類風濕性關節(jié)炎 ( rheumatoid arthritis，RA ) 是以侵蝕性和對稱性多關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的一種慢性、全身性及系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其病因和發(fā)病機制至今尚未闡明，有研究發(fā)現(xiàn)，RA 發(fā)生與關節(jié)缺氧微環(huán)境有密切關系

。胰島素樣生長因子結合蛋白-6 ( insulin-like growth factor binding protein-6，IGFBP-6 ) 是胰島素樣生長因子 ( insulin-like growth factors，IGFs ) 家族的重要成員之一，可與胰島素樣生長因子-2 ( insulin-like growth factor-2，IGF-2 ) 特異性結合而抑制 IGF-2 活性，同時也可抑制血管內皮生長因子 ( vascular endothelial growth factor，VEGF )功能，從而抑制血管新生

。而缺氧誘導因子-1α( hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α ) 是調節(jié)細胞對缺氧反應的核轉錄因子，在促進滑膜炎癥、血管新生及血管翳形成、軟骨破壞及骨侵蝕方面均發(fā)揮著重要的作用

。同時 VEGF 是促進血管形成的一種最重要的細胞因子，可直接促進血管內皮細胞增殖，與 RA 血管翳形成密切相關

。為此，本研究對RA 患者和非 RA 健康人群血清中 IGFBP-6、HIF-1α及 VEGF 水平進行對比分析，并探討其與不同活動度 RA 相關性，現(xiàn)報道如下。

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材料與方法

一、納入標準與排除標準

1.納入標準：( 1 ) RA 組 2019 年 7 月至 2021 年3 月，在深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院和人民醫(yī)院確診的RA 患者；( 2 ) 符合 RA 診斷標準

者；( 3 ) 首次確診者；( 4 ) 無抗風濕藥使用史者；( 5 ) 患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書者。

2.排除標準：( 1 ) 患有其它自身免疫性疾病者；( 2 ) 復診者；( 3 ) 伴有腫瘤、糖尿病及血液等疾病者；( 4 ) 有嚴重器官實質性病變者；( 5 ) 需非常規(guī)治療者；( 6 ) 懷孕及哺乳者。

二、研究對象

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準。

隨著 RA 患者活動度加重 IGFBP-6 水平不斷下降，而 HIF-1α 和 VEGF 水平不斷升高，不同活動度差異有統(tǒng)計學意義 (

＜ 0.05 ) ( 表3 )。

AE-275 全自動酶聯(lián)免疫分析儀 ( 深圳愛康生物公司，AE-275 )。

三、儀器與試劑

本研究 RA 組納入 87 例，其中男 59 例，年齡 32～65 歲，平均 ( 41.57±10.24 ) 歲；女 28 例，年齡 31～67 歲，平均 ( 40.29±11.06 ) 歲。對照組納入同期非 RA 患者 120 例，其中男 81 例，年齡30～68 歲，平均 ( 42.01±12.52 ) 歲；女 39 例，年齡 32～65 歲，平均 ( 41.85±10.97 ) 歲，體查均無自身免疫性疾病、腫瘤、肝腎功能不全、代謝綜合征、骨與關節(jié)相關性疾病。兩組的年齡、性別等一般資料差異無統(tǒng)計學意義 (

＞ 0.05 )，具有可比性。RA 組患者根據(jù) RA 疾病活動度評分標準 ( DSA280 )分為輕度活動組 ( DSA28 ＜ 3.2 ) 31 例、中度活動組( 3.2 ＜ DSA28 ＜ 5.1 ) 37 例、重度活動組 ( DSA28 ＞5.1 ) 19 例。

四、試驗方法

“簡單來說，就是一個前體mRNA分子可以經(jīng)過不同的加工方式，形成不同的成熟mRNA產(chǎn)物?！痹撜撐牡谝蛔髡摺⒅袊r(nóng)業(yè)大學玉米改良中心陳秋月博士解釋，這就像用剪刀去剪繩子，再把剪下來的繩段重新打結一樣，剪哪里、剪幾刀、留下哪些繩段、以什么順序打結，這些都會產(chǎn)生不同的新繩。

