馬曉慧，劉江涵子，羅淦清，李怡芳，栗原博，何蓉蓉

(暨南大學(xué) 1.廣東省疾病易感性及中醫(yī)藥研發(fā)工程技術(shù)研究中心、2. 藥學(xué)院、3. 廣東省中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及創(chuàng)新藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 廣東 廣州 510632；4. 新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830054；5. 暨南大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510632)

冠心病引發(fā)的心肌缺血是導(dǎo)致心血管不良事件的最主要因素之一，脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致的血管腔狹窄是引發(fā)心肌缺血的主要誘因。甘油三酯(triglyceride，TG)、膽固醇(cholesterol，TC)及低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)等可作為冠心病的重要診斷依據(jù)。隨著醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)的革新，冠心病的診斷與治療方面已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展，但每年患病率仍然居高不下，這可能與無法建立完善的臨床前預(yù)測(cè)篩查機(jī)制相關(guān)。目前，尋找有效的生物靶標(biāo)并將其作為預(yù)測(cè)、防治冠心病發(fā)展的生物標(biāo)記物迫在眉睫。冠心病是一個(gè)漫長(zhǎng)的疾病發(fā)展過程，不同階段引發(fā)的心肌損傷機(jī)制各有不同。因此，研究心肌細(xì)胞在不同病理階段的損傷特征已成為研究者們不斷探索的方向。

心肌細(xì)胞損傷引發(fā)的心臟功能減退與死亡是臨床不良事件發(fā)生的主要病理機(jī)制。心肌細(xì)胞損傷多由“意外”引發(fā)，目前針對(duì)心肌細(xì)胞的死亡方式主要聚焦于細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡和自噬。但是，這些死亡方式都不足以解釋其發(fā)病機(jī)制和病理進(jìn)程。深入研究這些心肌死亡方式，可以發(fā)現(xiàn)它們存在一個(gè)共同特征——心肌細(xì)胞存在大量脂質(zhì)過氧化積累。脂質(zhì)過氧化有酶介導(dǎo)和非酶介導(dǎo)這兩種途徑，其中酶介導(dǎo)的磷脂過氧化與近些年來新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡方式——“鐵死亡”密切相關(guān)。有研究揭示了心臟損傷中確實(shí)存在鐵死亡現(xiàn)象，而這一重要發(fā)現(xiàn)為冠心病的防治提供了新策略[1-2]?；谛募〖?xì)胞損傷而引發(fā)心臟功能衰退的研究一直存在較大爭(zhēng)議，但探索步伐卻從未停止，尤其隨著鐵死亡在心肌細(xì)胞損傷中的作用機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，磷脂過氧化在心肌細(xì)胞損傷過程中被賦予舉足輕重的意義。本文主要以磷脂過氧化損傷為著眼點(diǎn)，對(duì)心肌細(xì)胞損傷機(jī)制的近期研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并提出新的觀點(diǎn)與展望，旨在全面、深入研究磷脂過氧化損傷對(duì)心肌的調(diào)控機(jī)制，為冠心病的防治策略和診斷提供新的參考，以期延長(zhǎng)患者壽命、提高患者生活質(zhì)量。

1 磷脂過氧化與冠心病診斷

1.1 TC、TG及其氧化衍生物對(duì)冠心病診斷的局限性TC與TG是最早發(fā)現(xiàn)的冠心病診斷標(biāo)志物，但將其作為冠心病的獨(dú)立診斷依據(jù)一直存在較大爭(zhēng)議。TG和TC的變化受多種疾病的影響，特別是肝臟相關(guān)疾病，這大大降低了臨床診斷的可靠性。有研究表明，當(dāng)冠心病患者進(jìn)行二級(jí)預(yù)防干預(yù)后，TG和TC的檢測(cè)水平與冠心病發(fā)病的相關(guān)性明顯減少[3]。由此可見，TG和TC水平的變化或許無法作為冠心病的直接預(yù)測(cè)標(biāo)志物。隨后，研究者將目光投向了對(duì)TG和TC氧化衍生物的研究。Shrestha等[4]首次發(fā)現(xiàn)了在患者血液中存在11種氧化的TG，并與冠心病的發(fā)病密切相關(guān)，但具體作用機(jī)制尚不明確。此外，7α-羥化酶介導(dǎo)的TC氧化促進(jìn)細(xì)胞膜滲透性，使胞內(nèi)Ca2+濃度增加[5]，這提示TC的過氧化產(chǎn)物能夠增加冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，參與其疾病進(jìn)展。迄今為止，雖然TG與TC的氧化衍生產(chǎn)物對(duì)冠心病的影響已嶄露頭角，但仍無法確定其臨床診斷價(jià)值及具體作用機(jī)制。

