王靜 ，鮑剛，蔣程媛，閆雪梅，馬合木熱·艾則孜

（ 新疆醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830013）

0 引言

AIDS(Acquired Immune Deficiency Syndrome)即艾滋病，是代謝[1]和細(xì)胞免疫缺陷引起的以機(jī)會(huì)感染、腫瘤、人體機(jī)能失常與消耗性癥候?yàn)橹鞯囊唤M綜合征[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi)每年大約200 萬人死于此病[3]。我國(guó)感染人數(shù)每年以數(shù)萬人的速度增加，截至2017 年年底，全球報(bào)告現(xiàn)存活HIV/AIDS 患者3690 萬例[4]，全國(guó)現(xiàn)存活HIV/AIDS 患 者758610 例，當(dāng) 年 新 發(fā) 現(xiàn)134512 例[5]。新疆仍為高發(fā)地區(qū)，艾滋病已成為嚴(yán)重威脅我國(guó)公眾健康的重要公共衛(wèi)生問題[6]。

AIDS 這一綜合征主要表現(xiàn)為消耗，同時(shí)伴有機(jī)會(huì)性感染及各系統(tǒng)損害。在泌尿系統(tǒng)損害中，以腎臟損害為主，約30%病人可能出現(xiàn)腎功能不全[7]。其中最重要的是HIV 相關(guān)性腎?。℉IVassociated nephropaathy, HIVAN），這 也 提 示HIV病毒對(duì)腎臟的直接損害。HIVAN 會(huì)導(dǎo)致腎功能急劇衰竭，早期發(fā)現(xiàn)、盡早干預(yù)對(duì)改善HIV/AIDS 患者的生存率非常重要?；谀I臟較強(qiáng)的代償功能，以及傳統(tǒng)指標(biāo)反應(yīng)的滯后性，多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已至晚期，難以扭轉(zhuǎn)腎損趨勢(shì)，因此對(duì)腎損早期有預(yù)測(cè)意義的研究顯得極為重要。本文選取β2 微球蛋白（β2 microglobulin, β2-MG）、胱抑素C（cystatin C, Cys C）、血肌酐（creatinine, SCr）、尿素氮（urea nitrogen,BUN）、尿酸（uric acid,UA）、尿蛋白定性試驗(yàn)作為觀察指標(biāo)，對(duì)2014 年至2015 年新疆醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院住院的HIV/AIDS 患者進(jìn)行橫斷面調(diào)查，最后計(jì)算估計(jì)的腎小球?yàn)V過率（eGFR，estimated glomerular filtration rate）以確定腎臟損害情況，并據(jù)此探究有早期預(yù)測(cè)意義的指標(biāo)。腎損害的評(píng)價(jià)根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO）指南（2012 年版）判斷慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD）分期。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

新疆醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院2014 年1 月至2015 年12 月期間住院HIV/AIDS 患者，共計(jì)2446例，其中男1787 例，女659 例，年齡18-84 歲。

1.2 數(shù)據(jù)來源

所有數(shù)據(jù)來源于在2014 年1 月至2015 年12月在新疆醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院住院治療的HIV/AIDS 患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、β2 微球蛋白（β2-MG）、胱抑素C（Cys C）、尿蛋白定性，估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)計(jì)算得出。

1.3 調(diào)查方法

通過手工法對(duì)所有入選患者住院系統(tǒng)內(nèi)檢查結(jié)果進(jìn)行收集，將年齡＜18 歲和（或）合并本身可能對(duì)腎功有影響的基礎(chǔ)疾病如高血壓或糖尿病或原發(fā)腎病或妊娠的病例予以剔除，收集內(nèi)容包括基本信息（年齡、性別、民族）、Cr、BUN、UA、β2-MG、Cys C、尿蛋白定性、CD4 計(jì)數(shù)。eGFR 根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)計(jì)算得出：

eGFR[mL/(min×1.73m2)]=186×( 肌 酐)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742 女性)

此公式中肌酐的單位是mg/dl。

eGFR 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):[正常：≥90mL/(min×1.73m2)]異常：＜90mL/(min×1.73m2)]

