)合DAA治療與未聯(lián)合DAA的HCC患者資料，分析DAA治療后對疾病進(jìn)展?jié)撛诘挠绊憽?/p>

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、抗HCV藥物治療現(xiàn)狀

115例HCV相關(guān)HCC患者，UCHC組46例(40.0%)從未進(jìn)行抗病毒治療，基線中位值HCV RNA定量(COBAS)(4.8±0.4)Ig IU/mL。治療失敗(TF)組11例(9.6%)，其中9例(81.8%)因PR治療伴有嚴(yán)重不良反應(yīng)而中斷或PR治療后停藥復(fù)發(fā)，2例(18.2%)自購DAA仿制藥物因治療療程不足復(fù)發(fā)，該組基線HCV RNA定量(COBAS)中位值為(5.3±0.5)Ig IU/mL。SVR組58例(50.4%，58/115)，其中21例(36.2%)為PR治療，37例(63.8%)為DAA治療。37例DAA治療中19例(32.8%)經(jīng)治為PR治療失敗患者、18例(31.0%)初治患者?？梢?，SVR組中主要以DAA患者為主,PR患者較少，而TF組中主要為PR治療為主。

二、三組HCC患者基線臨床特征見表1。

本研究93.9%為肝硬化患者，其中失代償期肝硬化占52.2%?？梢?，在HCV相關(guān)HCC中，經(jīng)過抗HCV治療的SVR組ALT、AST明顯低于TF組、UCHC組，而Alb明顯高于TF、UCHC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SVR組門靜脈癌栓發(fā)生率18.9%，明顯低于TF組(36.4%)和UCHC組(30.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而TF組基因3型占27.3%，高于SVR(12.1%)和UCHC(15.2%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TF組中吸毒、濫用酒精、高血壓、糖尿病患者比例明顯高于SVR組和UCHC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TF組中位HCV RNA(5.3±0.5)Ig IU/mL略高于UCHC組(4.8±0.4)Ig IU/mL,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 患者基本臨床特征比較

三、HCC治療方式

HCC治療選擇，采取根治性手術(shù)SVR組43.1%明顯高于TF組(27.3%)和UCHC組(39.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.038，P<0.05)。選擇射頻聯(lián)合TACE或TACE，SVR組為44.8%、TF組45.5%和UCHC組43.5%，三組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=1.197，P>0.05，見表2)。

表2 三組患者采取HCC治療方法比較[例，率(%)]

隨訪2年疾病進(jìn)展，SVR組為10.3%，低于TF組及UCHC組(分別為54.5%和43.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.229，P<0.001)。

四、DAA治療對疾病預(yù)后的影響

HCV RNA檢測均陽性的TF組和UCHC組57例患者中，27例(47.4%)使用以索磷布韋為基礎(chǔ)的DAA藥物，其中TF組7例(63.6%，7/11)和UCHC組20例(43.5%,20/46)，均在確診HCC的9個月內(nèi)完成，并且SVR均達(dá)100.0%。

TF組和UCHC組聯(lián)合DAA治療的患者疾病進(jìn)展發(fā)生率分別為42.9%和20.0%，均低于未聯(lián)合DAA組(分別為75.0%和61.5%，χ2=8.089，P<0.01)。

SVR組患者隨訪2年死亡率為6.9%(4/58)，低于TF組和UCHC組的36.4%(4/11)和17.4%(8/46)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.501，P<0.05)。TF組死亡率則高于UCHC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

肝細(xì)胞癌(HCC)是慢性丙型肝炎(HCV)感染最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[9]，且HCC的預(yù)后很差[10]。如何對患者進(jìn)行安全有效的抗病毒治療是目前面臨的重要問題。2014年DAA上市后適應(yīng)人群擴(kuò)大，抗HCV藥物從PR時代快速被DAA所替代，HCV相關(guān)HCC患者的臨床特征也因此發(fā)生改變。

我們對2011年至2020年間在我院隨訪的115例HCV相關(guān)HCC患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)40.0%的HCC患者從未進(jìn)行抗HCV治療。治療失敗患者中81.8%因PR治療失敗復(fù)發(fā)，18.2%因DAA治療不規(guī)范而復(fù)發(fā)。SVR后發(fā)生HCC患者中PR治療僅占36.2%，主要為DAA治療占63.8%(其中32.8%為PR治療失敗者、31.0%為初治患者)?？梢姡琀CV相關(guān)HCC抗病毒治療現(xiàn)狀不容樂觀，盡管DAA可使PR經(jīng)治的患者獲得SVR，但DAA治療獲得SVR后HCC問題仍應(yīng)值得關(guān)注。

