毛珊，馮永芳通信作者）

（1. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430000；2. 武漢市第一醫(yī)院 ，湖北 武漢 430000)

0 引言

玫瑰痤瘡是一種慢性炎癥疾病，臨床表現(xiàn)以面中部短暫性或持續(xù)性紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰、增生肥厚為主要特點(diǎn)。同時(shí)玫瑰痤瘡患者常有一些繼發(fā)性表現(xiàn)，比如瘙癢、灼燒感、刺痛感。2002 年，美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會專家委員會制定了玫瑰痤瘡的分類標(biāo)準(zhǔn)：紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、鼻贅型、眼型[1]。據(jù)國外不同的報(bào)道，國外的患病率估計(jì)為1%-22%。國內(nèi)暫缺乏發(fā)病率的報(bào)道，但是一些城市的小樣本調(diào)查顯示患病率已經(jīng)達(dá)到了6.5%[2]。臨床上經(jīng)典治療玫瑰痤瘡的方式是外用或口服抗生素，抗生素?zé)o效時(shí)，可以口服異維A 酸，此外還有激光治療。但是長期使用抗生素，容易導(dǎo)致消化道損傷和胃潰瘍，還可能出現(xiàn)耐藥菌和光敏反應(yīng)。系統(tǒng)或者局部外用異維A 酸，可能對肝功能和血脂產(chǎn)生不良的影響。激光治療，費(fèi)用較高。因此需要尋找安全又經(jīng)濟(jì)的治療方法。

羥氯喹是一種抗瘧疾的藥物，具有顯著的抗炎效果，被廣泛用于風(fēng)濕性疾病和光線性皮膚病。目前已有很多研究表明，羥氯喹治療玫瑰痤瘡具有明顯的臨床效果，但是沒有相應(yīng)的系統(tǒng)評價(jià)。本研究通過Meta 分析評價(jià)用羥氯喹聯(lián)合其他治療方式治療玫瑰痤瘡的有效性和安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

我們采取自由詞和主題詞的方式，英文檢索以“Oxychlorochin”，“Acne Rosacea”,“Prograf”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Embase、Cochrane Library 等外文數(shù)據(jù)庫，中文檢索以“羥氯喹”“他克莫司”“玫瑰痤瘡”“酒糟鼻”為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中檢索，時(shí)間選取截止至2022 年1 月。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，無論盲法如何均納入研究。（2）干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組采取羥氯喹或者羥氯喹聯(lián)合對照組相同的治療方法治療，對照組采取不含羥氯喹的其他治療方法。（3）研究對象：符合玫瑰痤瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)，不限年齡和性別。（4）結(jié)局指標(biāo)：有效率、治愈率、臨床癥狀緩解時(shí)間（皮膚潮紅好轉(zhuǎn)時(shí)間、敏感皮膚好轉(zhuǎn)時(shí)間、紅斑好轉(zhuǎn)時(shí)間、毛細(xì)血管擴(kuò)張好轉(zhuǎn)時(shí)間）、臨床癥狀積分、生活質(zhì)量評分、VISIA 紅區(qū)檢測情況和不良反應(yīng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）無對照組。（2）綜述、動物實(shí)驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)或者病例報(bào)道。（3）研究對象為妊娠期或哺乳期患者、有嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病或有皮膚惡性腫瘤家族史患者、藥物過敏者。（4）重復(fù)發(fā)表的數(shù)據(jù)。（5）無法獲取全文、數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

