鐘 藝，袁 琳，張 林，楊 靜，聶祥琳，萬(wàn)一聰，馬小玲，程文俊

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，南京 210029)

子宮內(nèi)膜不典型增生(atypical endometrial hyperplasia，AEH)是子宮內(nèi)膜腺癌(endometrial cancer，EC)的癌前病變[1]，臨床上主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、不孕、絕經(jīng)后陰道不規(guī)則流血等，可在各年齡層發(fā)病[2]。AEH與EC的治療方案不同，EC患者首選手術(shù)治療，標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為全子宮+雙附件切除+必要時(shí)淋巴結(jié)切除術(shù)[3-4]。AEH的患者通常更為年輕，有更多的機(jī)會(huì)選擇藥物保守治療或創(chuàng)傷較小的手術(shù)治療方案[5]，術(shù)前對(duì)AEH進(jìn)行病理診斷的準(zhǔn)確性十分關(guān)鍵。病理診斷依賴(lài)子宮內(nèi)膜的全面活檢，目前臨床上常用的內(nèi)膜活檢方法包括診斷性刮宮術(shù)、宮腔鏡檢查、微量子宮內(nèi)膜取樣等多種方案。診斷性刮宮術(shù)具有一定的漏診率[6]，但操作簡(jiǎn)單，且無(wú)須特殊設(shè)備支持，因此仍是獲取子宮內(nèi)膜病理樣本最常用的方法，特別是在基層醫(yī)院，其應(yīng)用更加廣泛。因此，探討診斷性刮宮術(shù)后病理升級(jí)的危險(xiǎn)因素仍具有一定的臨床價(jià)值。經(jīng)陰道超聲檢查是一種無(wú)創(chuàng)且便捷的檢查，常作為子宮內(nèi)膜病變的首選方法[7]。通過(guò)分析患者的臨床特征及超聲特點(diǎn)來(lái)預(yù)測(cè)病理升級(jí)是一種較為方便、經(jīng)濟(jì)的方法。對(duì)病理升級(jí)風(fēng)險(xiǎn)高的患者進(jìn)行預(yù)測(cè)，接受進(jìn)一步的評(píng)估，以制定更合理的治療方案。本研究通過(guò)回顧分析初診為AEH的患者的臨床資料，旨在探討預(yù)測(cè)AEH術(shù)后病理升級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2019年12月在江蘇省人民醫(yī)院婦科因AEH初始治療選擇全子宮切除術(shù)的104例患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為診斷性刮宮來(lái)獲得組織樣本，其病理診斷均為AEH；(2)診斷性刮宮術(shù)后未接受任何治療；(3)術(shù)前行經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他生殖道惡性腫瘤；(2)診斷性刮宮術(shù)后已行激素治療者；(3)臨床病史及病歷資料不完整。