1.標本采集：抽取清晨空腹靜脈血 3～5 ml 于干燥無抗凝劑管內，室溫放置 30 min 后離心分離血清，及時檢測，不能及時完成檢測的于 -20 ℃ 冰箱內保存。

2.IGFBP-6、HIF-1α 及 VEGF 水平： 采用酶聯(lián)免疫吸附法 ( enzyme linked immunosorbent assay，ELSIA ) 分別檢測血清中 IGFBP-6、HIF-1α 及 VEGF水平，操作按儀器和試劑說明書進行。

五、統(tǒng)計學處理

RA 組 IGFBP-6 水平明顯低于對照組，而 HIF-1α及 VEGF 水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(

＜ 0.05 ) ( 表1 )。

結 果

一、IGFBP-6、HIF-1α 及 VEGF 水平

在綜合驗收方面，制定科學有效的驗收辦法，由區(qū)縣農(nóng)發(fā)辦、財政局聯(lián)合具有一定資質的第三方機構或土建、水利等社會機構專家，嚴格按照下達的投資計劃進行全面驗收。建立健全追責機制，對項目通過驗收但因建設內容不達標等問題的，分別追究項目實施主體和驗收人員的責任。

二、不同性別 RA 患者的 IGFBP-6、HIF-1α及 VEGF 水平

如表2所示，對PP注塑件VOC八項物質進行檢測，主要檢出物為甲醛和乙醛，其它物質由于含量較低無法檢出(ND)。造成該結果的原因是PP材料在高溫下會發(fā)生熱氧化降解，其主要產(chǎn)物為醛類小分子化合物。從圖1中可以看出，隨著注塑溫度升高，甲醛和乙醛含量增大，當溫度高于210℃時，熱氧化降解加強，產(chǎn)生的醛類物質開始大量增加。如表2所示，隨著注塑溫度升高，PP注塑件的氣味越來越大，主要為焦糊味，注塑溫度超過210℃后，焦糊味越來越濃，逐漸無法接受。所以在PP材料注塑加工過程中，把加工溫度控制在在210℃以下，有利于降低PP注塑件的氣味、VOC。

三、不同活動度 RA 患者 IGFBP-6、HIF-1α及 VEGF 水平比較

分析乾隆南巡期間排名前十的游覽景觀，杭州以西湖、孤山和云棲3處景觀列在首位，蘇州和鎮(zhèn)江都以2處景觀即寒山和靈巖山、金山和焦山并列第二，江寧、揚州和常州各以1處景觀即棲霞山、大明寺、惠山位居第三。此外，蘇州的虎丘是乾隆帝賦詩吟誦的重要景觀，揚州的天寧寺和高旻寺、杭州的織造府行宮是乾隆帝題聯(lián)賜匾的重要景觀。

不同性別 RA 患者血清中 IGFBP-6、HIF-1α 及VEGF 水平差異均無統(tǒng)計學意義 (

＞ 0.05 ) ( 表2 )。

四、RA 組 GFBP-6、HIF-1α 及 VEGF 水平與DAS28 評分相關性分析

RA 組 IGFBP-6 水平明顯降低，而 HIF-1α 及VEGF 水平明顯升高。經(jīng) Spearman 相關性分析，RA 患者 IGFBP-6 水平與 DAS28 評分呈負相關(

= -0.6172，

= 0.0328 )，而 HIF-1α 和 VEGF 水平與 DAS28 評分呈正相關 (

= 0.7349，0.7802，

=0.0279，0.0236 )。

討 論

RA 是臨床上最常見的一種炎性關節(jié)病，其基本病理變化為關節(jié)滑膜首先出現(xiàn)慢性炎癥及血管翳形成，然后關節(jié)軟骨和骨遭受破壞，最終導致關節(jié)結構變形及功能喪失，嚴重者可致殘，其發(fā)病率全球約為 0.5%～1.0%，我國約為 0.33% 左右，給患者生活質量和身心健康造成嚴重影響

。目前，常用于 RA 診斷的類風濕因子 ( rheumatoid factor，RF )、C-反應蛋白 ( C-reactive protein，CRP ) 及紅細胞沉降率 ( erythrocyte sedimentation rate，ESR ) 對 RA 診斷靈敏度高，但特異度低，而抗環(huán)瓜氨酸肽 ( cyclic citrullinate peptide，CCP ) 抗體診斷特異度高，但靈敏度低，給 RA 早期診斷和活動度評估造成很大困難

