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肉雞骨骼發(fā)育的調(diào)控機(jī)制

2022-08-05 06:09王翠月李明睿高玉時陳大偉
畜牧獸醫(yī)學(xué)報 2022年7期
關(guān)鍵詞:成骨細(xì)胞肉雞軟骨

王翠月,李明睿,高玉時,陳大偉*

(1. 江蘇省家禽科學(xué)研究所,揚(yáng)州 225125; 2. 山東農(nóng)業(yè)大學(xué),泰安 271018; 3. 山西農(nóng)業(yè)大學(xué),太谷 030801)

骨骼發(fā)育主要是通過生長板處進(jìn)行的軟骨內(nèi)骨化完成的,該過程由多種調(diào)控因子組成的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)精準(zhǔn)調(diào)控以確保骨骼正常的生長發(fā)育。骨骼起保護(hù)臟器、支撐體重和維持運(yùn)動的作用,例如脛骨是肉雞主要的負(fù)重骨骼,強(qiáng)健的脛骨保證了肉雞正常的生命活動。商品肉雞體重增長迅速,骨骼生長速度與體重增長速度不匹配,腿部骨骼不足以支撐快速增長的體重,尤其是胸肌的快速生長使肉雞重心前傾,進(jìn)一步壓迫脛骨并損傷生長板,使其更易患腿病。常見的肉雞腿病包括脛骨軟骨發(fā)育不良(TD)、外翻-內(nèi)翻畸形(VVD)和脛骨短粗等,病雞表現(xiàn)為行走困難、癱瘓、料肉比高、死淘率高等,嚴(yán)重阻礙了家禽養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展并引發(fā)了動物福利問題。然而,目前對于肉雞腿病發(fā)病的分子機(jī)制的研究較少且治療困難,綜述骨形成過程及參與骨骼發(fā)育的調(diào)控因子對于從骨骼發(fā)育角度探究肉雞腿病的發(fā)病機(jī)制以及制定合理治療方案至關(guān)重要。

1 骨形成過程

骨形成是一個嚴(yán)格的調(diào)控過程,包括膜內(nèi)成骨和軟骨內(nèi)成骨。膜內(nèi)成骨發(fā)生于胚胎時期,間充質(zhì)細(xì)胞濃縮凝聚并轉(zhuǎn)分化為成骨細(xì)胞,主要形成顱骨、鎖骨等。為保證軀體大多數(shù)骨骼的形成,特別是長骨的發(fā)育,間充質(zhì)干細(xì)胞分化為軟骨細(xì)胞,軟骨細(xì)胞凝集形成軟骨基質(zhì)模板,即在骨骺處形成生長板結(jié)構(gòu),通過軟骨內(nèi)骨化來調(diào)控骨骼發(fā)育。軟骨內(nèi)骨化是長骨發(fā)育的第二階段,肉雞脛骨和股骨的發(fā)育主要是通過該過程驅(qū)動的,這一過程一直持續(xù)至骨成熟。生長板是機(jī)體進(jìn)行軟骨內(nèi)骨化的場所,主要包括五個區(qū)域,從上到下依次是靜止區(qū)、增殖區(qū)、前肥大區(qū)、肥大區(qū)和成骨區(qū)。在軟骨內(nèi)骨化的進(jìn)程中,靜止區(qū)是軟骨細(xì)胞的“補(bǔ)充池”,其具體功能存在爭議,但可實現(xiàn)自我更新并進(jìn)入增殖區(qū)形成排列規(guī)則、緊密且平行于骨長軸的柱狀結(jié)構(gòu)的增殖型軟骨細(xì)胞,增殖型軟骨細(xì)胞進(jìn)行快速增殖以保證足夠數(shù)量的軟骨細(xì)胞進(jìn)行肥大性分化。在增殖區(qū)柱狀結(jié)構(gòu)的最下端,軟骨細(xì)胞停止增殖,進(jìn)入肥大區(qū)進(jìn)行肥大性分化,實現(xiàn)細(xì)胞體積的迅速擴(kuò)大并逐漸形成終末肥大軟骨細(xì)胞。隨后,終末肥大軟骨細(xì)胞凋亡或轉(zhuǎn)分化為成骨細(xì)胞,并形成骨嶺和骨化中心,軟骨基質(zhì)隨著血管、破骨細(xì)胞的侵入逐漸礦化,最終實現(xiàn)成骨取代軟骨基質(zhì),完成長骨的縱向延伸。研究表明,在福美雙誘導(dǎo)肉雞TD和錳缺乏導(dǎo)致肉雞腿病時,生長板病變,生長板增殖型和肥大型軟骨細(xì)胞嚴(yán)重受損。生長板軟骨細(xì)胞受損會破壞軟骨內(nèi)成骨的進(jìn)程,嚴(yán)重抑制骨骼發(fā)育。軟骨細(xì)胞增殖和肥大是軟骨內(nèi)骨化的重要步驟,該過程異常會導(dǎo)致骨骼發(fā)育異常。軟骨內(nèi)骨化是由多種因子協(xié)作調(diào)控的,這些因子構(gòu)成了復(fù)雜精密的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)確保骨骼正常的生長發(fā)育。

