王國(guó)棟，唐麗，劉杰，林偉，張焱，左雪冰

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市 100068；2.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京市 100068

0 引言

冠狀動(dòng)脈造影顯示冠脈直徑減少50%～70%可診斷為冠狀動(dòng)脈臨界病變。冠心病患者中冠脈臨界病變發(fā)生率較高，大部分臨界病變患者選擇保守治療。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[1]，部分臨界病變?nèi)菀走M(jìn)展為急性冠脈綜合征的罪犯血管，與潛在心血管事件顯著相關(guān)。冠脈臨界病變患者的治療方案一直有爭(zhēng)議，介入治療的獲益也仍待進(jìn)一步商榷，需謹(jǐn)慎考慮介入治療的風(fēng)險(xiǎn)和遠(yuǎn)期獲益。

由于冠脈造影提供的二維圖像對(duì)冠脈臨界病變的評(píng)價(jià)具有一定局限性[2]，目前臨床對(duì)冠脈臨界病變進(jìn)一步評(píng)價(jià)措施主要有血管內(nèi)超聲[3-4]、光學(xué)相干斷層成像[5]、心肌血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)[3,6]等。這些評(píng)估方法費(fèi)用較高，操作復(fù)雜，對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后缺乏明確預(yù)測(cè)價(jià)值。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise test,CPET)是心肺功能的評(píng)估金標(biāo)準(zhǔn)[7]，已廣泛應(yīng)用于冠心病患者的康復(fù)評(píng)估。本研究觀察冠脈臨界病變患者CPET 特點(diǎn)和能力變化，為評(píng)估和治療冠脈臨界病變提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取北京博愛醫(yī)院2015 年1 月至2020 年1 月臨床疑診為冠心病的患者，住院期間均行冠脈造影，診為臨界病變，同期完善CPET。

冠脈臨界病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)：左主干、前降支、回旋支，右冠狀動(dòng)脈及其主要分支中，任何1 支或1 支以上管腔內(nèi)徑狹窄50%～70%。冠狀動(dòng)脈直徑狹窄程度判定采用量化冠狀動(dòng)脈造影(Quantitative Coronary An‐giography,QCA)軟件。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②臨床診斷為冠心??；③冠脈造影診為臨界病變且同期完善CPET；④未行血運(yùn)重建。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性冠脈綜合征；②未控制的惡性心律失常；③慢性肺??；④骨關(guān)節(jié)疾病嚴(yán)重影響運(yùn)動(dòng)；⑤精神疾病。

本研究經(jīng)中國(guó)康復(fù)研究中心醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn)(No.2019-49-2)。所有受試者自愿參加本研究，均簽署臨床研究知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 CPET

采用Type Master Screen-CPX 型心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)儀(德國(guó)JAEGER 公司)，選擇功率遞增負(fù)荷方案，踏車運(yùn)動(dòng)模式，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中監(jiān)測(cè)心電圖、血壓、心肺功能相關(guān)指標(biāo)。運(yùn)動(dòng)包括預(yù)熱、準(zhǔn)備、運(yùn)動(dòng)、休息階段。

運(yùn)動(dòng)終止指標(biāo)：①達(dá)到目標(biāo)心率；②嚴(yán)重心絞痛發(fā)作；③嚴(yán)重心律失常發(fā)作(高度房室傳導(dǎo)阻滯、室性心動(dòng)過(guò)速等)；④心電圖示ST 段壓低＞0.2 mV，或ST 段 抬 高＞ 0.1 mV；⑤收 縮 壓＞ 250 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓＞115 mmHg，運(yùn)動(dòng)后收縮壓下降10 mmHg，或低于基線血壓水平；⑥出現(xiàn)低氧血癥癥狀伴脈氧飽和度下降；⑦患者因出現(xiàn)疲乏、頭暈等不適主動(dòng)要求停止運(yùn)動(dòng)。