整合數(shù)據(jù)庫搜索出來文獻(xiàn)，兩個(gè)研究者獨(dú)立提取資料，并且交叉核對，如有爭議，協(xié)商解決。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.0.2版對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估，其中內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生方式；②分配隱藏；③實(shí)施者與參與者盲法；④結(jié)果評估的盲法；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性發(fā)表；⑦其他偏倚。針對七個(gè)條目做出低風(fēng)險(xiǎn)（Low risk）、高風(fēng)險(xiǎn)（High risk）和不清楚（Unclear）的判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用RevMan 6.0 版統(tǒng)計(jì)軟件對提取的資料進(jìn)行Meta 分析，合并統(tǒng)計(jì)量時(shí)，二分類變量計(jì)算比值比（OR）以及95% 置信區(qū)間（95%CI），連續(xù)性變量計(jì)算加權(quán)均數(shù)差（WMD）以及95% 置信區(qū)間（95%CI）。當(dāng)P＞0.1，I2＜50%時(shí)，表明研究結(jié)果間不具有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；當(dāng)P≤0.1，I2≥50%時(shí)，表明研究結(jié)果間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

見圖1。通過關(guān)鍵詞檢索共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)103 篇，其 中 中 國 知 網(wǎng)（CNKI）31 篇、萬 方數(shù) 據(jù) 庫（Wang-fang）29 篇、中 文 科 技 期 刊 全文數(shù)據(jù)庫（VIP）17 篇、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）26 篇。英文數(shù)據(jù)庫2 篇。重復(fù)文獻(xiàn)62 篇，閱讀題目和摘要后獲得33 篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀全文后，最終納入12 篇文獻(xiàn)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

見表1。一共納入12 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，患者一共1030 例，其中實(shí)驗(yàn)組527 例，對照組503 例。

表1 納入研究基本特征

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

見圖2。12 篇研究均提及隨機(jī)分組，其中3 篇按照治療方式分組，1 篇按照就診順序分組，存在高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。另外其中5 篇提及“隨機(jī)”字樣，但未表明具體方式。2 篇為隨機(jī)數(shù)字表法，1 篇為抽簽法；沒有研究提及分配隱藏實(shí)施和盲法應(yīng)用，可能存在實(shí)施偏倚和檢出偏倚；僅有2 篇研究提及脫落情況；所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整，未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告。

圖2

2.4 敏感性分析

逐一剔除文獻(xiàn)，對效應(yīng)量進(jìn)行重新合并，剔除后的效應(yīng)量與剔除前的效應(yīng)量進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)剔除前后的效應(yīng)量沒有質(zhì)的影響，提示研究結(jié)果穩(wěn)定。

2.5 meta 分析

2.5.1 總有效率

（段云濤）見圖3，11 項(xiàng)研究報(bào)道了有效率，總 有 效 率=（痊 愈+ 顯 效+ 好 轉(zhuǎn)）÷ 總 例 數(shù)×100%。臨床療效的判定標(biāo)準(zhǔn)為：痊愈：患者皮膚灼熱、瘙癢等不適癥狀消失，未見皮損。顯效：皮膚癥狀明顯緩解，皮損愈合面積大于50%。好轉(zhuǎn)：皮膚癥狀輕微緩和，皮損面積減少20%～50%。無效：癥狀無明顯緩解甚至加重，皮損愈合面積低于20%，甚至增加。實(shí)驗(yàn)組總例數(shù)為487 例，總體有效率數(shù)為467 例，總體有效率為95.89%。對照組總例數(shù)為469 例，總體有效率數(shù)為382例，總體有效率為81.45%。Meta 分析顯示，研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，結(jié)果為P=0.004，I2=62%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析得[RR=1.18，95%CI（1.12，1.23）]，P＜0.00001。合并效應(yīng)量位于無效線的右側(cè)。結(jié)果表明羥氯喹聯(lián)對照組的療效優(yōu)于對照組。

圖3

2.5.2 治愈率

見圖4，11 項(xiàng)研究報(bào)道了治愈率，痊愈的定義為患者皮膚灼熱、瘙癢等不適癥狀消失，未見皮損。實(shí)驗(yàn)組總例數(shù)為308 例，治愈總數(shù)為128 例，治愈率為41.56%。對照組總例數(shù)為296 例，治愈總數(shù)為82 例，治愈率為27.70%。各研究間異質(zhì)性結(jié)果為P=0.78，I2=0%，表明各研究間的異質(zhì)性較小，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析得[OR=1.85，95%CI（1.31，2.60）]，P=0.0004。合并效應(yīng)量位于無效線的右側(cè)，表明羥氯喹治療玫瑰痤瘡的治愈率較對照組好。

