張華，吳磊

(1. 武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，湖北 武漢 430065；2. 武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系統(tǒng)，湖北 武漢 430065；3. 天門(mén)市第一人民醫(yī)院，湖北 天門(mén) 431700)

0 引言

癲癇(epilepsy)是大腦中的神經(jīng)組織及神經(jīng)元發(fā)生異常的放電，導(dǎo)致大腦功能發(fā)生短暫的功能障礙的一種腦神經(jīng)慢性疾病[1,2]。癲癇對(duì)患者自身神經(jīng)系統(tǒng)的正常調(diào)控和生活質(zhì)量有著較為嚴(yán)重的影響，同時(shí)也是一種對(duì)生命有著較大威脅的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在傳統(tǒng)的癲癇治療中，丙戊酸鈉通常被用作廣譜的抗癲癇藥物，該藥物具有良好的抗癲癇功效和耐受性。隨著丙戊酸鈉的普及和推廣，部分患者使用丙戊酸鈉后出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)病癥，有極少數(shù)甚至出現(xiàn)致命的不良反應(yīng)。同時(shí)，美國(guó)FDI藥物安全監(jiān)測(cè)平臺(tái)也聲明了癲癇患者使用丙戊酸鈉可能會(huì)帶來(lái)胰腺出血、肝功能異常以及引起胎兒的基因突變等潛在的威脅[3]。為了降低丙戊酸鈉給患者帶來(lái)的不良反應(yīng)，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的臨床積累發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鈉與其他抗癲癇藥物進(jìn)行配伍輔助使用，藥物間的協(xié)同效應(yīng)能有效減輕丙戊酸鈉帶來(lái)的不良反應(yīng)病癥[4]。另外，兩種藥物聯(lián)合使用，在理論上具有較好的臨床效果[5,6]。為此，本論文首先分析了患者使用丙戊酸鈉時(shí)出現(xiàn)的一系列不良反應(yīng)、引發(fā)的因素以及應(yīng)對(duì)措施，然后，以本院自2015年3月至2017年3月收治的785名使用丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平治療的癲癇患者(年齡≤70歲)的病例資料及出現(xiàn)的不良反應(yīng)及相關(guān)情況進(jìn)行歸納分析，尤其對(duì)施用丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平的藥理效果和抑制不良反應(yīng)的機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)的討論。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

本院自2015年3月至2017年3月收治的785名癲癇患者，其中男性患者為521名，女性患者為264名，并將上述患者作為臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象。使用丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平治療的癲癇患者(年齡≤70歲)的病例資料，并將上述病人的入院情況、診斷資料、丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平的血液濃度、病情變化、不良反應(yīng)及相關(guān)情況進(jìn)行歸納分析，尤其對(duì)施用丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平的不良反應(yīng)進(jìn)行具體分析。

1.2 方法

觀察組: 觀察組的患者同時(shí)施用丙戊酸鈉和奧卡西平進(jìn)行聯(lián)合治療，其中注射用丙戊酸鈉溶液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20084540; 成都諾迪康生物制藥有限公司)，癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)靜注400mg，bid。奧卡西平片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20051518; 北京四環(huán)制藥有限公司) 根據(jù)體重20~25mg/kg算，每日1000~2000mg，分2~3次服用。對(duì)照組: 對(duì)照組的患者僅注射丙戊酸鈉溶液每次靜注400mg，bid。

對(duì)所有患者的基本情況應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的記錄，其中包括(癲癇發(fā)病基本情況、既往病史、用藥類型和劑量、癲癇持續(xù)時(shí)間、丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平濃度)，其中血液中的丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平濃度通過(guò)高效液相色譜儀測(cè)得。重點(diǎn)對(duì)患者使用丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平的不良反應(yīng)及其臨床表現(xiàn)進(jìn)行詳盡地分析及總結(jié)。不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及等級(jí)劃分參照《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行判定。

2 結(jié)論

2.1 不良反應(yīng)的類型及臨床表現(xiàn)

在785名癲癇患者的病歷資料中判斷為丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平不良反應(yīng)的患者有42例，其系統(tǒng)/組織及主要的臨床的表現(xiàn)如表1所示。

