陳豪，韓東升，楊海晨,2（通信作者）

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)深圳精神衛(wèi)生臨床學(xué)院，廣東 深圳 518000；2.深圳市康寧醫(yī)院雙相障礙科，廣東 深圳 518000）

0 引言

雙相障礙（bipolar disorder，BD）也稱雙相情感障礙，一般是指臨床上既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類心境障礙[1]。碳酸鋰作為經(jīng)典的心境穩(wěn)定劑，是雙相障礙臨床治療的一線用藥[2]。既往認(rèn)為鋰的血清有效濃度與中毒濃度接近，因此臨床上需要密切監(jiān)測血鋰濃度，以防不良事件發(fā)生[3]。目前得出有效濃度與中毒濃度接近的大多數(shù)研究都是基于嚴(yán)格控制的對照研究及單藥治療，不符合臨床實(shí)踐（即真實(shí)世界）。在目前雙相障礙治療的臨床實(shí)踐中，合并用藥是主要的治療策略，尤其是第二代抗精神病藥，較少單一使用碳酸鋰治療。目前存在的疑問是，碳酸鋰合并其他治療時(shí)的血鋰濃度并無明確推薦，合并治療對血鋰濃度的影響尚不明確。因此本研究擬探討在臨床真實(shí)世界環(huán)境下碳酸鋰緩釋片對雙相障礙患者的治療劑量與血鋰濃度關(guān)系以及療效等問題。

1 對象和方法

1.1 對象

收集30 例住院急性期雙相障礙患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合 DSM-5 雙相障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）碳酸鋰在治療方案中是作為主要的心境穩(wěn)定劑使用，而非增效劑或輔助性心境穩(wěn)定劑；（3）17 項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（17-items Hamilton Depression Scale，HAMD17）評分≥17 分或楊氏躁狂評定量表( Young manic rating scale，YM R S)≥13 分；（4）患者及法定監(jiān)護(hù)人均同意參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有碳酸鋰使用的禁忌證；（2）年齡≤12 歲。所有入組患者均由副高以上職稱的精神科醫(yī)師經(jīng)三級查房后明確診斷。本研究經(jīng)深圳市康寧醫(yī)院（深圳市精神衛(wèi)生中心）倫理委員會審核批準(zhǔn)，入組患者已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血鋰濃度檢測

按下述方法定期進(jìn)行檢測。具體要求：采血時(shí)間：于清晨服藥前取靜脈血，晨采血時(shí)間為7 ∶30～8 ∶00。其中口服劑量加量至0.6g/d 后5～7d 第1 次測血鋰濃度，為T1（T1 期是否需要檢測血鋰濃度，由臨床醫(yī)生決定）；②口服劑量加量至0.9g/d 后5～7d 查血鋰濃度，為T2；③加量至1.2g/d，則在之后5～7d 查血鋰濃度，為T3；④加量至1.5g/d，則在之后5～7d 查血鋰濃度，為T4。

1.2.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)Young 躁狂評定量表(YMRS)、漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）量表得分變化評定。治愈:療效指數(shù)≥75%;顯效:療效指數(shù)為50%～74%;有效:療效指數(shù)為25%～49%;無效:療效指數(shù)＜25%。療效指數(shù)=(治療前得分-治療后得分)/治療前得分×100%[4]?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率[5]。長期療效及副作用監(jiān)測根據(jù)自制隨訪登記表分別在患者出院后第4、8、12 周進(jìn)行電話隨訪，了解患者病情及可以不良反應(yīng)等。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22. 0 軟件；其中計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及臨床資料

30 例患者入組男15 例，女15 例；年齡（32.10±10.89）歲；體質(zhì)量（66.38±15.08）kg。發(fā)作類型：躁狂相24 例，抑郁相5 例，混合相1 例。合并用藥方案：碳酸鋰合并抗精神病藥30 例（100%）。