圖4

2.5.3 臨床癥狀緩解時(shí)間

見圖5，臨床癥狀緩解時(shí)間包括皮膚潮紅好轉(zhuǎn)時(shí)間、敏感皮膚好轉(zhuǎn)時(shí)間、紅斑好轉(zhuǎn)時(shí)間、毛細(xì)血管擴(kuò)張好轉(zhuǎn)時(shí)間這四個(gè)方面。一共有5 項(xiàng)研究報(bào)道了臨床癥狀緩解時(shí)間。5 篇研究報(bào)道了皮膚潮紅好轉(zhuǎn)時(shí)間[MD=-11.11，95%CI（-11.72，-10.49）]；5 篇研究報(bào)道了毛細(xì)血管擴(kuò)張好轉(zhuǎn)時(shí)間[MD=-11.10，95%CI（-11.83，-10.37）]；5 篇 研 究 報(bào)道了紅斑好轉(zhuǎn)時(shí)間[MD=-8.74，95%CI（-9.36，-8.12）]；4 篇研究報(bào)道了敏感皮膚好轉(zhuǎn)時(shí)間[MD=-9.00，95%CI（-10.87，-7.13）]。全部研究均位于無效線的左側(cè)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析結(jié)果得[MD=-10.09，95%CI（-10.83，-9.36）]，P＜0.00001。說明羥氯喹治療組在臨床癥狀緩解時(shí)間上優(yōu)于對照組。

圖5

2.5.4 癥狀積分

見圖6，4 篇研究報(bào)道了治療前后臨床癥狀積分情況。治療前后就兩組患者癥狀進(jìn)行評分，0 分表示無癥狀，1 分表示輕度癥狀，2 分為中度癥狀，3分為嚴(yán)重癥狀。異質(zhì)性分析結(jié)果提示P＜0.00001，I2=94%。表明研究組間存在顯著差異性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析結(jié)果得[MD=1.44，95%CI（1.03，1.86）]，P＜0.00001。說明羥氯喹聯(lián)合對照組治療比對照組治療更能降低玫瑰痤瘡的臨床癥狀積分。

圖6

2.5.5 生活質(zhì)量評分

見圖7，生活質(zhì)量評分采用世界衛(wèi)生組織生活質(zhì)量測量表，分?jǐn)?shù)越高表明生活質(zhì)量越好。 劉里云3 篇研究報(bào)道了患者治療前后生活質(zhì)量評分情況。異質(zhì)性分析結(jié)果提示P＜0.0001，I2=91%。表明研究組間存在顯著差異性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn) 行 數(shù) 據(jù) 分 析 結(jié) 果 得[MD=9.91，95%CI（7.41，12.40）]，P＜0.00001。說明羥氯喹聯(lián)合對照組治療比對照組治療更能改善玫瑰痤瘡的生活質(zhì)量。

圖7

2.5.6 VISIA

見圖8，研究人員使用VISIA 皮膚圖像分析儀檢測患者治療前后面部紅色區(qū)情況。2 篇研究報(bào)道了VISIA 紅區(qū)治療前后對比檢測情況。異質(zhì)性分析結(jié)果提示P=0.87，I2=0%，表明各研究間的異質(zhì)性較小，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析得[MD=10.97，95%CI（7.40，14.53）]。表明玫瑰痤瘡患者接受羥氯喹聯(lián)合對照組治療，能有效減少患者面部紅區(qū)。

圖8

2.5.7 不良反應(yīng)

見圖9，6 項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)。不良反應(yīng)包括面部刺激、惡心嘔吐、頭暈頭痛、耳鳴。異質(zhì)性分析結(jié)果提示P=0.87，I2=0%，表明各研究間的異質(zhì)性較小，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析得[OR=1.12，95%CI（0.62，2.04）]，P=0.71。說明羥氯喹聯(lián)合對照組治療玫瑰痤瘡與對照組相比安全性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖9