1.2 磷脂及其氧化衍生物對(duì)冠心病診斷的優(yōu)勢(shì)早在1966年就有研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血液中的磷脂含量明顯增加。近年來，有研究者證實(shí)了磷脂含量的變化是冠心病患者的一個(gè)病理特征，并認(rèn)為磷脂對(duì)診斷冠心病具有重要意義。當(dāng)這個(gè)觀點(diǎn)一經(jīng)提出后，越來越多的研究者將目光投向?qū)α字捌浯x產(chǎn)物在冠心病方面的研究。有臨床研究分析指出，磷脂不僅對(duì)冠心病不良事件具有較好的預(yù)測(cè)性，可用于二級(jí)預(yù)防的預(yù)測(cè)。此外，有研究在患者血液中發(fā)現(xiàn)了8種氧化脂質(zhì)與冠心病的發(fā)病有較強(qiáng)的相關(guān)性，其中氧化磷脂尤為顯著，且在不同程度患者中相差高達(dá)4.7倍[6]。

在冠心病疾病過程中，磷脂不僅僅來源于機(jī)體的生物膜，還可源于具有轉(zhuǎn)運(yùn)TG與TC功能的LDL。雖然氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)對(duì)冠心病的診斷具有一定的意義，但易于被清道夫受體識(shí)別進(jìn)行代謝，且目前尚無血漿中存在ox-LDL的直接證據(jù)。大多數(shù)學(xué)者是通過ELISA的方法間接推測(cè)血漿中ox-LDL的含量，故ox-LDL這種檢測(cè)方法是否能夠應(yīng)用于臨床冠心病診斷有待證實(shí)。在LDL氧化修飾的過程中主要與其表面的磷脂層密切相關(guān)，可導(dǎo)致氧化磷脂、TG與TC在體內(nèi)的堆積，加速泡沫細(xì)胞的形成并推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化形成(Fig 1)。綜上所述，在冠心病發(fā)展過程中，氧化磷脂是生物膜損傷以及LDL代謝過程中的共有產(chǎn)物，在血液中相對(duì)穩(wěn)定，或可將其作為一種新型臨床防治及診斷冠心病的關(guān)鍵標(biāo)志物，但具體機(jī)制仍需更多的研究證據(jù)支持這一觀點(diǎn)的合理性。

Fig 1 Mechanism of ALOX15 on phospholipid peroxidation

2 ALOX15與冠心病發(fā)病機(jī)制

早期對(duì)花生四烯酸-15-脂加氧酶(arachidonic acid-15-lipoxygenase，ALOX15)的研究主要圍繞冠心病的經(jīng)典炎癥致病學(xué)說展開，這是因?yàn)锳LOX15的代謝產(chǎn)物可間接參與炎癥反應(yīng)，也可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中促炎物質(zhì)的表達(dá)直接加快冠心病疾病進(jìn)程。目前，對(duì)ALOX15在炎癥方面的作用機(jī)制已有許多綜述進(jìn)行總結(jié)，但是通過對(duì)炎癥機(jī)制的干預(yù)不足以明確闡釋冠心病的復(fù)雜病理機(jī)制，而且在臨床實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用一些抗炎藥物的療效也不完全令人滿意[7]，令很多專家十分困惑。由此，研究者們逐漸將目光投向了對(duì)ALOX15其他作用機(jī)制方面的研究。