2 骨骼發(fā)育的調(diào)控因子

在骨骼發(fā)育的過程中,多種信號通路和轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)控生長板軟骨細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)分化和成骨細(xì)胞分化等。調(diào)控骨骼發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子主要包括性別決定基因盒9(SOX9)、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(RUNX2)和肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2C(MEF2C)等,信號分子主要包括轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(主要是BMP2)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGFs)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、甲狀旁腺激素相關(guān)肽(PTHrP)和印度刺猬因子(IHH)等。生長板軟骨細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)主要包括Ⅱ型膠原(COLⅡ)、X型膠原(COLX)和蛋白聚糖(ACAN)等。這些調(diào)控因子在生長板各區(qū)內(nèi)特異性表達(dá)或不同區(qū)內(nèi)發(fā)揮特定調(diào)控作用(圖1),例如SOX9特異性表達(dá)于軟骨生成早期、RUNX2和MEF2C主要表達(dá)于前肥大和肥大區(qū)、PTHrP與前肥大和肥大區(qū)的受體Pth1r結(jié)合后發(fā)揮調(diào)控作用等。研究表明,福美雙誘導(dǎo)肉雞發(fā)生TD時,BMP2、RUNX2、VEGF、IHH和PTHrP等多種調(diào)控因子表達(dá)異常,錳缺乏誘導(dǎo)肉雞發(fā)生TD時,TGF-β、MEF2C、COLⅡ和COLX等表達(dá)異常,肉雞患細(xì)菌性軟骨壞死合并骨髓炎時,SOX9、IHH和ACAN等表達(dá)異常。

虛線箭頭表示從上到下為軟骨內(nèi)骨化的進(jìn)程(下圖同);帶顏色實線表示該因子在此區(qū)域內(nèi)表達(dá)或發(fā)揮主要調(diào)控作用,顏色越深表示在此區(qū)域表達(dá)越高或在此區(qū)域內(nèi)發(fā)揮作用越強(qiáng)Dotted arrow indicates the process of endochondral ossification from top to bottom (same as below). The colorful solid lines indicate that the factor is expressed or plays a major regulatory role in this zone. The darker the color, the higher the expression or the stronger the function of the factor in this zone圖1 各調(diào)控因子在生長板各區(qū)的表達(dá)情況或在各區(qū)內(nèi)發(fā)揮主要調(diào)控作用示意圖Fig.1 Diagram of the regulatory factors are expressed in different zone or play a major role in certain zones of the growth plate

2.1 骨骼發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子

2.1.1 SOX轉(zhuǎn)錄因子家族 SOX9正向調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖,促進(jìn)早期軟骨細(xì)胞形成的標(biāo)志物(COLⅡ和ACAN)表達(dá)。SOX9是調(diào)控早期軟骨形成的主要轉(zhuǎn)錄因子,能夠調(diào)控SOX5/6表達(dá)并與其協(xié)同調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖。9基因缺失使細(xì)胞增殖受阻,導(dǎo)致生長板增殖區(qū)變窄。此外,SOX9能夠抑制RUNX2的轉(zhuǎn)錄活性,降低RUNX2泛素化并驅(qū)動RUNX2被溶酶體降解,從而抑制軟骨細(xì)胞從增殖到前肥大的進(jìn)程,防止軟骨細(xì)胞過早肥大。SOX9還可以通過抑制β-catenin信號通路抑制成骨細(xì)胞表型的獲得,并協(xié)同MEF2C激活COLX的表達(dá)。因此,SOX9在骨形成的早期階段和軟骨細(xì)胞肥大過程中發(fā)揮復(fù)雜的調(diào)控作用,有利于維持骨骼發(fā)育及穩(wěn)態(tài)。