2.6 發(fā)表偏倚分析

見圖10，以總體有效率為指標(biāo)繪制漏斗圖，由漏斗圖可見分布不完全對稱，表明納入的研究存在發(fā)表性偏倚。

圖10

3 討論

目前認(rèn)為玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制可能與以下方面有關(guān)是①遺傳因素。②天然免疫異常：紫外線、蠕蟲感染等外界刺激可以誘發(fā)Toll 樣受體2（TLR2）激活，激活后的TLR2 可以促使絲氨酸蛋白酶（KLK-5）釋放和抗菌肽激活，從而誘導(dǎo)血管新生和促進(jìn)炎癥反應(yīng)。③神經(jīng)血管調(diào)節(jié)異常：瞬時(shí)受體電位通道和蛋白酶激活受體2 與神經(jīng)肽受體相互作用，觸發(fā)神經(jīng)肽釋放，導(dǎo)致神經(jīng)血管調(diào)節(jié)功能異常。④微生物感染：蠕形螨感染、幽門螺桿菌感染。⑤皮膚屏障功能受損[15]。臨床上治療玫瑰痤瘡以緩解或消除癥狀為主要目的，治療上多以局部治療（壬二酸、伊維菌素、甲硝唑等）、口服用藥（多西環(huán)素、異維A 酸、卡維地洛、羥氯喹）、光電治療（強(qiáng)脈沖光、脈沖染料激光、光動力療法）、注射治療（肉毒素、白介素17 抑制劑）為主[16]。

羥氯喹具有免疫抑制、抗炎、日光保護(hù)的作用[17]。近期研究表明，玫瑰痤瘡患者病變皮膚的肥大細(xì)胞數(shù)量會增加，抑制肥大細(xì)胞釋放組胺物質(zhì)，可以減輕皮膚炎癥。而羥氯喹具有抗炎作用，可以抑制酒糟鼻小鼠肥大細(xì)胞浸潤和蛋白酶表達(dá)，證明羥氯喹是治療玫瑰痤瘡潛在有效的藥物。羥氯喹缺點(diǎn)在于其不良反應(yīng)，主要為皮膚干燥（14.3%）、眼睛干澀（7.1%）、頭暈（7.1%）[18]。眼底視網(wǎng)膜病變是羥氯喹最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但是發(fā)生率比較低，而且眼部損傷與用藥時(shí)間有關(guān)，而玫瑰痤瘡治療周期比較短，往往治療8～16 周可以控制病情。短時(shí)間給藥對眼底損傷較小，如果連續(xù)用藥時(shí)間超過了3～6 個(gè)月，建議進(jìn)行眼底檢查，以排除視網(wǎng)膜病變[19]。

本研究存在以下不足：3 篇按照治療方式分組，1 篇按照就診順序分組，存在高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；所有研究未提及分配隱藏實(shí)施和盲法應(yīng)用，可能存在實(shí)施偏倚和檢出偏倚；大部分研究未提及脫落情況，可能存在損耗性偏倚；納入文獻(xiàn)較少，證據(jù)強(qiáng)度不夠；存在發(fā)表偏倚，可能與納入研究方法學(xué)質(zhì)量不高有關(guān)。

綜上所述，從Meta 分析結(jié)果可以看出含有羥氯喹的實(shí)驗(yàn)組在總體有效率、治愈率、臨床癥狀緩解時(shí)間、癥狀積分改善情況、生活質(zhì)量評分改善情況、VISIA 紅區(qū)改善情況方面均優(yōu)于對照組，兩組之間不良反應(yīng)事件發(fā)生差異不顯著。表明羥氯喹聯(lián)合其他治療方式治療玫瑰痤瘡的療效更佳，安全性方面可能差別不大。由于納入的研究數(shù)量較少，需開展更多的臨床隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。