陳荏槐，蘇小潔，鄭金花，朱新宇，曹偉強(qiáng)，崔小光，陳昌偉（東莞東華醫(yī)院病理科，廣東東莞 523110）

混合性生殖細(xì)胞腫瘤（MGCT）是由兩種或兩種以上惡性生殖細(xì)胞腫瘤成分組成的腫瘤，約占所有惡性生殖細(xì)胞腫瘤的10%～20%，由于發(fā)病率低，易誤診。本文總結(jié)了6 例MGCT 的臨床病理特征，以提高臨床或病理醫(yī)師對(duì)MGCT 的認(rèn)識(shí)。

1 資料和方法

1.1 病例

收集2000-2020 年?yáng)|莞東華醫(yī)院收治的MGCT 6例，男3 例，女3 例，患者術(shù)前均未行治療，且有詳細(xì)的臨床病理資料。

1.2 方法

所有標(biāo)本均經(jīng)10% 中性福爾馬林固定，石蠟包埋，3 μm 厚連續(xù)切片，行HE 和免疫組化染色檢測(cè)。免疫組化一抗AFP、hCG、CDll7、OCT3/4、CD30、Glypican‐3（GPC3）、CKpan、D2‐40、SALL4 等均購(gòu)自基因公司，按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，采用EnVision 兩步法染色。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

本組6 例MGCT 中男3 例，2 例病變位于睪丸，1例位于縱隔；女3 例，病變均位于卵巢。病理診斷均為MGCT，治療均以手術(shù)切除，5 例術(shù)后輔助化療，1 例死亡，1 例失訪，余4 例均存活，未見(jiàn)復(fù)發(fā)。詳見(jiàn)表1。

表1 6 例混合性生殖細(xì)胞腫瘤臨床病理特征

2.2 病理檢查

6 例腫物最大徑1.5～17.5 cm，切面因不同的GCT而異，呈囊性、實(shí)性（圖1a）或囊實(shí)性，病變?yōu)槌墒煨曰チ觯╩ature teratoma,MT）時(shí)，多為囊性。

6 例HE 形態(tài)包含以下2 種或2 種以上的GCT 成分，MT 由分化成熟的2～3 個(gè)胚層構(gòu)成，NGC 主要由合體滋養(yǎng)細(xì)胞及細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞構(gòu)成（圖1b）。未成熟性畸胎瘤（IMT）（圖1c）含有不等量的原始神經(jīng)管結(jié)構(gòu)。D 或S 腫瘤細(xì)胞則比較單一（圖1d），細(xì)胞圓形或多變形，胞漿豐富、透明，核大，核膜較清晰，核分裂象易見(jiàn)，核仁較明顯，部分區(qū)域腫瘤間質(zhì)伴淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，局灶可見(jiàn)壞死。YST（圖1e）形態(tài)譜較廣，呈微囊狀、腺管狀、乳頭狀或疏松網(wǎng)狀等結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)，未見(jiàn)明顯的S‐D 小體。EC 由巢狀或片狀的原始生殖細(xì)胞組成，胞體較大，胞漿嗜雙色性，核居中，核膜粗糙、異型性大，核仁明顯，核分裂及病理性核分裂易見(jiàn)。

免疫表型YST 成分表達(dá)AFP、GPC3、CKpan、SALL4，而CD30、D2‐40 及OCT3/4 陰性，D 或S 成分表達(dá)CD117、D2‐40、SALL4 和OCT3/4（圖1f），不表達(dá)CKpan、CD30、CD45，EC 成分表達(dá)CKpan、0CT3/4、CD30、SALL4，不表達(dá)CD117 及D2‐40，NGC 表達(dá)CKpan 及HCG，不表達(dá)0CT3/4 及CD30。詳見(jiàn)表2。

表2 混合性生殖細(xì)胞腫瘤中各種生殖細(xì)胞腫瘤成分的免疫組化特點(diǎn)

圖1 混合性生殖細(xì)胞腫瘤大體、鏡下HE 形態(tài)及免疫組化特點(diǎn)