≥90 CKD1（慢性腎臟病1 期）60-89 CKD2（慢性腎臟病2 期）30-59 CKD3（慢性腎臟病3 期）15-29 CKD4（慢性腎臟病4 期）＜15 CKD5（慢性腎臟病5 期）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)整理采用Excel2007 軟件，數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 軟件。符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用單因素方差分析；非正態(tài)定量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)范圍M（P25,P75），比較采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)。定性資料采用率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。非雙變量正態(tài)分布資料采用Spearman 法進(jìn)行相關(guān)性分析，采用ROC 曲線計(jì)算胱抑素C 診斷HIV/AIDS患者早期腎損傷的臨界點(diǎn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 eGFR 與Cys C 及β2-MG 相關(guān)性分析

結(jié)果顯示：eGFR 正常組和eGFR 異常組中，均 有eGFR 與Cys C 呈 負(fù) 相 關(guān) 關(guān) 系（r=-0.335，P＜0.05；r=-0.081，P＜0.05），eGFR 與β2-MG 呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.150，P＜0.05；r=-0.103，P＜0.05）。見表1。

表1 eGFR 與Cys C 及β2-MG 相關(guān)性分析

2.2 不同CKD 分期的CysC 及β2-MG 水平比較

不同CKD 分期下的Cys C 水平比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CKD2～CDK5 期高于CKD1期，CKD4 和CKD5 期 均 高 于CKD2 和CKD3 期。同CKD 分期下的β2-MG 水平比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CKD4 和CKD5 期均高于CKD1、CKD2 和CKD3 期。見表2。

表2 同CKD 分期的胱抑素C 及β2 微球蛋白水平比較

2.3 Cys C 與β2-MG 對(duì)腎損傷診斷效果評(píng)價(jià)

Cys C 診斷腎損傷的截?cái)嘀禐?.10mg/L，敏感度為90.83%，特異度為64.23%，曲線下面積為0.746, 診斷腎損傷的截?cái)嘀禐?.00mg/dl，敏感度為55.50%，特異度為19.62%，曲線下面積為0.512,Cys C 診斷效果優(yōu)于β2-MG（Z=18.693,P＜0.05）。

3 討論

圖1

HIV 相關(guān)性腎損害有其自身的一些特點(diǎn)，區(qū)別于非HIV 相關(guān)性腎損害，它最主要與HIV 病毒感染相關(guān)，其次與用藥、機(jī)會(huì)性感染、腫瘤和代謝紊亂等因素有關(guān)。大約有30%的患者出現(xiàn)不同程度的腎功能異常，HIV/AIDS 相關(guān)腎臟疾病已經(jīng)成為HIV 感染者及AIDS 患者又一高發(fā)疾病逐漸被越來越多的學(xué)者所注意[7-10]。HIV 感染相關(guān)的腎損害發(fā)生率與損害程度與HIV 病毒載量高低呈正相關(guān)[11-13]，這就意味著HAART 治療是降低HIVAN發(fā)生率的重要手段。但是，HAART 治療中某些藥藥物亦是引起與HIV 相關(guān)腎損傷的主要原因，這其中包括替諾福韋（TDF）引起腎小管損傷，利托那韋、茚地那韋引起腎結(jié)石、腎萎縮、間質(zhì)腎炎及膿尿等，Pozniak 等將TDF 替換為替諾福韋艾拉酚 胺（tenofovir ala fenamide，TAF）隨 訪48 周 以后腎功改善且病毒抑制強(qiáng)度不亞于TDF，說明傳統(tǒng)HAART 藥物仍然是腎損傷的一個(gè)重要原因[14]。如果囿于傳統(tǒng)HAART 藥物，HIV 相關(guān)性腎損傷將不可避免，因此帶來的低依從性問題又會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，而機(jī)會(huì)性感染同樣是HIV/AIDS 相關(guān)性腎損傷的重要原因：CMV、HCV 病毒、腺病毒、E B病毒、Ⅱ型單純皰疹病毒等均能引起免疫復(fù)合物性腎炎[15]。無論是HIVAN、藥物、機(jī)會(huì)性感染抑或是代謝因素引起腎損傷，起初都是比較隱匿的，一旦發(fā)現(xiàn)即表現(xiàn)為蛋白尿陽(yáng)性和快速進(jìn)展的腎衰竭，而且病理表現(xiàn)較為嚴(yán)重，HIVAN 的診斷重要標(biāo)準(zhǔn)之一，就是腎病理檢查結(jié)果顯示腎小球局灶節(jié)段硬化或慢性間質(zhì)性腎炎病變[10]。簡(jiǎn)而言之，就是HIV 感染并腎小球腎炎或腎衰竭，同時(shí)病理支持腎小球局灶節(jié)段硬化或慢性間質(zhì)性腎炎病變，可以看出，一旦通過這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)診斷HIVAN，即是慢性遷延或疾病晚期。有文獻(xiàn)顯示，HIVAN 早期發(fā)現(xiàn)率低、晚期預(yù)后差、中位生存期短、預(yù)后與HIV 感染狀態(tài)及分期密切相相關(guān)[16-18]。因此，早期發(fā)現(xiàn)腎損傷對(duì)于防治HIVAN 意義重大。