表1 丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)/組織和主要的臨床表現(xiàn)

2.2 患者發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間及人群分布

丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平不良反應(yīng)的患者有42例，其中發(fā)生不良反應(yīng)的男性患者為35名(6.7%)，女性患者為7名(2.7%)；在上述不良反應(yīng)患者中，年齡≤18歲的患者為29名(69.1%)，其中年齡最小的患者僅為1歲半，年齡最大的為67歲，丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平所致不良反應(yīng)具體的年齡段如表2所示。由表可知，兒童及青年人群發(fā)生藥物不良反應(yīng)的比例相對(duì)較高，分別為31.0%和38.1%，且兒童對(duì)藥物的不良反應(yīng)較為敏感，僅在用藥后37min即表現(xiàn)出藥物的不良反應(yīng)癥狀，這可能由于兒童的血腦屏障的通透性比較強(qiáng)，藥物容易透過(guò)血腦屏障在腦組織中沉積，進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。值得注意的是，中年和老年人群用藥后發(fā)生不良反應(yīng)的比例相對(duì)較低，均為11.9%。從用藥到產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)時(shí)間方面，由于中老年人群的血腦屏障的通透性較差，即分別在用藥后121min和174min發(fā)生藥物不良反應(yīng)。因此，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者大多為兒童和青年，且從用藥到發(fā)生藥物不良反應(yīng)的時(shí)間較短。

表2 丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平所致不良反應(yīng)與年齡分布

2.3 不良反應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系

丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平的有效治療的血液濃度范圍為60~120μg/mL，在本研究的42例不良反應(yīng)樣本中，28例(66.7%)不良反應(yīng)患者的血藥濃度在60~120μg/mL，另外，還有9例(21.4%)不良反應(yīng)患者的血藥濃度小于60μg/mL，5例(20.8%)不良反應(yīng)患者的血藥濃度在大于120μg/mL，以上表明，患者施用丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平時(shí)的血藥濃度雖然處于正常值，但仍有可能發(fā)生不良反應(yīng)。

2.4 不良反應(yīng)對(duì)服藥依從性的影響

對(duì)患者進(jìn)行丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平治療后的不良反應(yīng)樣本中，不良反應(yīng)癥狀主要體現(xiàn)在藥物對(duì)患者的免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)造成不同程度的不良影響，同時(shí)，丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平產(chǎn)生的不良反應(yīng)也對(duì)患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)造成一定程度的功能性紊亂。但患者認(rèn)為注射該種防癲藥物能有效抑制病情的發(fā)展，生活能正常進(jìn)行，最終權(quán)衡利弊后選擇丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平繼續(xù)治療。

2.5 不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸

在本研究中的42例不良反應(yīng)的患者中，均在天門(mén)市人民醫(yī)院神經(jīng)外科治療。其中皮膚過(guò)敏反應(yīng)5名(11.9%)，經(jīng)過(guò)停藥，并進(jìn)行脫敏治療后，患者留院觀察1周，并確認(rèn)恢復(fù)后即出院；內(nèi)分泌系統(tǒng)12名(28.6%)，經(jīng)過(guò)酌情減輕丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平的劑量，進(jìn)行為期20天的治療后，留觀5天，確認(rèn)恢復(fù)之后即出院；神經(jīng)系統(tǒng)23名(54.8%)，經(jīng)過(guò)酌情調(diào)配丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平的配合比例，進(jìn)行為期1月的治療后，留觀1周，確認(rèn)恢復(fù)之后即出院；其他罕見(jiàn)不良反應(yīng)(大小便失禁)為2名(4.8%)，經(jīng)過(guò)停藥，并進(jìn)行為期10天的治療后，留觀5天，確認(rèn)恢復(fù)之后即出院。