1.2 研究方法 根據(jù)術(shù)后病理診斷，升級(jí)為EC的患者為子宮內(nèi)膜癌組，僅為AEH的患者為非子宮內(nèi)膜癌組。比較兩組患者的臨床基線資料(年齡、月經(jīng)婚育史、家族史、既往史、絕經(jīng)狀態(tài)、內(nèi)科合并癥及BMI)，分析兩組間經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查結(jié)果和病理資料，探索預(yù)測(cè)AEH術(shù)后病理升級(jí)的相關(guān)影響因素。對(duì)患者肥胖評(píng)估使用中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——成人體重判定[8]。經(jīng)陰道超聲檢查(TV-CDS)由本中心兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師進(jìn)行判讀，結(jié)果有爭(zhēng)議時(shí)，由第三位專(zhuān)家加入進(jìn)行充分討論后得出最終結(jié)論。超聲檢查按標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)陰道超聲檢查流程進(jìn)行[9]，超聲采集內(nèi)膜病灶厚度、宮腔形態(tài)、血流信號(hào)等指標(biāo)進(jìn)行后續(xù)分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 104例患者中，術(shù)后病理升級(jí)為子宮內(nèi)膜癌34例(32.69%)，未升級(jí)70例。104例患者中，32例為絕經(jīng)患者?；颊哂?1.26±0.71)次(0～4次)，96例經(jīng)產(chǎn)，8例不孕。平均BMI(24.96±3.85)kg/m2(14.06～39.90kg/m2)。經(jīng)陰道B超示平均子宮內(nèi)膜厚度(1.31±0.64)cm，45例有異?；芈?，12例有血流信號(hào)。合并糖尿病7例，合并高血壓30例。104例患者中,行全子宮+雙輸卵管切除術(shù)48例，全子宮+雙附件切除術(shù)66例，其中有6例同時(shí)行淋巴結(jié)評(píng)估，有2例病理升級(jí)為癌后補(bǔ)切淋巴結(jié)，均陰性。子宮內(nèi)膜癌組中高分化癌9例(26.47%)，高-中分化13例(38.24%)，中分化癌2例(0.06%)，低分化0例，分化不詳10例(29.41%)；Ia期30例(88.24%)，其中局限于黏膜內(nèi)17例(56.67%)，淺肌層浸潤(rùn)13例(43.33%)，Ib期4例(11.76%)，1例Ib期有脈管內(nèi)癌栓。子宮內(nèi)膜癌組中，超過(guò)I級(jí)血流信號(hào)的患者僅有20.6%，但87.5%(7/8)超過(guò)I級(jí)血流信號(hào)的患者術(shù)后病理合并癌。兩組患者在有無(wú)腫瘤家族史、孕次、育次、高血壓、糖尿病、內(nèi)膜厚度及是否存在宮腔異常回聲團(tuán)方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05)；而是否絕經(jīng)及超過(guò)I級(jí)血流信號(hào)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 患者臨床特點(diǎn)單因素分析

2.2 子宮內(nèi)膜不典型增生合并子宮內(nèi)膜癌的多因素分析 多因素logistic回歸分析示，患者TV-CDS檢查顯示血流信號(hào)豐富是子宮內(nèi)膜不典型增生合并內(nèi)膜癌的高危因素(表2)。

2.3 術(shù)前TV-CDS對(duì)病灶血供分級(jí)評(píng)估與術(shù)后病理的關(guān)系 Ia、Ib期患者血流信號(hào)顯示率分別為13.33%和75.00%，術(shù)前TV-CDS示病灶血供豐富程度與肌層浸潤(rùn)程度呈正相關(guān)(r=0.548，P=0.001)，見(jiàn)表3。

表2 子宮內(nèi)膜不典型增生合并子宮內(nèi)膜癌的多因素分析

表3 術(shù)前TV-CDS對(duì)病灶血供分級(jí)評(píng)估與術(shù)后病理的關(guān)系

3 討 論

目前，子宮內(nèi)膜活檢的方法包括子宮內(nèi)膜取樣器、診斷性刮宮及宮腔鏡下活檢等。楊秋平等[10]研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜取樣器的取樣滿(mǎn)意度及診斷準(zhǔn)確性與診斷性刮宮相比無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另有研究表明，微量子宮內(nèi)膜取樣器活檢的標(biāo)本合格率為75.3%，顯著低于分段性診刮(90.5%)，該活檢方法更適用于年齡較小(<50歲)、子宮內(nèi)膜較厚(≥5mm)的子宮內(nèi)膜癌及癌前病變患者的篩查[11]。目前我國(guó)對(duì)于子宮內(nèi)膜取樣器尚未廣泛普及[12]，其可行性無(wú)足夠的大樣本數(shù)據(jù)支持，還需進(jìn)一步深入研究其臨床應(yīng)用價(jià)值。診斷性刮宮是一種方便的子宮內(nèi)膜取材方式，但由于其取材并不充分，因此可能導(dǎo)致患者術(shù)后病理升級(jí)。本研究發(fā)現(xiàn)，診斷性刮宮與最終病理診斷符合率為67.3%，與以往研究結(jié)果相似[3]。王迪等[13]對(duì)納入的11篇RCT進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡診刮組AEH及EC診斷率均高于傳統(tǒng)診刮組，同時(shí)發(fā)現(xiàn)引入宮腔鏡檢查后，EC術(shù)后腹水細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性率高于傳統(tǒng)診刮組。早期子宮內(nèi)膜癌多呈局部灶性分布，位于宮角的小病灶刮取困難。對(duì)于取材困難的患者，由高年資、操作熟練者進(jìn)行取樣，可提高準(zhǔn)確性[14]。此外，本研究表明AEH病理升級(jí)的患者全部為I期子宮內(nèi)膜樣癌，這與Rajadurai等[15]報(bào)道相似。這表明AEH是子宮內(nèi)膜樣癌的癌前病變，而不是其他病理類(lèi)型，這提示子宮內(nèi)膜腺癌與其他病理類(lèi)型的子宮內(nèi)膜癌具有不同的起源及發(fā)病機(jī)制。