3 討論

MGCT 由兩種或兩種以上生殖細(xì)胞腫瘤構(gòu)成的惡性生殖細(xì)胞腫瘤，主要發(fā)生于性腺（卵巢[1‐2]或睪丸[3‐6]），發(fā)生于性腺外的僅占2%～5%，一般被認(rèn)為是胚胎發(fā)育過(guò)程中因迷路未能遷移至性腺部位而殘留于他處的原始生殖細(xì)胞發(fā)生的腫瘤，最常見(jiàn)于身體中線部位，如縱隔、腹膜后等部位，少數(shù)也可發(fā)生位于直腸、肝、胰腺、前列腺、子宮內(nèi)膜等部位[7‐15]，其臨床病理特征及組織病理學(xué)形態(tài)與性腺的MGCT 基本相同。本文5 例位于性腺，1 例位于縱隔。生殖細(xì)胞腫瘤好發(fā)兒童或青年人，本文6 例以青年人為主。發(fā)生于性腺者多表現(xiàn)為一側(cè)陰囊或附件占位，患者可有睪丸疼痛、腹部不適、發(fā)熱、體質(zhì)量下降或相應(yīng)激素上升引起的癥狀，若未行相關(guān)影像學(xué)檢查易漏診或誤診，如本文例1 因右側(cè)陰囊腫大伴持續(xù)性疼痛，第一次住院誤診為睪丸炎，僅對(duì)癥處理，癥狀稍好轉(zhuǎn)后出院，但病因未能去除，故患者很快又再次入院，此時(shí)醫(yī)生才想到睪丸腫瘤的可能。若腫瘤位于一側(cè)卵巢且伴有β‐hCG 異常升高時(shí)易誤診為異位妊娠，此時(shí)需結(jié)合患者性生活時(shí)間、有無(wú)避孕措施及相關(guān)影像學(xué)資料綜合判斷。發(fā)生于性腺外者，多表現(xiàn)為相應(yīng)器官受壓或功能紊亂引起相應(yīng)的癥狀，如發(fā)生于鞍區(qū)的MGCT 常侵犯視交叉或視神經(jīng)，引起視力下降甚至失明等。本文例6 發(fā)生在縱隔，因腫物較大壓迫肺及心血管系統(tǒng)等重要器官而表現(xiàn)為頑固性的胸腔積液及咳嗽，若未行CT 等相關(guān)影像檢查時(shí)容易誤診為結(jié)核性胸膜炎。

腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)是GCT 篩查簡(jiǎn)便的方法，如SALL4 在鑒別GCT 和非生殖細(xì)胞腫瘤中具有重要價(jià)值，β‐hCG 和AFP 的檢測(cè)對(duì)于區(qū)分生殖細(xì)胞腫瘤亞型具有重要的提示作用[16‐17]，如β‐hCG 升高常提示含NGC成分，AFP 升高則提示含YST 或T 成分，兩者都升高多見(jiàn)于MGCT，但并非所有病例都會(huì)有相應(yīng)腫瘤標(biāo)記物的升高，沒(méi)有腫瘤標(biāo)記物的升高并不能除外MGCT，如本文6 例術(shù)后病理均證實(shí)為MGCT，但只有2 例表現(xiàn)為腫瘤標(biāo)記物升高，其中例1 AFP 升高，例4 β‐hCG 升高，故腫瘤標(biāo)記物只能作為輔助診斷的參考指標(biāo)，并不能作為確診的工具，臨床醫(yī)師應(yīng)該理性對(duì)待。

