吳怡雯 周曉華 陳 菲 盧文潔 李 晉 陳嘉瑤 歐陽良艷 陳詩雁 邱少東

自動乳腺全容積成像（automated breast volume scanner，ABVS）可以獲得完整的乳腺三維超聲圖像，目前已廣泛應用于臨床乳腺癌的篩查。研究［1-2］報道ABVS 的冠狀面“匯聚征”有助于提高乳腺癌的診斷效能。影像組學方法可從醫(yī)學圖像中獲取大量非視覺的信息數(shù)據(jù)，并將其轉(zhuǎn)為可視化特征。目前影像組學方法在乳腺腫瘤良惡性診斷［3］、分子分型［4］及療效評估［5］等方面均有所成就，但大多研究基于手持式超聲及MRI圖像，缺乏基于ABVS圖像的研究。ABVS圖像應用自動化采集系統(tǒng)獲取，可重復使用，在一定程度上減少了對操作者的依賴性，尤適用于影像組學方法的研究。本研究通過構(gòu)建基于ABVS 冠狀面超聲圖像的影像組學模型，分析其預測乳腺腫瘤良惡性的可行性，并與超聲醫(yī)師比較，旨在探討其臨床應用價值。

資料與方法

一、研究對象

選取2019 年11 月至2020 年11 月于我院行ABVS檢查的乳腺腫瘤患者152例，均為女性，年齡24～82歲，平均（48.5±14.5）歲。共納入152 個乳腺腫塊，均經(jīng)病理檢查確診，其中良性腫塊85 個，惡性腫塊67 個。排除標準：①無完整的ABVS 圖像或圖像質(zhì)量不滿意；②無明確的病理結(jié)果；③ABVS 檢查時間與手術(shù)或穿刺活檢時間間隔＞2 周；④檢查前行新輔助化療、放療或其他治療。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，入選者均知情同意。

二、儀器與方法

1.圖像采集：使用西門子Acuson Oxana2彩色多普勒超聲診斷儀，18L-5BV 探頭，頻率5～14 MHz。所有患者均由同一名超聲醫(yī)師進行ABVS 檢查。患者取仰臥位，雙臂外展，充分暴露乳房及腋下，于平靜呼吸狀態(tài)下行正中位、內(nèi)側(cè)位、外側(cè)位掃描，每個方位掃描時間約為60 s，完整掃描目標腫塊后存儲圖像，傳輸至ABVS 圖像工作站進行三維重建，層厚為0.5 mm，最后獲得清晰的三維圖像。

2.病例分組：從病例系統(tǒng)搜集并記錄納入的152例患者的臨床資料，包括年齡和病理類型。將上述患者按照7∶3 的比例隨機分為訓練集和測試集，其中訓練集106 例，測試集46 例。根據(jù)從訓練集提取的特征數(shù)據(jù)構(gòu)建模型，再通過測試集驗證該模型預測乳腺腫瘤良惡性的效能。

3.感興趣區(qū)勾畫：由兩名超聲醫(yī)師共同瀏覽患者正中位、外側(cè)位、內(nèi)側(cè)位冠狀面超聲圖像的所有層數(shù)，商討一致后確定該腫塊在冠狀面上顯示良好并取得最大切面的層數(shù)。若上述過程中存在爭議，則與第3名超聲醫(yī)師討論，最終達成意見一致。最后，應用ITKSNAP 軟件（https：//www.itksnap.org）對腫塊的冠狀面超聲圖像（DICOM 格式）最大切面邊緣手動勾畫感興趣區(qū)，見圖1。

圖1 首次TTE圖

圖1 ABVS冠狀面超聲圖像感興趣區(qū)勾畫示意圖

4.特征提取：應用Python 軟件對腫塊的原始圖像和派生圖像的感興趣區(qū)進行特征提取。派生圖像類型為：①小波濾波（Wavelet）；②高斯濾波器的拉普拉斯算子（laplacian of gaussian，LoG）；③平方（Square）；④平方根；⑤對數(shù)（Logarithm）；⑥指數(shù)（exponential）；⑦梯度（gradient）；⑧Localbinarypattern2D（LBP-2D-K）；⑨Localbinarypattern3D（LBP-3D-K）。提取的特征類型包括：一階統(tǒng)計量（FOS）、基于三維形狀（shape features 3D）、基于二維形狀（shape features 2D）、灰度共生矩陣（GLCM）、灰度游程矩陣（GLRLM）、灰度大小區(qū)域矩陣（GLSZM）、相鄰灰度色調(diào)差異矩陣（NGTDM）、灰度依賴性矩陣（GLDM）。

