宋忠全 莊大潔 郭濤 秦琦 郭桂芳

肺母細(xì)胞瘤(pulmonary blastoma，PB)是來源于原始間葉成分的、非常罕見的、具有高度侵襲性的、影像表現(xiàn)微妙、組織學(xué)變化大的惡性腫瘤。早期階段采取手術(shù)為主的綜合性治療；對(duì)于晚期失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者一直局限于化療方案，具有輕度生存獲益，但預(yù)后極差。在這里,我們對(duì)一位經(jīng)組織學(xué)診斷為ⅣB期(T2aN0M1c、多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移)伴PD-L1高表達(dá)的29歲男性PB患者的臨床資料進(jìn)行分析，并證實(shí)免疫聯(lián)合化療及安羅替尼的有效性。

病例資料

患者男性，29歲，因“咳嗽、痰血、胸痛7天”入院?；颊呷朐呵?天無明顯原因及誘因出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽、咳痰，咳少量白黏痰，伴痰血，量少，色鮮紅，感胸部隱痛，咳嗽、深呼吸時(shí)為著，胸悶、憋氣，活動(dòng)后明顯，偶感頭痛，余無明顯不適，患者曾自行口服藥物治療(具體不詳)，癥狀緩解不著，后就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT示：右肺中葉占位性病變。為求明確診治，遂于2021年5月8日以“肺腫物”入住我科。發(fā)病以來，飲食、睡眠可，3月來體重下降約10kg。既往體健，吸煙約12年，平均20支/日；婚育史、家族史無特殊。入院查體：體溫:36.6℃，血壓:127/73mmHg，神志清，精神可，胸廓對(duì)稱，雙肺聽診呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音；心、腹查體無異常。初步診斷：肺腫物性質(zhì)待診：肺惡性腫瘤？阻塞性肺炎。積極完善相關(guān)輔助檢查，結(jié)果回示：血常規(guī)：RBC 3.63×1012/L，Hb 113g/L；CRP 45.8mg/L(參考范圍：0～8mg/L)；呼吸道病原體核酸檢測(cè)：肺炎克雷菌DNA陽性，余腫瘤標(biāo)志物(CY211 、NSE、CEA、CA72-4)、肝功、腎功、電解質(zhì)、血脂、血糖、PCT、凝血常規(guī)、心臟彩超等均未見明顯異常，治療上暫給予抗感染、化痰、止咳、解痙治療。并積極完善頸+胸+腹+盆腔CT平掃+強(qiáng)化，結(jié)果回示：右肺中葉占位并阻塞性肺炎，惡性不除外，必要時(shí)穿刺活檢；雙肺微小結(jié)節(jié)；右腎囊腫(圖1)。顱腦MR平掃：顱內(nèi)多發(fā)占位性病變，考慮轉(zhuǎn)移瘤(圖2)；全身骨掃描未見異常。排除禁忌癥，于2021年5月12日完善支氣管鏡示：右肺中葉開口息肉樣突起阻塞管腔，給予活檢及毛刷(圖3)，后病理(圖4)結(jié)果回示：肺母細(xì)胞瘤(PD-L1<腫瘤細(xì)胞+，85%>)?；颊咴\斷明確，臨床分期T2aN0M1cⅣB期，無手術(shù)機(jī)會(huì),經(jīng)院內(nèi)多學(xué)科討論，可試行免疫聯(lián)合化療及抗血管生成治療，家屬表示同意，完善免疫前檢查：皮質(zhì)醇、TSPOT、甲功、BNP、ACTH均未見明顯異常，于2021-05-15給予“紫杉醇脂質(zhì)體 240mg+順鉑70mg+帕博利珠單抗 200mg+安羅替尼8mg”治療，無明顯不適出院。院外一般情況可，惡心、嘔吐不著，無發(fā)熱、腹瀉等不適，并于2021-06-05完成第2周期全身治療。后患者于2021-06-25再次入院，完善胸部CT評(píng)估示：病灶完全消失(圖5)，顱腦MRI示轉(zhuǎn)移瘤明顯吸收(圖6)，考慮治療有效。

圖1 胸部CT平掃+強(qiáng)化。(A)肺窗：右肺中葉近肺門處見軟組織腫塊影，可見分葉，大小約4.2cm×3.2cm，部分支氣管截?cái)?，遠(yuǎn)端見片狀密度增高影；(B)縱隔窗：增強(qiáng)掃描輕度強(qiáng)化，未見腫大淋巴結(jié)影。(2021年5月11日)

圖2 顱腦磁共振。(A)左側(cè)頂葉結(jié)節(jié)樣長T1長T2信號(hào)，彌散受限不明顯，長徑約2.0cm，增強(qiáng)后可見環(huán)形強(qiáng)化,周圍水腫無強(qiáng)化；(B)右側(cè)顳葉占位性病變；(C)左側(cè)顳葉占位性病變；(D)右側(cè)枕葉可見環(huán)形強(qiáng)化的轉(zhuǎn)移灶。(2021年5月11日)

圖3 纖維支氣管鏡。右肺中葉開口息肉樣突起阻塞管腔。(2021年5月12日)