2.1.2 RUNX轉(zhuǎn)錄因子家族 RUNX2和RUNX3表達(dá)于前肥大和肥大型軟骨中,是調(diào)控軟骨細(xì)胞肥大及成熟的主要轉(zhuǎn)錄因子,對終末肥大軟骨細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為成骨細(xì)胞至關(guān)重要。RUNX2調(diào)控肥大軟骨細(xì)胞中X型膠原基因(101)以及終末肥大軟骨細(xì)胞中MMP13和VEGF表達(dá)。2基因缺失抑制COLX合成、血管侵襲、軟骨細(xì)胞肥大和成熟,導(dǎo)致生長板結(jié)構(gòu)破壞和骨化過程完全失敗。RUNX2誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞表達(dá)IHH,促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖,IHH也能夠誘導(dǎo)軟骨膜中RUNX2表達(dá),RUNX2還能抑制SOX9的轉(zhuǎn)錄活性。因此,RUNX2與多種調(diào)控因子協(xié)同合作共同確保骨骼正常發(fā)育。研究表明,錳缺乏可能通過抑制RUNX2和SOX9的表達(dá)抑制軟骨內(nèi)骨化的進(jìn)程進(jìn)而誘發(fā)肉雞TD。

2.1.3 MEF2轉(zhuǎn)錄因子家族 MEF2C和MEF2D表達(dá)于前肥大和肥大軟骨細(xì)胞,協(xié)同控制軟骨細(xì)胞肥大,其中MEF2C起主要調(diào)控作用,MEF2C在RUNX2的上游發(fā)揮作用,是誘導(dǎo)或維持肥大軟骨細(xì)胞表達(dá)RUNX2所必需的。在軟骨內(nèi)骨化的進(jìn)程中,MEF2C通過激活軟骨細(xì)胞肥大的基因程序來控制骨骼發(fā)育,2基因缺失抑制軟骨細(xì)胞肥大和血管侵入,導(dǎo)致骨骼發(fā)育受阻。相反,MEF2C過表達(dá)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞過早肥大和生長板過早骨化,引起侏儒癥。此外,MEF2C是101轉(zhuǎn)錄的直接調(diào)控因子。

2.1.4 FOXA轉(zhuǎn)錄因子家族 FOXA家族成員能夠調(diào)控軟骨細(xì)胞分化,與SOX9競爭,與RUNX和MEF2家族共同調(diào)控COLX和其他肥大軟骨標(biāo)記物的表達(dá)。小鼠軟骨細(xì)胞中缺失FOXA2和FOXA3,軟骨細(xì)胞肥大被抑制,堿性磷酸酶(ALP)表達(dá)下調(diào)和胸骨礦化缺陷,表現(xiàn)為出生后侏儒癥,生長板中COLX和MMP13表達(dá)水平顯著下調(diào)。此外,敲除FOXA2能夠降低的表達(dá),而編碼,因此,F(xiàn)OXA2通過PTHrP通路調(diào)控骨骼發(fā)育。

2.1.5 成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Osterix(OSX) OSX是成骨細(xì)胞分化和骨形成所必需的。OSX作用于RUNX2下游,是軟骨內(nèi)骨化的重要轉(zhuǎn)錄因子,在軟骨內(nèi)骨化晚期(如鈣化)發(fā)揮調(diào)控作用,OSX缺陷導(dǎo)致肥大期軟骨細(xì)胞停止軟骨內(nèi)骨化且軟骨基質(zhì)鈣化受損。此外,OSX在2基因敲除鼠中不表達(dá),且基因缺失小鼠不會發(fā)生骨形成。OSX靶向誘導(dǎo)MMP13表達(dá),OSX和RUNX2的相互作用是誘導(dǎo)軟骨內(nèi)成骨過程中MMP13表達(dá)的必要條件。研究表明,褪黑素能夠通過增強(qiáng)OSX表達(dá)直接調(diào)控晚期成骨細(xì)胞分化,促進(jìn)堿性磷酸酶活性和骨礦化。