心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：①運(yùn)動(dòng)過(guò)程中發(fā)作典型心絞痛；②運(yùn)動(dòng)中或運(yùn)動(dòng)后心電圖ST 段壓低＞0.2 mV，或ST段抬高＞0.1 mV；運(yùn)動(dòng)前心電圖即有ST段下移者，運(yùn)動(dòng)后在原有基礎(chǔ)再下降＞0.1 mV，并持續(xù)2 min以上逐漸恢復(fù)正常；③運(yùn)動(dòng)中血壓明顯下降。

CPET由本科專業(yè)心臟康復(fù)團(tuán)隊(duì)(醫(yī)師3名，護(hù)士2名)執(zhí)行，所有患者測(cè)試期間無(wú)重大心血管不良事件(如心肌梗死、暈厥、猝死等)發(fā)生。

1.2.2 冠脈造影

采用FD20 血管造影機(jī)(PHLIPS 公司)，由本科心導(dǎo)管團(tuán)隊(duì)(專業(yè)介入醫(yī)師4名、護(hù)士3名)操作，分別進(jìn)行左、右冠狀動(dòng)脈造影，并進(jìn)行多體位投照。采用QCA 軟件進(jìn)行冠脈狹窄程度分析，介入醫(yī)師出具報(bào)告。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布，以()表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料以M(QL,QH)表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。無(wú)序分類資料以頻數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法檢驗(yàn)。采用多元線性回歸法校正基線混雜數(shù)據(jù)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入冠脈臨界病變患者184 例(臨界病變組)，非冠心病(冠脈狹窄程度＜50%)患者73 例(非冠心病組)。兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、飲酒史、糖尿病史無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。臨界病變組中，男性、吸煙、并發(fā)高血壓、并發(fā)高脂血癥比例均明顯高于非冠心病組(P＜0.01)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

患者多因胸背痛、呼吸困難等典型心絞痛收入院，兩組主要癥狀分布無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組主要癥狀比較 單位：n

2.2 實(shí)驗(yàn)室及心臟彩超

臨界病變組糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HBA1C)、超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hsCRP)高于非冠心病組(P＜0.05)，兩組低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、白細(xì)胞數(shù)(white blood cell,WBC)、射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction,EF) 無(wú)顯著性差異(P ＞0.05)。見表3。

表3 兩組實(shí)驗(yàn)室及心臟彩超指標(biāo)比較

2.3 CPET

兩組CPET 終止原因多為ST 段改變，無(wú)顯著性差異(P ＞0.05)。臨界病變組運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度達(dá)到無(wú)氧閾的比例明顯低于非冠心病組(P＜0.01)。兩組CPET 陽(yáng)性率無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組CPET結(jié)果比較 單位：n

本組中，CPET 診斷冠脈臨界病變的敏感性58.70%，特異性47.95%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為73.97%，陰性預(yù)測(cè)值31.53%，總符合率為55.64%。

測(cè)試指標(biāo)中，最大通氣量、峰值攝氧量(peak ox‐ygen uptake,VO2peak)、峰值CO2排出量和代謝當(dāng)量(metabolic equivalents,METs)兩組間無(wú)顯著性差異(P ＞0.05)；與非冠心病組相比，臨界病變組峰值心率、峰值心率占預(yù)計(jì)值百分比(%pred)、VO2peak%pred、無(wú)氧閾時(shí)呼吸交換率(respiratory exchange rate,RER)降低(P ＜0.05)。見表5。

表5 兩組CPET指標(biāo)比較

2.4 多元線性回歸

本研究中，兩組間基線數(shù)據(jù)性別、吸煙史、高血壓史、高脂血癥史存在顯著性差異，為控制混雜因素影響，將上述變量納入多重線性回歸進(jìn)行校正。結(jié)果顯示，控制混雜因素后，與非冠心病組相比，臨界病變組峰值心率、峰值心率%pred 無(wú)顯著性差異(P ＞0.05)，無(wú)氧閾心率仍存在顯著性差異(P＜0.001)。見表6～表8?？紤]身高對(duì)攝氧量的臨床意義，納入回歸方程，發(fā)現(xiàn)與非冠心病組相比，臨界病變組VO2peak、VO2peak%pred 無(wú)顯著差異(P ＞0.05)，而無(wú)氧閾攝氧量降低(P＜0.05)。見表9～表11。與非冠心病組相比，臨界病變組峰值RER無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，無(wú)氧閾RER 存在顯著性差異(P＜0.05)。見表12、表13?？紤]年齡、體質(zhì)量對(duì)METs的實(shí)際臨床意義，納入METs回歸方程，結(jié)果顯示兩組間METs 無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見表14。