本研究HCV相關(guān)HCC中93.9%為肝硬化患者，其中失代償期肝硬化占52.2%。老年男性占62.6%，平均年齡為63(36～84)歲。傳播途徑大多為輸血或血制品占57.4%，其次為吸毒11.3%?；蛐头植贾饕獮榛蛐?型占59.1%，其他基因型分別為2型14.8%、3型14.8%、6型5.2%以及未知型6.1%。比較三組基線特征發(fā)現(xiàn)，在年齡、性別、輸血或相關(guān)血制品史、基因1型、WBC計(jì)數(shù)、Hb、TBil水平方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而SVR組患者的肝硬化失代償比例，HBsAg陰性、抗HBc-IgG陽性患者比例，ALT、AST、AFP水平明顯低于TF組和UCHC組，且SVR組的PLT、Alb、eGFR水平明顯高于TF組和UCHC組。這說明經(jīng)過抗HCV治療并獲SVR的HCC患者，無論P(yáng)R還是DAA治療后，總體肝功能、腎功能好于未抗病毒治療和抗病毒治療失敗的患者。另外，SVR組門靜脈癌栓的發(fā)生率為18.9%，明顯低于TF組(36.4%)和UCHC組(30.4%)這和以往研究結(jié)果相似，未經(jīng)抗病毒治療患者更容易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移[11]。TF組主要為PR治療失敗，該組患者濫用酒精、合并基礎(chǔ)疾病包括高血壓及糖尿病等多見，再者吸毒、基因3型居多，屬于臨床難治型患者[12]，這也可能成為預(yù)后不良的重要因素。

對于HCC治療干預(yù)分析，SVR組BCLC屬于A期的患者多于TF及UCHC組，可以選擇根治性手術(shù)患者更多。而且SVR后肝功能總體好于TF組和UCHC組，可能更能耐受射頻聯(lián)合TACE或TACE治療。隨訪的2年中，SVR組疾病進(jìn)展發(fā)生率為10.3%，明顯低于TF組(54.5%)和UCHC組(43.5%)。最近兩項(xiàng)大型隊(duì)列研究證實(shí)，采用DAA治療并獲SVR可降低晚期肝纖維化HCV感染患者的HCC風(fēng)險[13-14]。因此，抗HCV治療獲得SVR后HCC患者因肝功能得到一定的改善，也可能有助于在HCC治療時耐受肝損傷的不良反應(yīng)，包括手術(shù)創(chuàng)傷、射頻或化療藥物導(dǎo)致肝損傷等。

本研究結(jié)果顯示，7例(63.6%)TF組和20例(43.5%)UCHC組共27例(47.4%)采用以索磷布韋為基礎(chǔ)的DAA治療，且均在確診HCC的9個月內(nèi)完成，SVR達(dá)100.0%。這主要?dú)w功于DAA藥物可安全應(yīng)用于所有患者，包括晚期肝病、PR經(jīng)治患者以及有基礎(chǔ)疾病的患者，SVR超過95%[15]。TF組和UCHC組中采取綜合治療(聯(lián)合以索非布韋為基礎(chǔ)的DAA治療)患者疾病進(jìn)展發(fā)生率分別為42.8%和20.0%，而未聯(lián)合DAA治療分別為75.0%和61.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示DAA治療可延緩疾病的進(jìn)展，這可能與DAA能夠改善肝功能、減輕肝纖維化、逆轉(zhuǎn)肝臟炎癥、減輕肝細(xì)胞水腫，降低門靜脈高壓有關(guān)[16-18]。DAA治療不僅高效，而且耐受性良好，從而進(jìn)一步降低病死率。本研究中，SVR組2年死亡率為6.9%，明顯低于TF組(36.4%)和UCHC組(17.4%)。TF組死亡率明顯高于UCHC組，這可能與該組為難治型患者居多(基因3型)并伴更多基礎(chǔ)疾病有關(guān)，相似結(jié)果亦有報道顯示[19]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，HCC手術(shù)、射頻消融聯(lián)合TACE或TACE、肝移植和放療配合DAA治療可提高SVR，降低疾病進(jìn)展的發(fā)生率[19-20]。

總之，該研究表明，對于PR治療失敗者應(yīng)盡早DAA治療并爭取獲得SVR。如存在肝硬化，尤其代償性肝硬化時進(jìn)行DAA治療，即使獲得SVR也應(yīng)定期篩查HCC，尤其要密切關(guān)注已存在HCC高危因素如老年男性，存在數(shù)十年前輸注血制品史或有吸毒史，合并多種基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病、濫用酒精等因素，伴有反復(fù)ALT、AST波動，AFP升高，又有低PLT、Alb患者，應(yīng)及時進(jìn)行影像學(xué)檢查和跟蹤。HCV相關(guān)HCC治療時也應(yīng)選擇DAA進(jìn)行抗HCV治療以提供支持，尤其在清除HCV后可改善患者肝功能，延緩疾病進(jìn)展、延長肝癌患者的生存時間。