2.2 骨骼發(fā)育相關(guān)信號分子

2.2.1 轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β) TGF-β在軟骨形成、軟骨細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和終末分化等階段均起作用。在軟骨內(nèi)骨化的早期,TGF-β主要起正向調(diào)控作用,在分化后期起抑制作用來維持肥大軟骨細(xì)胞表型。TGF-β能夠誘導(dǎo)COLⅡ表達(dá),促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖,增加S期細(xì)胞比例。在分化的后期,TGF-β通過激活Smad2/3通路下調(diào)RUNX2功能,抑制軟骨細(xì)胞肥大,還能抑制Wnt8c和β-catenin通路,進(jìn)而抑制軟骨細(xì)胞成熟和COLX啟動子的激活。研究表明,分解素和金屬蛋白酶12(ADAM12)可通過調(diào)控TGFβ1誘導(dǎo)的IGF1和RUNX2的表達(dá)參與軟骨細(xì)胞分化。

2.2.2 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs) BMPs屬于轉(zhuǎn)化生長因子β家族成員,在成骨細(xì)胞分化和骨形成中起著關(guān)鍵作用。BMP信號通路通過其受體BMPR1 (BMPR1a和BMPR1b)和BMPR2發(fā)揮作用,BMP信號通路能夠促進(jìn)IHH表達(dá),抑制FGF信號通路的關(guān)鍵效應(yīng)因子STAT和ERK1/2 MAPK的激活。BMP2通過激活Smad1/5/8信號調(diào)控多種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和功能,進(jìn)而控制骨和軟骨的發(fā)育,例如BMP-Smad信號能夠通過RUNX2和OSX通路調(diào)控骨形成。研究表明,骨碎補(bǔ)總黃酮對肉雞TD模型BMP2和RUNX2表達(dá)的下調(diào)有緩解作用。

2.2.3 成纖維細(xì)胞生長因子(FGF) FGF及其受體(FGFRs)在骨形成及發(fā)育中起重要作用,敲除FGFR1和FGFR2的小鼠出生后表現(xiàn)為縱向骨生長受損。FGF18能夠抑制MIR-195對軟骨細(xì)胞增殖以及對COLⅡ和ACAN表達(dá)的抑制作用,F(xiàn)GF2能夠誘導(dǎo)MMP13表達(dá)。FGFR1和FGFR2失活使FGF9表達(dá)代償性增加,進(jìn)而異常激活FGFR3,抑制軟骨細(xì)胞增殖和肥大,而FGFR3信號通路的增強(qiáng)又進(jìn)一步促進(jìn)FGF9和FGF18表達(dá),抑制IHH和Pthlh表達(dá)。FGFR3表達(dá)和信號傳導(dǎo)的異常激活可損害生長板軟骨細(xì)胞增殖、終末分化和細(xì)胞外基質(zhì)的合成。此外,F(xiàn)GF還通過調(diào)控軟骨細(xì)胞自噬來調(diào)節(jié)生長板ECM的組成。

2.2.4 印度刺猬蛋白(IHH) IHH主要表達(dá)于前肥大區(qū)和肥大區(qū),是骨骼發(fā)育和穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控因子。IHH能夠促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖和成骨過程,也通過刺激PTHrP分泌調(diào)控肥大軟骨細(xì)胞的分化。IHH能夠調(diào)控軟骨膜中RUNX2的表達(dá),下調(diào)IHH導(dǎo)致ALP活性減低和軟骨基質(zhì)礦化減少?;蛉笔∈蟊憩F(xiàn)為增殖型軟骨細(xì)胞顯著減少,軟骨細(xì)胞成熟異常以及缺乏成熟的成骨細(xì)胞。Deng等研究表明,敲除小鼠軟骨細(xì)胞基因可能通過影響TGF-β/Smad和OPG/RANKL信號通路抑制軟骨細(xì)胞生長和分化。

2.2.5 甲狀旁腺激素相關(guān)肽(PTHrP) PTHrP在骨發(fā)育和成熟過程中發(fā)揮作用,通過與PTH1R受體結(jié)合來抑制軟骨細(xì)胞終末分化。敲除基因?qū)е萝浌莾?nèi)成骨嚴(yán)重異常,基因缺失仔鼠的四肢骨明顯縮短,生長板顯著變窄。研究表明,通過添加環(huán)巴胺抑制PTHrP上游的IHH信號后,基因表達(dá)水平隨時間的延長顯著降低。PTHrP的表達(dá)受到其上游信號因子IHH影響,而過表達(dá)PTHrP又能下調(diào)IHH表達(dá),形成IHH/PTHrP負(fù)反饋環(huán)調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖和分化,保證軟骨內(nèi)骨化有條不紊地進(jìn)行。