表6 峰值心率的多元線性回歸模型

表7 峰值心率%pred的多元線性回歸模型

表8 無(wú)氧閾心率的多元線性回歸模型

表9 VO2peak 的多元線性回歸模型

表10 VO2peak%pred的多元線性回歸模型

表11 無(wú)氧閾攝氧量的多元線性回歸模型

表12 峰值RER的多元線性回歸模型

表13 無(wú)氧閾RER的多元線性回歸模型

表14 METs的多元線性回歸模型

2.5 主要心血管事件

兩組患者隨訪1 年，發(fā)現(xiàn)臨界病變組中1 例再發(fā)心絞痛并行經(jīng)皮冠脈介入治療，非冠心病組無(wú)主要心血管事件(心源性休克、心肌梗死、血運(yùn)重建、心力衰竭等)發(fā)生。兩組主要心血管事件發(fā)生率無(wú)顯著性差異(P=1.000)。

3 討論

冠脈臨界病變多可通過(guò)心臟自身調(diào)節(jié)和代償，不影響靜息狀態(tài)時(shí)冠脈血供；但當(dāng)存在不穩(wěn)定斑塊、運(yùn)動(dòng)狀態(tài)、應(yīng)激狀態(tài)或血流動(dòng)力學(xué)變化時(shí)，冠脈在狹窄基礎(chǔ)上并發(fā)微循環(huán)、側(cè)支循環(huán)障礙，部分患者也可發(fā)生急性心血管事件[8-9]。當(dāng)患者出現(xiàn)心絞痛或相關(guān)臨床證據(jù)提示冠心病時(shí)，通常需要完善運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)進(jìn)行缺血和功能狀態(tài)評(píng)估，必要時(shí)行冠脈造影明確診斷。本組患者多因胸背痛、呼吸困難等典型心絞痛癥狀入院，并同期完成CPET和冠脈造影。

本研究中非冠心病組人數(shù)偏少，考慮與臨床冠脈造影適應(yīng)證把握嚴(yán)格有關(guān)。與非冠心病組相比，臨界病變組男性居多。性別為男性是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，男性患有冠脈臨界病變的可能性也更大。同時(shí)，臨界病變組吸煙、高血壓、高脂血癥所占比例也更高，提示控制吸煙、高血壓、高脂血癥等危險(xiǎn)因素[10]，養(yǎng)成健康的生活方式，可以延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

本研究中兩組糖尿病患者比例無(wú)顯著性差異，且HBA1C 均＜7%，臨界病變組HBA1C 偏高，血糖控制可能有助于避免動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。臨界病變組hsCRP 較高，提示冠心病患者炎性風(fēng)險(xiǎn)增加，與既往研究結(jié)果一致[11-12]。兩組間EF 無(wú)顯著性差異，心功能無(wú)明顯損害。

CPET 可綜合評(píng)估心血管、呼吸、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的功能，提供更全面的血液動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)[13]，可指導(dǎo)冠脈造影、冠脈血運(yùn)重建、運(yùn)動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)分層、預(yù)后、心臟康復(fù)等決策。

本研究顯示，冠脈臨界病變患者在規(guī)范化操作前提下行CPET，所有患者均能安全完成，未在運(yùn)動(dòng)中及運(yùn)動(dòng)后發(fā)生不良事件；76.6%患者因ST段改變而終止運(yùn)動(dòng)，應(yīng)高度警惕。臨界病變組僅77.2%患者在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中達(dá)到無(wú)氧閾，提示無(wú)氧閾對(duì)評(píng)估冠脈臨界病變有一定意義。