2.2 碳酸鋰緩釋片劑量與血鋰濃度

不同碳酸鋰口服劑量下，血鋰濃度統(tǒng)計(jì)見表1，有8 例患者在口服劑量為0.6g/d 時(shí)查血鋰濃度；29例患者在口服劑量為0.9 g/d 時(shí)查血鋰濃度，12 例患者在口服劑量為1.2 g/d 時(shí)查血鋰濃度，僅1 例患者口服劑量加至1. 5 g/d（出于治療安全，先后3次監(jiān)測血鋰濃度）。不同階段血鋰濃度比較，見表1。

表1 不同階段血鋰濃度比較（±s）

表1 不同階段血鋰濃度比較（±s）

碳酸鋰緩釋片劑量 血鋰濃度（mmol /L）0.6g/d 0.50±0.14 0.9g/d 0.73±0.16 1.2g/d 0.81±0.16 1.5g/d 1.04±0. 04

2.3 碳酸鋰緩釋片不同劑量時(shí)的血鋰濃度分析

碳酸鋰口服劑量為0.6g/d 時(shí)，8 例患者具有 T1數(shù)據(jù)，且所有患者均因?yàn)橹委熜枰黾犹妓徜嚲忈屍瑒┝恐?.9g/d。其中男4 例，女4 例，平均年齡(30.25±10.80)歲，平均體質(zhì)量(62.69±15.11)kg。

碳酸鋰口服劑量為0.9 g/d 時(shí)，29 例患者具有T2 數(shù)據(jù)。按性別分組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.42，P=0.022）；按年齡分組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.92，P=0.364）。 按體質(zhì)量分組（有1 例患者因難以配合未記錄體重）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.85，P=0.008）。對體質(zhì)量與血鋰濃度行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示呈負(fù)相關(guān)（r=-0.49，P=0.008）。見表2。

表2 29 例患者T2 血鋰濃度分析(±s)

表2 29 例患者T2 血鋰濃度分析(±s)

分組條件 例數(shù) 血鋰濃度 t 值 P 值性別 男 14 0.66±0.13 2.42 0.022女 15 0.80±0.17年齡 ≥30 歲 13 0.70±0.17 0.92 0.364＜30 歲 16 0.76±0.16體質(zhì)量 ≥65Kg 14 0.65±0.14 2.85 0.008＜65 Kg 14 0.81±0.15

碳酸鋰緩釋片劑量為1.2g/d 時(shí)，12 例患者具有T3 數(shù)據(jù)，其中男11 例，女1 例，平均年齡(32.58±11.71)歲，平均體質(zhì)量(71.54±13.38)kg。入組患者中僅1 例碳酸鋰口服劑量使用至1.5g/d，說明碳酸鋰劑量需要至1.5g/d 的雙相障礙患者極少。

2.4 療效及隨訪不良事件分析

本研究中30 例患者的平均住院日為(29.63±9.31)。治愈25 例;顯效4 例;有效1 例;無效0 例。顯效率96.67%，總有效率100%。所有患者治療后HAMD、YM R S 評分均降低。見表3 和表4。

表3 雙相障礙躁狂相患者治療前后各碳酸鋰劑量下量表評分情況(±s,分)

表3 雙相障礙躁狂相患者治療前后各碳酸鋰劑量下量表評分情況(±s,分)

注: HAMD 為漢密爾頓抑郁量表,YMRS 為楊氏躁狂評定量表

評定量表 治療前 碳酸鋰0.6g 碳酸鋰0.9g 碳酸鋰1.2g 出院時(shí)HAMD 4.63±2.89 2.86±2.04 3.43±2.64 1.91±1.64 1.63±1.35 YM R S 33.96±8.37 19.71±5.56 12.74±8.11 7.18±4.49 5.96±7.18

表4 雙相障礙抑郁相患者治療前后各碳酸鋰劑量下量表評分情況(±s,分)

表4 雙相障礙抑郁相患者治療前后各碳酸鋰劑量下量表評分情況(±s,分)