3 討論

3.1 丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平的不良反應(yīng)癥狀

3.1.1 神經(jīng)系統(tǒng)病變

在本研究中的不良反應(yīng)患者中，發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)病變的概率最高，總共有23例，占總不良反應(yīng)患者的54.8%。上述患者在使用丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平后主要表現(xiàn)為眩暈、頭疼、雙手細(xì)震顫、萎靡、無(wú)力、嗜睡、視物模糊、腱反射亢進(jìn)，特別是患者主訴走路猶如腳踩棉花，患者表情冷淡、煩躁等。上述不良反應(yīng)產(chǎn)生的機(jī)理主要有：（1）丙戊酸鈉能抑制腺苷酸環(huán)化酶的合成及活性，若影響到椎體外系、皮質(zhì)層或小腦中環(huán)磷酸腺苷的合成以及代謝時(shí)，就會(huì)引起患者眩暈、頭疼、嗜睡、乏力以及共濟(jì)失調(diào)等癥狀，特別對(duì)患者小腿神經(jīng)影響較大；（2）丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平可能會(huì)影響肉堿的攝入、活性、合成以及代謝，使患者的肉堿血濃度降低，并且使患者的能量代謝受阻，其主要表現(xiàn)為面部表情冷淡、煩躁等癥狀。綜上，在患者康復(fù)后第一次復(fù)檢時(shí)，醫(yī)生應(yīng)該對(duì)患者的神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行全面復(fù)檢，并及時(shí)檢測(cè)患者的血藥濃度，將患者的藥物攝入量盡可能降至最低，以減輕患者的不良反應(yīng)癥狀。

3.1.2 內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂

對(duì)癲癇患者進(jìn)行丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平治療后，在出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，發(fā)生內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂的不良反應(yīng)的患者有12例，其樣本量占總不良反應(yīng)患者的28.6%。上述患者所出現(xiàn)不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)為甲狀腺功能出現(xiàn)異常，且甲狀腺分泌功能出現(xiàn)紊亂，但血鋰濃度不一定會(huì)隨之升高。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，奧卡西平會(huì)與碘化物形成絡(luò)合物，阻礙碘離子進(jìn)入甲狀腺，出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能異常的癥狀，其具體表現(xiàn)為促甲狀腺激素濃度的升高為主要依據(jù)，進(jìn)而導(dǎo)致T3和T4的下降，不良反應(yīng)嚴(yán)重的患者出現(xiàn)黏液性水腫等癥狀[7]。從甲狀腺功能異常的不良反應(yīng)的說(shuō)明書(shū)中未記載上述相關(guān)的癥狀，在整個(gè)發(fā)病的前期未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)癥狀和現(xiàn)象，同時(shí)，該癥狀容易被精神科的醫(yī)師所忽略，但在內(nèi)分泌科已有該不良反應(yīng)治療的相關(guān)報(bào)道和記載[8,9]。

3.1.3 皮膚過(guò)敏反應(yīng)

在使用丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平治療的不良反應(yīng)樣本中，患者出現(xiàn)皮膚過(guò)敏的不良反應(yīng)的有5例，其中占所有不良反應(yīng)患者的11.9%。給癲癇患者使用丙戊酸鈉聯(lián)用奧卡西平后，部分患者表現(xiàn)出不同程度的不良反應(yīng)，其主要表現(xiàn)為急性皮疹、皮膚瘙癢、黃豆粒大小的水泡以及全身不同程度的疼痛和低熱的不良癥狀。其中發(fā)生不良反應(yīng)的患者皮疹消退后并無(wú)色素沉積。值得注意的是，敏感體質(zhì)的癲癇患者首次接受丙戊酸鈉聯(lián)用奧卡西平治療后，患者機(jī)體并不會(huì)立即出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)(皮疹、皮膚瘙癢及低熱等癥狀)，但是在奧卡西平的作用下，患者體內(nèi)產(chǎn)生一種特殊的抗體蛋白，當(dāng)這種特殊的抗體蛋白積累到一定程度時(shí)，抗體蛋白與患者體內(nèi)的抗原相結(jié)合時(shí)，使細(xì)胞釋放多種介質(zhì)，導(dǎo)致患者使用丙戊酸鈉聯(lián)用奧卡西平后發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。