由于性腺外的MGCT 與性腺的組織病理學(xué)形態(tài)基本一致，故本文主要闡述卵巢發(fā)生的MGCT，2020年最新版的女性生殖道腫瘤WHO 分類(lèi)中[18]將MGCT定義為包含兩種或兩種以上惡性生殖細(xì)胞腫瘤成分，所謂的生殖細(xì)胞腫瘤成分主要包括5 大類(lèi)，即D（在睪丸稱(chēng)為S）、T（MT與IMT）、YST、EC 及NGC。其中D是卵巢最常見(jiàn)的惡性生殖細(xì)胞腫瘤，切面魚(yú)肉樣，常伴出血及壞死，當(dāng)出現(xiàn)沙礫樣鈣化則需廣泛取材，判斷是否伴發(fā)性腺母細(xì)胞瘤。鏡下腫瘤細(xì)胞大小形態(tài)較一致，少數(shù)病例可出現(xiàn)合體滋養(yǎng)細(xì)胞，本文例2 及例3 主要的成分為D 或S，瘤細(xì)胞大小相對(duì)一致，其中例3 含有少量合體滋養(yǎng)細(xì)胞，但不含細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞，故不宜診斷含有NGC 成分。其次T 分為成熟性（MT）與未成熟性（IMT），MT 為卵巢最常見(jiàn)的良性腫瘤，占卵巢所有腫瘤20%，鏡下可見(jiàn)3 個(gè)胚層來(lái)源的成熟組織，多以外胚層組織為主，可發(fā)生惡變，最常見(jiàn)的為鱗狀細(xì)胞癌，亦可為惡性黑色素瘤[19]、未分化癌[20]等。本文例1、例5 及例6 均含有T 成分，而例6 含有少量IMT 成分，IMT 的診斷需出現(xiàn)原始的神經(jīng)管，根據(jù)鏡下未成熟神經(jīng)上皮的量可分為1 級(jí)、2 級(jí)和3 級(jí)或分為低級(jí)別（1 級(jí)）及高級(jí)別（2 級(jí)和3 級(jí)），鏡下典型的原始神經(jīng)管比較容易識(shí)別，但不典型時(shí)容易漏診或誤診，如出現(xiàn)實(shí)片狀的深染嗜堿性的細(xì)胞時(shí)需認(rèn)真閱片仔細(xì)尋找有無(wú)原始的神經(jīng)管形成，因?yàn)樵嫉募?xì)胞往往缺乏分化呈實(shí)片狀分布，故出現(xiàn)原始的細(xì)胞常常提示含有IMT的成分。當(dāng)出現(xiàn)管狀結(jié)構(gòu)時(shí)，需仔細(xì)甄別是原始的神經(jīng)管還是T 的腸管等其他管狀結(jié)構(gòu)，若為腸的腺管，則腺上皮細(xì)胞比較成熟，無(wú)明顯異型性及核分裂；若腺上皮伴有低級(jí)別或高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，此時(shí)免疫組化對(duì)診斷有輔助作用，IMT 會(huì)表達(dá)SALL4 等幼稚的標(biāo)記，而伴有上皮內(nèi)瘤變的腺上皮則不表達(dá)。另外含有YST 成分的幾乎所有患者血清AFP 水平都升高，鏡下形態(tài)較復(fù)雜，其中S‐D 小體為YST 特征性的形態(tài)之一，出現(xiàn)了具有診斷意義，本文例1、例2、例5 及例6 均含有YST 成分，雖然均未見(jiàn)明顯的S‐D 小體，但結(jié)合其腺管狀、囊狀等復(fù)雜結(jié)構(gòu)及表達(dá)AFP 足以做出正確診斷。最后，含有NGC 成分的患者血清β‐hCG 常明顯升高，若為女性易被誤診為異位妊娠，此時(shí)臨床醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，若患者否認(rèn)性生活則要考慮NGC 或含有NGC 的MGCT 的可能。MGCT 最常見(jiàn)的為無(wú)性細(xì)胞瘤與卵黃囊瘤的混合，亦可為其他混合形式，本文6 例均可見(jiàn)多種混合形式（詳見(jiàn)表1）。病理報(bào)告中應(yīng)注明MGCT 每一種成分及占比，因?yàn)檫@樣有助于臨床制定相應(yīng)的術(shù)后化療或放療方案。