冠脈臨界病變患者CPET 陽(yáng)性率58.7%，與非冠心病組比較無(wú)顯著性差異，可能與以下原因有關(guān)：①CPET 陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)涉及因素較多，存在非心血管系統(tǒng)或微循環(huán)因素影響；②女性體力活動(dòng)能力較弱，VO2peak、峰值負(fù)荷、肺通氣功能顯著降低[14]，更易出現(xiàn)假陽(yáng)性，而非冠心病組女性比例較高；③臨界病變運(yùn)動(dòng)后心肌缺血程度較輕，可代償，運(yùn)動(dòng)能力無(wú)明顯下降，從而出現(xiàn)假陰性。應(yīng)進(jìn)一步探索對(duì)冠脈臨界病變患者更有意義的指標(biāo)。

運(yùn)動(dòng)心率是心功能最佳評(píng)估指標(biāo)之一。根據(jù)年齡預(yù)估最大心率的方法廣泛應(yīng)用于臨床，但由于缺乏試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，其信度和效度經(jīng)受質(zhì)疑[15]。年齡預(yù)估最大心率法(220-年齡)可能會(huì)低估患者最大心率，從而使運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度不足[16]；同時(shí)，由于β 受體拮抗劑的廣泛應(yīng)用，應(yīng)用此種方法制定運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度存在較大安全隱患。本研究發(fā)現(xiàn)，糾正混雜因素后，臨界病變組的峰值心率、峰值心率%pred與非冠心病組無(wú)顯著性差異，但無(wú)氧閾心率下降。

在CPET中，隨運(yùn)動(dòng)負(fù)荷增加，耗氧量逐漸增加，最終到達(dá)平臺(tái)水平，此耗氧值即為最大攝氧量，代表人體供氧能力的極限水平[17]，是評(píng)估有氧運(yùn)動(dòng)能力的金標(biāo)準(zhǔn)，可判斷心血管預(yù)后[17-18]。臨床出于避免風(fēng)險(xiǎn)的考慮，CPET 評(píng)估時(shí)常達(dá)不到最大攝氧量，常采用VO2peak替代；為避免年齡、性別、體質(zhì)量的影響，引入VO2peak%pred的概念，更能反映個(gè)體心臟儲(chǔ)備功能。有研究認(rèn)為，VO2peak%pred 診斷冠心病敏感性明顯優(yōu)于心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，特異性及診斷價(jià)值較高[19]。一般來(lái)說(shuō)，無(wú)氧閾對(duì)應(yīng)的攝氧量通常＞40% VO2peak[16]，多為50%～65% VO2peak。本研究顯示，與非冠心病組相比，臨界病變組VO2peak和VO2peak%pred 均無(wú)明顯下降，考慮冠脈臨界病變患者心臟儲(chǔ)備能力尚佳，無(wú)明顯心功能下降；而無(wú)氧閾VO2peak的降低考慮與無(wú)氧閾反映組織灌注、循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)輸氧氣更為敏感有關(guān)。有研究認(rèn)為[20]，無(wú)氧閾VO2peak可用于評(píng)估疑似冠心病的心絞痛和呼吸困難患者。

RER 臨床可作為確定無(wú)氧閾點(diǎn)的依據(jù)，RER ≥1.1多用于判斷受試者正努力運(yùn)動(dòng)[21]。本研究中，臨界病變組80.43%患者RER ≥1.0，48.91%患者RER ≥1.1，峰值RER 與非冠心病組無(wú)顯著性差異，但無(wú)氧閾RER較非冠心病組下降。臨床需在確保安全的前提下進(jìn)行個(gè)體化癥狀限制運(yùn)動(dòng)，嚴(yán)格把握CPET 終止指標(biāo)，以避免誘發(fā)心血管事件[22]，即使部分患者RER ＜1.1 也不能認(rèn)為患者未達(dá)到運(yùn)動(dòng)極限。部分學(xué)者提出對(duì)峰值RER ＜1.1 的患者進(jìn)一步完善Max 試驗(yàn)，以驗(yàn)證心肺運(yùn)動(dòng)是否為極限運(yùn)動(dòng)[23]，但對(duì)于冠心病患者的安全性仍需進(jìn)一步觀察。