腎損傷的評(píng)價(jià)指標(biāo)仍然是腎小球?yàn)V過率（GFR）。GFR 水平是評(píng)價(jià)腎臟腎小球?yàn)V過功能的客觀指標(biāo)，臨床工作中多使用估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR），通過肌酐水平結(jié)合性別年齡計(jì)算得出，它能夠直接反映患者腎臟損害情況，但計(jì)算過于繁瑣。已有研究表明血清白蛋白（ALB）、β2-MG、 白介素-8（IL-8）等非傳統(tǒng)血液因子水平檢測(cè)已用于預(yù)測(cè)腎功[19-21]?；趥鹘y(tǒng)腎功指標(biāo)，BUN、SCr、尿微量白蛋白等直接反映腎臟損傷有一定的局限性。首先BUN 主要受膳食中蛋白質(zhì)和機(jī)體代謝狀態(tài)影響，而SCr 的排泄有腎小球途徑及腎小球外途徑，同時(shí)還受多種因素影響，而且反映腎功能的敏感性差。在本研究中，Cys C 和β2-MG 在反映腎功能方面均在一定程度上呈現(xiàn)出意義。首先，eGFR 與Cys C 和β2-MG表現(xiàn)出負(fù)相關(guān)性，并且在eGFR 正常組和eGFR 異常組中均呈明顯的相關(guān)性，說明Cys C 和β2-MG是eGFR 的良好反映。在本研究的進(jìn)一步分析中發(fā)現(xiàn)，不同CKD 分期下的Cys C 有明顯差異，從輕度腎損傷（CKD2）開始即出現(xiàn)不同于正常腎功的梯度升高，而β2-MG 亦呈現(xiàn)出差異，但較Cys C 為晚，至CKD3 期及以后才出現(xiàn)明顯有意義的升高，這在一定意義上說明，在預(yù)測(cè)GFR 方面，Cys C 較β2-MG 更為敏感，頗具預(yù)測(cè)意義。

血清 CysC，半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，分子量低，沒有組織特性，在人體有核細(xì)胞中廣泛分布，性質(zhì)穩(wěn)定，能以恒定的速度生長(zhǎng)于體內(nèi)，腎臟是其唯一清除器官[22]。其特殊的分子結(jié)構(gòu)及分子量決定了它可以自由通過腎小球而完全不返回血流，能夠完全反映腎小球?yàn)V過率，并且受年齡、性別、炎癥、膳食、腫瘤、肌肉活動(dòng)、飲食攝入等體質(zhì)量以及肝功能變化的影響小，且較肌酐清除率更為敏感，故胱抑素C或可成為GFR 的又一敏感標(biāo)志物[23-28]。因此從理論意義上來說，血清 Cyst C 可以作為臨床上用來反映 GFR 的一種內(nèi)源性標(biāo)記物[29]。

在進(jìn)一步的研究中，ROC 結(jié)果顯示，Cys C 診斷HIV 腎損傷的截?cái)嘀禐?.10mg/L（敏感度為90.83%，特異度為64.23%），當(dāng)其＞1.10mg/L 時(shí)考慮可能已經(jīng)存在HIV 相關(guān)早期腎功能減退，診斷效果優(yōu)于β2-MG，且其較高的敏感度及簡(jiǎn)便的獲得度可作為臨床評(píng)估HIV 相關(guān)腎損傷首選。