2.2.6 C型利鈉肽(CNP) CNP是維持軟骨穩(wěn)態(tài)和軟骨內(nèi)成骨的重要調(diào)節(jié)因子,CNP與其主要受體利鈉肽受體B(NPRB)結(jié)合后,刺激軟骨細(xì)胞和軟骨基質(zhì)的合成。Fujii等用ZFN技術(shù)成功建立CNP敲除大鼠模型,CNP 敲除大鼠表現(xiàn)為骨骼生長受損,長骨較野生型大鼠短,生長板較野生型大鼠窄,特別是肥大區(qū)明顯變窄。研究表明,CNP通過抑制絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路來拮抗FGFR3下游信號通路。然而,有關(guān)CNP在肉雞發(fā)生腿病時表達(dá)的研究較少,需要進(jìn)一步探索。

2.2.7 WNTs信號因子 WNTs信號因子對于骨骼形成、維持骨穩(wěn)態(tài)和進(jìn)行骨修復(fù)至關(guān)重要。在早期骨骼發(fā)育的過程中,Wnt/β-catenin信號通路激活OSX表達(dá),誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。隨后,生長板軟骨細(xì)胞中的WNTs信號因子促進(jìn)軟骨細(xì)胞存活并調(diào)控軟骨內(nèi)骨化進(jìn)程。WNTs信號因子能夠促進(jìn)BMP和IHH表達(dá),促進(jìn)軟骨細(xì)胞肥大和調(diào)控骨礦化。此外,WNT11能夠上調(diào)RUNX2表達(dá),并與TGF-β協(xié)同促進(jìn)軟骨細(xì)胞分化。研究表明,在福美雙誘導(dǎo)肉雞TD模型中,WNT4表達(dá)下調(diào),使用淫羊藿苷通過上調(diào)WNT4表達(dá)能夠改善TD的發(fā)生。

2.2.8 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 在軟骨內(nèi)骨化的進(jìn)程中,血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)由前肥大和肥大軟骨細(xì)胞分泌,對于維持軟骨內(nèi)骨化中血管生成和侵入以及成骨細(xì)胞分化至關(guān)重要。VEGFA能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖,間接刺激成骨和血管生成,并通過旁分泌信號調(diào)節(jié)成骨生長因子的分泌。VEGFA缺失導(dǎo)致胚胎骨形成受阻,基因敲除小鼠的生長板肥大區(qū)變寬、無血管侵入并出現(xiàn)細(xì)胞的大面積死亡。VEGFA能夠刺激IHH的表達(dá)和活性,增加β-catenin表達(dá)。研究表明,在福美雙誘導(dǎo)的TD模型中,VEGFA表達(dá)顯著下調(diào),生長板血管形成和侵入延遲。

2.2.9 缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α) 生長板軟骨細(xì)胞形成的早期階段是處于缺氧狀態(tài)的,局部激活HIF-1α有利于保證軟骨細(xì)胞生存并調(diào)控軟骨細(xì)胞膠原合成和修飾,延長HIF-1α信號能夠干擾細(xì)胞生物能學(xué)和生物合成,進(jìn)而導(dǎo)致骨骼發(fā)育不良。在缺氧條件下,缺失HIF-1α的軟骨細(xì)胞表現(xiàn)為Ⅱ型膠原表達(dá)顯著下調(diào)、能量生成不足和軟骨細(xì)胞增殖遲緩。HIF-1α和BMP2協(xié)同促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖、抑制軟骨細(xì)胞肥大并維持軟骨細(xì)胞表型。此外,HIF-1α能夠正向調(diào)控VEGF的表達(dá)。

2.2.10 胰島素樣生長因子(IGF) 軟骨內(nèi)成骨受多種激素和分泌因子調(diào)節(jié),其中GH-IGF軸對于骨骼發(fā)育至關(guān)重要。IGF-I和IGF-Ⅱ是生長和代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子,IGF-I表達(dá)于生長板各個區(qū)域,但表達(dá)程度低,而IGF-Ⅱ在生長板中高度表達(dá),從靜止區(qū)到肥大區(qū)表達(dá)水平逐漸降低。研究表明,IGF-I可增強(qiáng)BMP在體外和體內(nèi)成骨作用,添加ICF-1有助于提高大鼠異位骨模型的骨礦化。然而,有關(guān)IGF-Ⅱ?qū)ιL板維持正常生理機(jī)能的作用以及對骨骼發(fā)育的調(diào)控作用的研究報道較少,需要進(jìn)一步探究。