圖4 氣管鏡病理。(右肺中葉新生物)惡性腫瘤，結(jié)合免疫組化符合肺母細(xì)胞瘤。免疫組化結(jié)果：CK廣(+)、TTF-1(+)、Syn(局部+)、CgA(少許+)、CD56(少許+)、Beta-catenin(細(xì)胞核及細(xì)胞漿+)、ACTH(-)、CK7(-)、P40(-)、CK5/6(少許+)、Vimentin(+)、CK20(-)、CDX2(-)、ALK(-)、PD-1(-)、PD-L1(腫瘤細(xì)胞+，85%)、Ki-67指數(shù)(45%)。(備注：HE染色，10×40倍)

圖5 胸部CT平掃。(A)肺窗：右肺中葉未再見占位性病變，遠(yuǎn)端片狀影消失；(B)縱隔窗：原右肺中葉惡性腫瘤完全緩解。(2021年6月25日)

圖6 顱腦磁共振。(A)左側(cè)頂葉結(jié)節(jié)樣病灶較前明顯吸收；(B)原左側(cè)顳葉轉(zhuǎn)移灶消失，右側(cè)顳葉轉(zhuǎn)移灶較前明顯吸收；(C)右側(cè)枕葉轉(zhuǎn)移灶明顯減小。(2021年6月26日)

討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

肺母細(xì)胞瘤(PB)是十分罕見的惡性腫瘤，好發(fā)于30～50歲的吸煙男性[1]，具有進(jìn)展迅速、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差、影像多變等特點(diǎn)，癥狀無特異性，可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸悶等。影像學(xué)及血液學(xué)檢查可輔助PB診斷，但最終需要病理組織學(xué)確診。其影像學(xué)常表現(xiàn)為密度均勻、圓形或類圓形、單發(fā)或多發(fā)的位于肺外周的軟組織影，少數(shù)可見鈣化灶，增強(qiáng)掃描示輕中度強(qiáng)化，其間可見大血管穿行，伴或不伴肺不張、阻塞性肺炎、胸腔及心包積液[2]。對(duì)于PB無特異性的腫瘤標(biāo)志物，早期研究表明[3]此類患者可出現(xiàn)CEA、NSE、AFP升高，尤其是AFP升高。本例患者表現(xiàn)為右肺中葉單發(fā)的類圓形伴輕度強(qiáng)化的軟組織影，AFP未查，CEA、NSE未見升高。

PB患者早期采取手術(shù)為主的綜合治療，術(shù)后可輔助放化療；對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期患者，目前治療受限于化療，多數(shù)患者對(duì)化療不敏感。目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，可選的藥物包括：依托泊苷、鉑類、阿霉素、多西他賽、環(huán)磷酰胺、長春新堿、紫杉醇等，早期已進(jìn)行了多種聯(lián)合方案的試驗(yàn)，但均未見明顯的生存獲益。隨著靶向治療、抗血管治療及免疫治療的發(fā)展，逐漸改變了NSCLC的治療格局，大大提高了NSCLC的生存，基于此，PB的靶向、抗血管、免疫治療逐漸顯現(xiàn)，但多為個(gè)案報(bào)道，缺乏大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

一項(xiàng)回顧性研究[4]顯示了，在16名PB患者中可見ERBB4、ALK、MET、BRAF、RAF1、PTEN、EGFR和PiK3CA陽性表達(dá)，前期的臨床研究[5]也提示攜帶EGFR突變的患者能從EGFR-TKI中獲益。也有報(bào)道[6]，1例攜帶ROS1融合基因的患者經(jīng)克唑替尼治療后獲得7個(gè)月的無進(jìn)展生存期。同時(shí)相關(guān)研究表明[2,7]，PB腫瘤組織中有大量血管走形，說明新生的血管在其發(fā)生發(fā)展中起重要作用，也提示了抗血管治療的可能。最近的一則報(bào)道[8]，安羅替尼聯(lián)合化療使術(shù)后復(fù)發(fā)的腫瘤病灶明顯縮小，提示PB患者可獲益于安羅替尼。

隨著腫瘤免疫治療的興起，及對(duì)PD-1/PD-L1通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用的不斷認(rèn)識(shí)，Bosch-Barrera等[9]率先報(bào)道了1例伴PD-L1高表達(dá)的肺母細(xì)胞瘤，提示該患者可能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益，遺憾的是限于當(dāng)時(shí)的條件并未接受免疫治療。最新研究指出[10]，抗血管藥物既能使腫瘤血管正?；?，又可通過多種途徑來激活針對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑不僅可以去除免疫耐受及逃逸，還能促進(jìn)血管正?；?，二者在作用上相得益彰。安羅替尼是我國自主研發(fā)一種新型口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能通過多種通路抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長[11]；帕博麗珠單抗是一種抗PD-1的單克隆抗體，通過抑制T細(xì)胞表面PD-1與腫瘤細(xì)胞表面PD-L1/PD-L2的結(jié)合，從而恢復(fù)抗腫瘤免疫[12]，二者聯(lián)合相輔相成?；谝陨献C據(jù)，本例患者選擇“化療+免疫+抗血管”治療方案，并證明此種聯(lián)合的有效性。

綜上所述，本文為1例PD-L1高表達(dá)伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的肺母細(xì)胞瘤患者，經(jīng)“紫杉醇脂質(zhì)體+順鉑+帕博麗珠單抗+安羅替尼”2周期后獲得完全緩解。但本例患者治療中存在一些缺陷：沒有測(cè)定可預(yù)測(cè)療效的AFP、沒有進(jìn)行腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的檢測(cè)。