。因此，尋找更適合 RA 早期診斷和活動度評估指標尤為重要。

RA 是一種引起多處小關節(jié)慢性炎癥的全身性自身免疫性疾病，其發(fā)病機制極為復雜，且尚不明確。目前多數(shù)認為 RA 主要由免疫細胞和炎癥細胞因子共同作用所引起的一種炎癥性疾病

。IGFBP-6 是 IGFs 活性的調節(jié)因子，人體組織、細胞及體液中廣泛存在，與 IGF-2 特異性結合后具有抑制 IGF-2 和 VEGF 生物活性，抑制新血管生成，同時還具有調節(jié)細胞生長、增殖、分化及凋亡等功能。此外，還能依賴促分裂原活化的蛋白激酶途徑促進細胞遷移。最新研究表明，IGFBP-6 可抑制骨代謝并能促進中性粒細胞生成活性氧類及釋放髓過氧化物酶，趨化免疫細胞遷移至關節(jié)滑膜，參與 RA發(fā)病

。本研究結果顯示，RA 患者血清中 IGFBP-6水平明顯降低，且與活動度呈負相關 (

＜ 0.05 )。提示 IGFBP-6 在 RA 發(fā)病過程中可能發(fā)揮負調控作用，其水平降低減弱了其對 IGF-2 和 VEGF 抑制作用，從而促進 RA 發(fā)生和發(fā)展。

RA 最早病變是血管新生，其為促進炎癥細胞浸潤、血管翳形成及慢性炎癥持續(xù)存在的重要因素，并貫穿 RA 病理過程的全程。有研究發(fā)現(xiàn)，RA發(fā)生與病變部位缺氧微環(huán)境有密切關系

。HIF-1α是一種在特異性缺氧狀態(tài)下發(fā)揮生物活性的轉錄因子，其在缺氧條件下多種類型的細胞內表達水平增加，進一步促進多種靶基因如促紅細胞生成素、VEGF 等基因的轉錄，從而引起血管新生及炎癥的發(fā)生

。VEGF 是一種促進血管形成最重要的細胞因子之一，同時也是 HIF-1α 調控的一種下游因子，可直接促進血管內皮細胞增殖，與血管翳的形成有直接關系，在滑膜血管新生過程中起關鍵作用。此外，VEGF 可上調基質金屬蛋白酶的水平，從而可引起一系列炎癥反應。有研究表明，VEGF 水平與RA 發(fā)病有密切關系

。本研究結果顯示，RA 患者血清中 HIF-1α 和 VEGF 水平明顯升高，且與 RA活動度呈正相關 (

＜ 0.05 )。提示：( 1 ) HIF-1α 和VEGF 在 RA 發(fā)病中互相發(fā)揮了重要的促進作用；( 2 ) RA 患者可能存在微缺氧狀態(tài)；( 3 ) HIF-1α 在RA 患者中的作用可能與其在微缺氧狀態(tài)下表達水平增加，可進一步促進其下游因子 VEGF 基因轉錄及抑制 IGFBP-6 水平表達，從而促進 RA 發(fā)生和發(fā)展等有關。

綜上所述，RA 患者 IGFBP-6 水平明顯降低，而HIF-1α 及 VEGF 水平明顯升高，且與活動度有關。因此，加強 IGFBP-6、IF-1α 及 VEGF 水平監(jiān)測，對RA 及時診斷、病情評估及發(fā)病機制的研究具有一定的參考價值，值得臨床推廣應用。

[1]高柳冰, 郭玲玲, 郭燕妳, 等.廣東省深圳地區(qū)類風濕關節(jié)炎患者血清 25-(OH)VitD3 水平及其受體基因 rs2228570 T / C位點多態(tài)性的相關性研究[J].現(xiàn)代檢驗醫(yī)學雜志, 2021,36(3):10-13+18.

[2]王丹, 黃健, 陳彩霞, 等.類風濕關節(jié)炎患者血清 HMGB1 與疾病活動性、炎性因子及臨床指標的相關性研究[J].現(xiàn)代免疫學, 2021, 41(2):144-147.