5.特征篩選與模型構(gòu)建：對乳腺良惡性腫塊中提取的特征進行比較，初步篩選出良惡性腫塊圖像感興趣區(qū)中差異有統(tǒng)計學意義的特征。對原始特征數(shù)據(jù)進行標準化處理，使其數(shù)值處于同一區(qū)間范圍，然后對上述篩選出的特征進行最小絕對收縮和選擇算子（LASSO），挑選出最優(yōu)特征。最后基于挑選出的最優(yōu)特征構(gòu)建6 種影像組學模型，分別為：隨機森林（RF）、支持向量機（SVM）、多層感知器（MLP）、決策樹（TREE）、邏輯回歸（LR）、K-近鄰（KNN）模型。

6.超聲醫(yī)師評估：由兩名不同年資的超聲醫(yī)師A、B（其中醫(yī)師A具有2年工作經(jīng)驗，醫(yī)師B具有5年工作經(jīng)驗）閱讀乳腺腫塊的三維圖像，根據(jù)腫塊的形態(tài)、邊緣、部位、內(nèi)部及后方回聲、內(nèi)部鈣化、周邊導管情況、冠狀面有無“匯聚征”等判斷其良惡性。

三、統(tǒng)計學處理

應用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗；分類變量以頻數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。對乳腺良惡性腫塊中提取的特征進行Levene 檢驗，若符合方差齊性，則對其進行獨立樣本t檢驗，反之則進行Welch’st檢驗。應用Spearman 相關(guān)分析法對原始數(shù)據(jù)和標準化處理后的數(shù)據(jù)進行一致性檢驗。采用LASSO 回歸對初步篩選出的特征進一步降維，采用L1正則化（L1-regularization）使部分特征權(quán)值為0，不為0的特征則用于構(gòu)建模型。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析并比較兩名超聲醫(yī)師和各影像組學模型對乳腺腫瘤良惡性的預測效能，曲線下面積（AUC）比較采用Delong檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、訓練集與測試集的臨床及病理資料比較

訓練集與測試集患者的年齡分別為（44.79±14.49）歲、（43.74±15.67）歲，二者比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.689）；訓練集與測試集病理類型比較差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.079）。見表1。

表1 152例患者病理類型比較 例

二、特征提取結(jié)果

經(jīng)過初步篩選，共提取1693 個特征，其中919 個特征差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。原始數(shù)據(jù)與標準化處理后數(shù)據(jù)的一致性檢驗結(jié)果表明兩組數(shù)據(jù)存在顯著相關(guān)（P＜0.001）。經(jīng)過LASSO回歸篩選后（圖2），最終納入28個最優(yōu)特征構(gòu)建模型，其中數(shù)目較多的特征類型為GLSZM（12 個）、FOS（6 個）和GLCM（4 個），見圖3。

圖2 癥狀緩解后復診TTE圖

圖2 LASSO回歸的過程及結(jié)果

圖3 構(gòu)建影像組學模型的派生圖像類型、特征類型及其數(shù)量（Others包括1個GLRLM特征，1個NTGDM特征和1個Image-original）

三、各影像組學模型與超聲醫(yī)師的診斷效能比較

兩名超聲醫(yī)師、6 種影像組學模型診斷乳腺腫瘤良惡性的ROC 曲線圖見圖4。超聲醫(yī)師A、B 診斷乳腺腫瘤良惡性的AUC 分別為0.76、0.83，二者比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.0756）。基于ABVS 冠狀面超聲圖像構(gòu)建的6種影像組學模型診斷乳腺腫瘤良惡性的AUC 從高到低依次為：RF 模型（0.87）、KNN 模型（0.83）、MLP 模型（0.82）、LR 模型（0.78）、SVM 模型（0.76）和TREE 模型（0.63）。其中RF 模型的AUC 最高，且高于超聲醫(yī)師A、B（均P＜0.05）。TREE 模型、SVM模型與RF模型、KNN模型、MLP模型的AUC比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），而RF、KNN、MLP、LR 4種模型的AUC兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義。