注: HAMD 為漢密爾頓抑郁量表,YMRS 為楊氏躁狂評定量表

評定量表 治療前 碳酸鋰0.9g 出院時(shí)HAMD 22.60±9.56 8.40±6.15 3.80±3.42 YM R S 7.60±9.02 4.20±3.56 1.40±1.14

出院后30 例患者中，1 例隨訪脫落，2 例自行停藥，3 例病情復(fù)發(fā)，剩余24 例病情穩(wěn)定患者常見的不良反應(yīng)為震顫、乏力嗜睡等，均在可處理范圍內(nèi)。

2.5 血鋰濃度分析

在碳酸鋰口服劑量為0.6g/d 時(shí)，8 例患者血鋰濃度均未超過1.00mmol/L；在0.9g/d 時(shí)，29 例患者中僅1 例血鋰濃度超過1.00mmol/L，且未超過1.10mmol/L。在1.5g/d 時(shí)，唯一1 例患者血鋰濃度超過1.00mmol/L，但3 次血鋰濃度均未超過1.10mmol/L。

3 討論

碳酸鋰作為經(jīng)典的心境穩(wěn)定劑，是雙相障礙臨床治療的一線用藥[2]。由于碳酸鋰起效慢而且沒有明顯的鎮(zhèn)靜作用，很難單一用藥于急性期的雙相障礙患者[5]。隨著近幾十年精神藥理學(xué)的進(jìn)步，在目前雙相障礙治療的臨床實(shí)踐中，合并用藥是主要的治療策略，尤其是第二代抗精神病藥，較少單一使用碳酸鋰治療。另外，在雙相障礙急性期，合用的治療方案比單用鋰鹽效果更佳[6-9]。目前得出有效濃度與中毒濃度接近的大多數(shù)研究都是基于嚴(yán)格控制的對照研究及單藥治療，不符合臨床實(shí)踐（即真實(shí)世界）。目前存在的疑問是，碳酸鋰合并其他治療時(shí)的血鋰濃度并無明確推薦，合并治療對血鋰濃度的影響尚不明確。

本研究中，30 例患者治療方案均為碳酸鋰緩釋片合并其他精神藥物。30 例患者平均住院29.63日，顯效率96.67%，總有效率達(dá)100%，說明藥物聯(lián)合治療效果較好。29 例患者（96.67%）碳酸鋰口服劑量在0.9～1.2g/d 之間，僅1 例患者（3.33%）需要加量至1.5g/d，說明絕大多數(shù)雙相障礙患者，碳酸鋰劑量為0.9～1.2g/d 即可獲得較好的療效，而無增加劑量，同時(shí)患者血鋰濃度平均值波動(dòng)在0.73～0.81mmol/L，與中毒血鋰濃度相差較大，且絕大多數(shù)患者報(bào)告的不良反應(yīng)輕微，甚至并無不良反應(yīng)。分析顯示，體質(zhì)量對血鋰濃度影響較大，同碳酸鋰劑量下，體質(zhì)量越大，血鋰濃度越低；性別可能對患者的血鋰濃度也有一定影響，但不能排除是否是由于性別間的體重差異所導(dǎo)致的；不同年齡組患者血鋰濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于患者例數(shù)較少，無法細(xì)化分為青年，中年，老年組等，故可能探討意義不大，尚須進(jìn)一步研究。

綜上，本研究提示臨床中，對于雙相障礙急性期患者，碳酸鋰口服劑量為0.9～1.2g/d 是有效、安全的。并且，大多數(shù)患者的血鋰濃度在指南推薦的治療濃度窗內(nèi)，與中毒濃度相差較大。出院后4、8、12 周多數(shù)患者仍處于病情緩解狀態(tài)，提示碳酸鋰聯(lián)合其它藥物治療療效尚可?？紤]到本研究目前樣本量較小，尚須進(jìn)一步增加樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證相應(yīng)結(jié)果。