[3]孫莉, 王曉非.IGFBP-6 與類風濕關節(jié)炎關系的研究進展[J].醫(yī)學綜述, 2019, 25(11):2109-2114.DOI: 10.3969/j.issn.1006-2084.2019.11.006.

[4]孫明慧, 吳虹, 卜妍紅, 等.介導缺氧誘導因子-1α 表達的相關信號通路在類風濕性關節(jié)炎中的研究進展[J].中國藥理學通報, 2019, 35(9):1197-1202.DOI: 10.3969/j.issn.1001-1978.2019.09.004.

[5]王薇, 達展云.血清 IGF-1、VEGF 與類風濕關節(jié)炎的相關性研究[J].交通醫(yī)學, 2018, 32(4):324-326+329.DOI: CNKI:SUN:JTYX.0.2018-04-005.

[6]Daniel A, Tuhina N, Alan J, et al.Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology European League Against Rheumatism collaborative initiative[J].Ann Rheum Dis, 2010, 62(9):1580-1588.

[7]胡鯤, 陸耀宇, 盧玉龍, 等.2015-2018 年黔南地區(qū)居民類風濕關節(jié)炎流行病學特征分析[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學,2019, 46(16):2899-2901+2913.DOI: CNKI:SUN:XDYF.0.2019-16-005.

[8]陳向波, 陳斌, 李濤, 等.血清腺苷脫氨酶水平與類風濕關節(jié)炎患者疾病活動度的相關性研究[J].現(xiàn)代檢驗醫(yī)學雜志, 2020,35(3):116-119.DOI: 10.3969/j.issn.1671-7414.2020.03.031.

[9]古力娜爾·依司馬依.關于抗 CCP 抗體、RF 和 CRP 聯(lián)合檢測在早期診斷類風濕關節(jié)炎中的作用分析[J].新疆醫(yī)學,2021, 51(4):406-408.

[10]李倩, 吳雍真, 柴藝匯, 等.類風濕關節(jié)炎中免疫細胞與維生素 D 的相關性探討[J].風濕病與關節(jié)炎, 2020, 9(12):46-49.

[11]Al-Bogami M, Bystrom J, Clanchy F, et al.TNF-α inhibitors reduce bone loss in rheumatoid arthritis independent of clinical response by reducing osteoclast precursors and IL-20[J].Rheumatology, 2021, 60(2):947-957.DOI: 10.1093/rheumatology/keaa551.

[12]孫莉, 王曉非.胰島素樣生長因子結合蛋白-6 在類風濕關節(jié)炎患者外周血中的表達及意義[J].中國醫(yī)科大學學報, 2019,48(12):1096-1099.

[13]成宇, 丁夢蕾, 葉蓓, 等.缺氧環(huán)境中 RA 滑膜成纖維細胞促進巨噬細胞向 M2 極化[J].現(xiàn)代免疫學, 2019, 39(4):265-270.

[14]徐凱捷, 歐陽桂林.細胞因子和缺氧誘導因子及微 RNA 對類風濕關節(jié)炎滑膜細胞的作用[J].醫(yī)學綜述, 2020, 26(21):4179-4184,4189.

[15]于若寒, 趙金霞, 劉湘源.低氧誘導因子在類風濕關節(jié)炎發(fā)病機制中的作用[J].北京大學學報 (醫(yī)學版), 2016, 48(6):1095-1099.DOI: 10.3969/j.issn.1671-167X.2016.06.031.

[16]黃強, 馬大慶, 楊曉路.類風濕關節(jié)炎患者血清 VEGF 與25-(OH)D 水平的影響因素及臨床預防研究[J].中國預防醫(yī)學雜志, 2020, 21(5):518-522.DOI: 10.16506/j.1009-6639.2020.05.008.

[17]楊妮娜, 詹景棣, 柳海曉, 等.臭氧通過調節(jié) HIF-1α-VEGF信號通路治療類風濕關節(jié)炎的實驗研究[J].浙江醫(yī)學,2019, 41(21):2265-2268,2273.DOI: CNKI:SUN:ZJYE.0.2019-21-007.