MGCT 的鑒別診斷主要是在各種成分之間進(jìn)行鑒別，除了形態(tài)之外，免疫組化是進(jìn)行鑒別診斷的重要手段（詳見(jiàn)表2）。當(dāng)然還需與以下疾病進(jìn)行鑒別：（1）淋巴瘤。當(dāng)腫瘤成分為無(wú)性細(xì)胞瘤且間質(zhì)伴有多量淋巴細(xì)胞時(shí)需除外淋巴瘤，淋巴瘤往往單一表達(dá)B 或T 系的標(biāo)記且缺乏無(wú)性細(xì)胞瘤的瘤細(xì)胞，免疫組化標(biāo)記后鑒別不難。（2）子宮內(nèi)膜樣癌或轉(zhuǎn)移性腺癌。當(dāng)病變位于子宮內(nèi)膜或成分為YST 且以腺管樣結(jié)構(gòu)為主時(shí)，需結(jié)合影像學(xué)資料、患者病史及相關(guān)的免疫組化結(jié)果進(jìn)行鑒別診斷，病變位于子宮內(nèi)膜的MGCT 或子宮內(nèi)膜樣癌均可表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜不均勻增厚或?qū)m腔有占位，但子宮內(nèi)膜樣癌常表達(dá)Vimentin、ER、PR，若為轉(zhuǎn)移性腸腺癌，會(huì)強(qiáng)而彌漫表達(dá)CDX2、CK20，若為轉(zhuǎn)移性肺腺癌，則表達(dá)TTF‐1、NapsinA 或CK7,若為轉(zhuǎn)移性前列腺癌（腫物位于睪丸）則表達(dá)PSA、P504S，子宮內(nèi)膜樣癌及轉(zhuǎn)移性腺癌均不表達(dá)AFP 及SALL4。（3）透明細(xì)胞癌。當(dāng)成分為YST 且瘤細(xì)胞胞漿透亮?xí)r需鑒別透明細(xì)胞癌，透明細(xì)胞癌多發(fā)生于年長(zhǎng)者，而MGCT 多發(fā)生于年輕人，透明細(xì)胞癌常常表達(dá)NapsinA、HNF‐1β 或P504S，而YST 則不表達(dá)。（4）淋巴上皮瘤樣癌。當(dāng)發(fā)生于睪丸成分含經(jīng)典型精原細(xì)胞瘤時(shí)需除外淋巴上皮瘤樣癌，精原細(xì)胞瘤表達(dá)SALL4、OCT3/4、D2‐40，而淋巴上皮瘤樣癌不表達(dá)。（5）幼年性顆粒細(xì)胞瘤。當(dāng)成分含YST 且實(shí)性片狀生長(zhǎng)時(shí)需除外幼年性顆粒細(xì)胞瘤，兩者均好發(fā)年輕人，但YST 結(jié)構(gòu)多樣、復(fù)雜，若穿刺時(shí)因組織較少，診斷時(shí)需擴(kuò)展思維，當(dāng)然免疫組化可資鑒別，幼年性顆粒細(xì)胞瘤表達(dá)inhibin‐α,Calretinin，不表達(dá)SALL4、OCT3/4。（6）黑色素瘤。黑色素瘤是模仿大師，故診斷困難時(shí)需開(kāi)具黑色素瘤相關(guān)標(biāo)記進(jìn)行鑒別診斷，如HMB45、S100，黑色素瘤多發(fā)生于皮膚或黏膜，發(fā)生于性腺者多為轉(zhuǎn)移性，當(dāng)然生殖細(xì)胞腫瘤不表達(dá)色素的標(biāo)記。

MGCT 的治療主要是手術(shù)結(jié)合術(shù)后化療，因多數(shù)患者為年輕人，故目前主要推薦保留生育功能的手術(shù)治療，即保留子宮只行患側(cè)附件切除術(shù)，因?yàn)檠芯勘砻髑谐訉m及雙側(cè)附件并不會(huì)改變預(yù)后，除非病變累計(jì)雙側(cè)附件，病理分期較高的患者亦可采用該治療方法。術(shù)后最常用的化療方案為BEP（博來(lái)霉素、依托泊苷、順鉑）方案或BVP（博來(lái)霉素、長(zhǎng)春新堿、順鉑）方案，但目前MGCT 尚無(wú)統(tǒng)一的預(yù)后評(píng)價(jià)體系。本組6 例中每例的組織學(xué)類(lèi)型均不相同，其中例1 和例6 包含了3 種腫瘤成分，相當(dāng)罕見(jiàn)，而其余4 例只包含2 種成分，6 例中除例3 單純行手術(shù)切除外，其他5 例均行手術(shù)切除及輔以術(shù)后化療，主要采用BEP 或BVP 化療方案，除例6 于治療17 個(gè)月后因呼吸衰竭死亡，例5 隨訪24 個(gè)月腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)失訪外，其他4 例均存活，腫瘤未見(jiàn)復(fù)發(fā)。例6 腫物位于縱隔，縱隔是心、肺等重要器官所在地，腫物體積較大且患者伴有胸水、呼吸困難等壓迫癥狀，故手術(shù)難度大，腫物完整切除的可能性非常小，所以盡管患者術(shù)后輔以化療，但腫瘤很快復(fù)發(fā)，患者終因呼吸困難而死亡；而腫物位于睪丸或卵巢的手術(shù)難度則相對(duì)較小，預(yù)后也相對(duì)較好，除非已經(jīng)出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移。