AEH是EC的癌前病變，由子宮內(nèi)膜增生發(fā)展到癌是一個(gè)連續(xù)的病理過(guò)程。AEH進(jìn)展到EC時(shí)間較長(zhǎng)，并發(fā)腫瘤的患者年齡可能更高，年齡是子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素[6,16]，但是研究所得出的年齡最佳界值卻不一致。任王靜、李玲等[2,14]研究顯示，年齡并不是子宮內(nèi)膜不典型增生術(shù)后病理為子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素。研究[2,14]認(rèn)為，絕經(jīng)是AEH術(shù)后病理升級(jí)的危險(xiǎn)因素。雖然絕經(jīng)在多變量模型中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其P值接近0.05，這可能由于本中心樣本量較小導(dǎo)致未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。肥胖、高血壓和糖尿病稱(chēng)為子宮內(nèi)膜癌三聯(lián)征[17]，但本研究中肥胖、糖尿病和高血壓不是AEH合并癌癥的危險(xiǎn)因素，這可能是由于本研究中合并有肥胖、高血壓及糖尿病的患者較少，整體樣本量偏小有關(guān)。

既往研究表明，子宮內(nèi)膜厚度是并發(fā)癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。張瑩等[6]研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜厚度在鑒別子宮內(nèi)膜增生和EC上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，子宮內(nèi)膜回聲改變伴血流信號(hào)增加是EC區(qū)別于子宮內(nèi)膜增生的特征性表現(xiàn)。本研究同樣認(rèn)為，子宮內(nèi)膜厚度與AEH術(shù)后病理升級(jí)無(wú)關(guān)。這可能是因本研究術(shù)前病理為AEH而非其他良性子宮內(nèi)膜病變，導(dǎo)致兩組間的子宮內(nèi)膜厚度無(wú)顯著差異。由此可見(jiàn)，僅憑子宮內(nèi)膜厚度來(lái)預(yù)測(cè)術(shù)后合并癌存在一定局限性，應(yīng)配合超聲的血流信號(hào)或異?；芈暭右耘袛?。子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)膜血流信號(hào)檢出率明顯高于非子宮內(nèi)膜癌患者，但檢出率波動(dòng)較大[7,18]，原因可能是儀器、技術(shù)或?qū)Ξ惓Ｑ鞫x的不同。AEH患者的超聲提示血流信號(hào)較豐富時(shí)，升級(jí)為EC的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)謹(jǐn)慎處理。本研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌血流信號(hào)豐富程度與肌層浸潤(rùn)程度相關(guān)，肌層浸潤(rùn)越深，血供越豐富，這與既往的研究一致[19]。

本研究納入的樣本均為接受診斷性刮宮術(shù)后的患者，TV-CDS提示超過(guò)I級(jí)血流信號(hào)是病理升級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)因素，本結(jié)果可能對(duì)診刮術(shù)后的患者具有價(jià)值，如果進(jìn)一步將本結(jié)論外推，如宮腔鏡取樣的患者，則需慎重。此外，本研究為單中心回顧性研究，可能存在選擇偏倚的固有風(fēng)險(xiǎn)；樣本量較小，可能會(huì)因有效性不足而導(dǎo)致第二類(lèi)統(tǒng)計(jì)誤差。

總之，對(duì)于診斷性刮宮診斷為AEH，超聲提示超過(guò)I級(jí)血流信號(hào)的患者，應(yīng)充分考慮存在病理升級(jí)的可能性。