2.2.11 微RNA(miRNA) 多種miRNA均有保證骨骼發(fā)育的作用,能夠調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖和維持軟骨表型。例如,miR-218靶向并下調(diào)了多種調(diào)控因子(RUNX2、MEF2C和COLⅩ)的表達(dá),進(jìn)而調(diào)控軟骨細(xì)胞的終末肥大。miR-21通過調(diào)控MEF2C、RUNX2和OSX等來調(diào)控成骨細(xì)胞發(fā)育和骨礦化。miR-195負(fù)向調(diào)控FGF18,通過ERK1/2途徑調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖,通過SOX9途徑調(diào)控Ⅱ型膠原及蛋白聚糖的表達(dá),從而起到維持軟骨表型的作用,下調(diào)miR-195可通過靶向FGF-18途徑促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖和維持軟骨細(xì)胞表型。

2.3 細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)

ECM起支持和保護(hù)軟骨細(xì)胞的作用,同時作為一種媒介使信號分子和生長因子能夠通過無血管的軟骨向靶細(xì)胞擴(kuò)散。軟骨細(xì)胞ECM主要由Ⅱ型膠原(COLⅡ)、X型膠原(COLX)、蛋白聚糖(ACAN)組成,并富含基質(zhì)金屬蛋白酶(主要是MMP13)。內(nèi)骨化的早期階段,軟骨細(xì)胞特異性合成COLⅡ和ACAN,COLⅡ是早期軟骨生成的特異性標(biāo)志物。COLX主要表達(dá)于肥大區(qū),是軟骨細(xì)胞肥大性分化的特異性標(biāo)志物。研究表明,Ⅱ型膠原基因2a1缺失的仔豬表現(xiàn)為長骨明顯縮短。此外,COLⅡ能夠促進(jìn)FOXA2表達(dá),ACAN與FOXA2表達(dá)呈正相關(guān)。MMP13主要由終末肥大軟骨細(xì)胞分泌,起降解軟骨基質(zhì)的作用,小鼠生長板13基因缺失使間質(zhì)膠原大量聚集,導(dǎo)致肥大區(qū)明顯變寬,并延遲軟骨內(nèi)成骨進(jìn)程、初級骨化中心的形成和血管侵入。

上述調(diào)控因子構(gòu)成了復(fù)雜精密的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控生長板軟骨內(nèi)骨化(圖2、圖3),其中SOX9、RUNX2、IHH和PTHrP等主要調(diào)控生長板軟骨細(xì)胞的增殖和分化, RUNX2、OSX和VEGF等主要調(diào)控骨形成后期階段的成骨細(xì)胞分化、骨礦化和血管侵入等,各調(diào)控因子獨(dú)自調(diào)控或不同調(diào)控因子間相互作用協(xié)同調(diào)控軟骨內(nèi)骨化的進(jìn)程以完成骨骼正常的生長發(fā)育。

圖2 軟骨內(nèi)骨化過程中調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖和分化的分子機(jī)制圖Fig.2 Diagram of molecular mechanism that regulate chondrocyte proliferation and differentiation during endochondral ossification

圖3 軟骨內(nèi)骨化過程中調(diào)控成骨形成的分子機(jī)制圖Fig.3 Diagram of molecular mechanism that regulate osteogenesis during endochondral ossification

3 小 結(jié)

骨骼發(fā)育主要是通過由SOX9、RUNX2、MEF2C、TGF-β、BMP2、FGFs、IHH和PTHrP等多種因子組成的復(fù)雜精確的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的軟骨內(nèi)骨化完成的。持續(xù)研究調(diào)控骨骼發(fā)育的分子機(jī)制,特別是進(jìn)一步探究各調(diào)控因子的局部調(diào)控作用及不同調(diào)控因子間的相互作用,對于充分理解機(jī)體如何精確調(diào)控骨形成和生長板的軟骨內(nèi)骨化至關(guān)重要,有助于加快對肉雞腿病發(fā)病的分子機(jī)制的探究,為開發(fā)新的治療靶點(diǎn)和方法提供可能,通過調(diào)控軟骨內(nèi)成骨來逆轉(zhuǎn)各種骨骼疾病。

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