3.1.4 不良反應(yīng)引起的大小便失禁

癲癇患者在使用丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平治療后，其中有2例患者出現(xiàn)了大小便失禁的不良反應(yīng)癥狀，該不良反應(yīng)患者占總不良反應(yīng)患者的4.8%。上述癲癇患者表現(xiàn)出的主要不良反應(yīng)癥狀主要表現(xiàn)為患者夜間會(huì)不自主排泄(大小便)，患者的排泄功能發(fā)生紊亂，大小便不受自我控制?；颊咴谑褂帽焖徕c聯(lián)合奧卡西平治療后引發(fā)的不良反應(yīng)的原因主要有兩方面，第一，在逼尿肌收縮過(guò)程中外括約肌出現(xiàn)持續(xù)性痙攣而導(dǎo)致尿潴留，隨后引起充溢性尿失禁。第二，患者的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)生病變，從而引起尿道外括約肌無(wú)抑制性松弛(伴或不伴逼尿肌的收縮)而引起尿失禁。

3.1.5 不良反應(yīng)引起的肝中毒

癲癇患者使用丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平后，樣本中有1例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)癥狀，其具體表現(xiàn)為患者肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶水平異常高)、伴隨嘔吐、黃疸肝炎以及出現(xiàn)了全身出現(xiàn)浮腫的不良反應(yīng)癥狀，考慮到該患者病情急劇惡化，當(dāng)即轉(zhuǎn)入ICU治療，采取的主要醫(yī)治措施主要有肝臟排毒、血液透析等?；颊咴贗CU治療17天后，病人的不良反應(yīng)癥狀逐步緩解、病情也趨于穩(wěn)定，因此，考慮將病人轉(zhuǎn)入普通病區(qū)留觀。對(duì)于患者使用丙戊酸鈉聯(lián)用奧卡西平后引發(fā)的不良反應(yīng)癥狀，可能是丙戊酸鈉聯(lián)用奧卡西平對(duì)肝臟的損害引起的，該假設(shè)是基于生化反應(yīng)，或者是由丙戊酸鈉代謝毒性產(chǎn)物Δ4-VPA引起的一系列不良反應(yīng)癥狀。雖然到目前為止，沒(méi)有報(bào)道來(lái)驗(yàn)證丙戊酸鈉對(duì)肝臟的損傷論的正確性，但是，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[10]，丙戊酸鈉聯(lián)用奧卡西平所發(fā)生的不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制主要為特異質(zhì)反應(yīng)，其中與劑量關(guān)系不大。除此之外，相關(guān)報(bào)道也研究了患者使用丙戊酸鈉后引發(fā)的特異質(zhì)不良反應(yīng)，例如，肝功能異常和胰腺炎等[11]。本研究所收集的42例不良反應(yīng)的樣本中，出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)的分別為大小便失禁和肝中毒患者各一例，其中大小便失禁患者的服藥期為5個(gè)月，患者年齡為39歲，患者服藥期間的藥血濃度為97.5μg/mL；其中肝中毒患者服藥期為2年零7個(gè)月，患者年齡為27歲，患者服藥期間的藥血濃度為104.1μg/mL。

3.2 丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素

從丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平引起不良反應(yīng)的特點(diǎn)和機(jī)理來(lái)看，神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)為丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平引發(fā)不良反應(yīng)的主要區(qū)域，其次不良反應(yīng)還表現(xiàn)在皮膚過(guò)敏反應(yīng)、大小便失禁、以及肝中毒等。其引發(fā)不良反應(yīng)的患者的主要年齡在25歲以下。

3.3 丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平不良反應(yīng)的預(yù)防

首先，醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)關(guān)于丙戊酸鈉類抗癲癇藥物不良反應(yīng)癥狀的識(shí)別意識(shí)，并做好患者對(duì)自身病情的主訴記錄和分析，以便于及時(shí)預(yù)防和遏制不良反應(yīng)的發(fā)生和惡化。一旦出現(xiàn)疑似丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平不良反應(yīng)癥狀時(shí)，在必要時(shí)候應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者的血藥濃度，并對(duì)患者的神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能進(jìn)行復(fù)查。若出現(xiàn)如肝中毒此類嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，應(yīng)及時(shí)實(shí)施停藥，并采取肝臟排毒措施，調(diào)劑抗癲癇藥物的成分及用量，以減輕丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平對(duì)患者肝臟的損傷。