患者盡力活動(dòng)時(shí)所能達(dá)到的最大METs 可直接反映心臟功能。本研究顯示，臨界病變組METs 與非冠心病組無(wú)顯著性差異，患者心臟功能基本正常。提示臨床應(yīng)積極進(jìn)行二級(jí)預(yù)防治療及運(yùn)動(dòng)康復(fù)，非必要可不進(jìn)行血運(yùn)重建。

綜上所述，冠脈臨界病變患者CPET 的特點(diǎn)主要表現(xiàn)無(wú)氧閾心率、攝氧量降低。運(yùn)動(dòng)中峰值心率、攝氧量多與心肺儲(chǔ)備功能、骨骼肌能力有關(guān)，且與年齡、遺傳等因素關(guān)系更密切；無(wú)氧閾反映運(yùn)動(dòng)中氧氣供不應(yīng)求、無(wú)氧代謝產(chǎn)生乳酸時(shí)的生理狀態(tài)，多與肌肉中線粒體代謝水平、循環(huán)狀態(tài)密切相關(guān)，訓(xùn)練可塑性大，能更敏感反映有氧能力。冠脈臨界病變患者心肺運(yùn)動(dòng)功能處于代償期，但已表現(xiàn)出心肌缺血缺氧；部分患者因?yàn)榧膊』蛑饔^因素，無(wú)法達(dá)到極限運(yùn)動(dòng)量。如患者運(yùn)動(dòng)過(guò)程出現(xiàn)典型心電圖表現(xiàn)且未達(dá)到目標(biāo)心率，無(wú)氧閾指標(biāo)可作為冠心病重要的預(yù)測(cè)因素[20]，與Tanaka 等[24]穩(wěn)定性臨界病變患者無(wú)氧閾可反映冠脈功能的結(jié)論相符。

部分冠脈臨界病變患者可能由于斑塊不穩(wěn)定等因素，導(dǎo)致急性冠脈綜合征等心血管事件發(fā)生[25-27]。本研究隨訪1 年發(fā)現(xiàn)，僅1 例患者再發(fā)心絞痛并行冠脈介入治療，原因?yàn)樽孕型Ｓ每寡“濉⒄{(diào)脂等冠心病二級(jí)預(yù)防藥物，且血糖、血壓、血脂、吸煙等危險(xiǎn)因素控制不佳。大多數(shù)冠脈臨界病變患者規(guī)律藥物保守治療后，總體預(yù)后良好，提示能安全完成CPET 的臨界病變患者大部分可選擇非血運(yùn)重建治療，而非積極冠脈介入治療，這與既往穩(wěn)定性冠心病預(yù)后研究(ISCHEMIA[28]、ORBITA[29]和DEFER[30])結(jié)果一致。但冠脈臨界病變患者的臨床管理應(yīng)貫穿始終，動(dòng)態(tài)評(píng)估患者狀態(tài)，結(jié)合生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期事件風(fēng)險(xiǎn)綜合決策。本研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)氧閾時(shí)心率、攝氧量和RER對(duì)臨界病變患者較敏感，對(duì)臨床有一定的指導(dǎo)意義。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，冠脈臨界病變患者最大心肺功能無(wú)明顯下降，CPET 陽(yáng)性率、1 年預(yù)后無(wú)明顯差異，但無(wú)氧閾時(shí)心率、攝氧量、RER 降低，對(duì)臨床診斷和治療有一定指導(dǎo)意義。冠脈臨界病變患者應(yīng)正規(guī)進(jìn)行冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療，積極控制危險(xiǎn)因素，關(guān)注臨床癥狀，常規(guī)行CPET，應(yīng)特別關(guān)注無(wú)氧閾時(shí)心率、攝氧量、RER 等更能反映冠脈臨界病變患者功能狀態(tài)的指標(biāo)。

本研究為單中心病例對(duì)照研究，病例來(lái)源局限且樣本量較小，未來(lái)仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，全面了解冠脈臨界病變患者的心血管功能情況。影響CPET 結(jié)果的因素眾多，尚有許多因素未納入研究，冠脈臨界病變是否與心肺功能具有獨(dú)立相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。CPET 在冠脈臨界病變患者診斷、預(yù)后中的應(yīng)用仍需大量試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。