圖4 兩名超聲醫(yī)師、6種影像組學模型診斷乳腺腫瘤良惡性的ROC曲線圖

討論

超聲作為一種經(jīng)濟、便捷且無輻射的檢查手段，已廣泛應用于乳腺癌篩查中，常用的超聲技術(shù)包括乳腺容積超聲、彈性成像及超聲造影等。傳統(tǒng)的二維超聲具有較強的操作者依賴性，最終檢查結(jié)果與超聲醫(yī)師的工作經(jīng)驗密切相關(guān)。部分早期乳腺惡性腫瘤的圖像特征與良性腫瘤有較多重疊［6］，可能造成誤、漏診，這在一定程度上增加了不必要的穿刺檢查。ABVS利用自動采集系統(tǒng)完整掃描乳腺腫塊，并自動重建橫斷面、矢狀面和冠狀面三維圖像，操作過程簡便、耗時相對較短，不但避免了圖像采集的主觀性，同時使采集過程更加標準化，且重建的三維圖像可重復使用，尤適用于影像組學方法的研究。影像組學概念于2012 年由Lambin 等［7］正式提出，作為一種計算機輔助診斷技術(shù)，主要通過提取圖像感興趣區(qū)中的大量數(shù)據(jù)，通過一系列的統(tǒng)計分析及數(shù)據(jù)挖掘等方法提取有用的關(guān)鍵信息，最后用于決策支持。目前影像組學已廣泛應用于乳腺腫瘤的診斷［3，8-11］，但大多基于傳統(tǒng)二維超聲或MRI圖像。本研究旨在分析基于ABVS 冠狀面超聲圖像構(gòu)建的影像組學模型預測乳腺腫瘤良惡性的臨床應用價值。

影像組學分析的流程包括圖像收集、感興趣區(qū)分割、特征提取、統(tǒng)計學分析及模型構(gòu)建。其中感興趣區(qū)分割包括手動分割和自動分割。ABVS 圖像層厚為0.5 mm，即最大徑1 cm 的腫塊有20 張斷層圖像，若采用手動分割的方法，工作量大且耗時長。相較于完整的三維容積數(shù)據(jù)，單切面圖像的勾畫耗時短，人為勾畫造成的累積誤差也相對較小，因此本研究構(gòu)建了基于腫瘤最大冠狀面超聲圖像的影像組學模型。經(jīng)過特征提取與篩選后，共28個特征與乳腺腫瘤良惡性明顯相關(guān)，其中18 個特征（64.3%）來源于派生圖像中的小波變換。小波變換屬于圖像預處理技術(shù)的一種，可對圖像降噪而不產(chǎn)生明顯的降級，能有效區(qū)分圖像中的微小細節(jié)［12］。本研究結(jié)果表明在派生圖像類型中，小波變換圖像在診斷乳腺腫瘤方面具有一定優(yōu)勢。在特征類型中，GLSZM、FOS 和GLCM 是數(shù)目較多的特征。GLCM 特征能夠反映圖像灰度分布在方向、變化幅度和局部領(lǐng)域的綜合信息。已有研究［13］表明MRI圖像的GLCM 特征可有效鑒別乳腺腫瘤良惡性，本研究結(jié)果與之相似。關(guān)于GLSZM 和FOS 特征目前少有報道。本研究28 個特征中有12 個特征（42.9%）屬于GLSZM，是特征類型中數(shù)目最多的一類。GLSZM 定義為圖像中具有相似強度水平的連接體素的數(shù)目，反映了相鄰像素之間的相互作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)GLSZM和FOS 特征在乳腺良惡性腫瘤間有明顯的差異，表現(xiàn)出較好的鑒別能力，能夠很好地量化病灶間的異質(zhì)性。

本研究基于篩選后的最優(yōu)特征構(gòu)建了6種影像組學模型，結(jié)果顯示，RF模型較其他5種模型對乳腺腫瘤良惡性具有更好的鑒別能力。RF 算法是一種被廣泛使用于機器學習中的算法，具有較好的泛化能力［14］，在本研究中RF 模型也顯示了較好的鑒別診斷價值。為了進一步驗證RF模型的診斷效能，本研究對比分析了該模型與不同年資超聲醫(yī)師的診斷效能，結(jié)果表明兩名超聲醫(yī)師診斷乳腺腫瘤良惡性的AUC 均低于RF 模型（均P＜0.05），這可能是因為冠狀面超聲圖像中可能存在較多的微小信息，檢查時超聲醫(yī)師肉眼難以發(fā)現(xiàn)。

本研究的局限性：①樣本量偏小，可能會導致結(jié)果具有不穩(wěn)定性；②未進行組間和組內(nèi)的一致性分析；③未進行不同年資醫(yī)師勾畫感興趣區(qū)對比分析；④ABVS 圖像為灰階圖像，缺乏腫瘤的血流信息，在此切面上進行腫瘤良惡性診斷存在一定局限性；⑤未進一步對比基于二維超聲與ABVS 冠狀面超聲圖像的影像組學模型在乳腺腫瘤良惡性的預測效能。

綜上所述，基于ABVS 冠狀面超聲圖像的影像組學模型對乳腺腫瘤良惡性鑒別具有較高的診斷效能，是一種快捷、實用且診斷性能較高的方法。