2.1 ALOX15的結(jié)構(gòu)與分型脂氧合酶(lipoxygenase，LOXs)是一種不含血紅素鐵的酶，其主要功能是催化氧直接進(jìn)入多不飽和脂肪。根據(jù)LOXs在哺乳動(dòng)物中催化各種二十碳烯酸的不同位點(diǎn)將其分為5-LOX、8-LOX、12-LOX、15-LOX四種亞型。在脂質(zhì)氧化過程中，首先由酶促途徑催化產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物(lipid hydroperoxides，LOOHs)，隨后引發(fā)非酶促途徑的進(jìn)一步代謝。LOXs、細(xì)胞色素P450氧化還原酶(cytochrome P450 oxidoreductase，POR)和環(huán)氧合酶(cyclooxygenases，COXs)是脂質(zhì)過氧化酶促途徑的關(guān)鍵酶。近年來，LOXs因其精確的區(qū)域選擇性和多樣的作用位點(diǎn)選擇性具有較高的研究?jī)r(jià)值。12/15-脂氧合酶(12/15 lipoxygenase，12/15-LOX)是LOXs的一種亞型，也可總稱為ALOX15。ALOX15酶的中心位置是非血紅素鐵原子，并以配位鍵與3個(gè)組氨酸側(cè)鏈和羧基末端異亮氨酸結(jié)合，形成酶活力中心的主要組成部分。ALOX15的多肽鏈折疊形成了具有催化活性的C末端結(jié)構(gòu)域和N末端具有β-barrel片段的結(jié)構(gòu)域。ALOX15主要分為網(wǎng)狀細(xì)胞型(ALOX15)和表皮型(ALOX15-B)。其中，ALOX15-B具有巨噬細(xì)胞區(qū)域特異性，其在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于ALOX15，并參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中的脂質(zhì)代謝過程。目前，在冠心病發(fā)生與發(fā)展過程中，主要以對(duì)ALOX15的研究為主，而ALOX15與ALOX15-B究竟誰發(fā)揮更重要的作用仍有待深入研究。由此，本綜述主要對(duì)ALOX15與冠心病發(fā)病機(jī)制進(jìn)行總結(jié)。

2.2 ALOX15調(diào)控磷脂過氧化(鐵死亡)對(duì)心肌的損傷隨著研究的深入，ALOX15在冠心病中的作用機(jī)制也被逐漸發(fā)掘，已經(jīng)不僅僅局限于誘發(fā)炎癥機(jī)制方面的研究，而在磷脂過氧化方面也嶄露頭角。目前認(rèn)為，磷脂過氧化主要由酶介導(dǎo)和非酶介導(dǎo)兩大途徑產(chǎn)生，這也是鐵死亡的關(guān)鍵的機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠心臟缺血/再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)損傷時(shí)，Nrf2/Hmox1軸介導(dǎo)的線粒體鐵積累和磷脂過氧化能夠引發(fā)心肌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[1]。當(dāng)心肌細(xì)胞缺乏鐵蛋白H(ferritin H)時(shí)，鐵死亡關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白Slc7a11表達(dá)降低，攝入過量鐵離子可以通過降低谷胱甘肽含量，累積的過氧化磷脂增敏了心肌對(duì)鐵死亡的易感性[2]?；诖?，我們發(fā)現(xiàn)鐵死亡對(duì)心肌損傷的研究主要聚焦于鐵代謝途徑方面，主要是由芬頓反應(yīng)觸發(fā)，而對(duì)于酶介導(dǎo)的磷脂過氧化方面尚未有報(bào)道。LOXs與POR被認(rèn)為可以通過酶促反應(yīng)參與鐵死亡過程，其中LOXs被認(rèn)為在鐵死亡中起核心作用，尤其是ALOX15。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，ALOX15在冠心病早期已經(jīng)表達(dá)，且特定LOXs的代謝產(chǎn)物相較于冠心病晚期更為豐富，這可能與晚期的脂質(zhì)過氧化更多由非酶促途徑介導(dǎo)相關(guān)[8]。因此，有研究者認(rèn)為早期ALOX15介導(dǎo)的磷脂過氧化作用或許可以觸發(fā)后續(xù)的非酶促過程。但是，ALOX15具體是如何參與冠心病的疾病過程的具體機(jī)制仍不清楚。

從機(jī)制上來看，早期研究認(rèn)為ALOX15主要氧化游離脂肪酸，產(chǎn)生過氧化花生四烯酸(arachidonic acid hydroperoxide，AA-OOH)，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)。近年來，研究者指出ALOX15的功能不僅表現(xiàn)在氧化游離脂肪酸，而且對(duì)膜結(jié)合的磷脂以及脂蛋白等都具有較高的特異性，其中膜磷脂可受到由ALOX15介導(dǎo)的磷脂過氧化攻擊并介導(dǎo)線粒體功能紊亂。不僅如此，因ALOX15對(duì)其氧化底物的獨(dú)特選擇性，可直接氧化含花生四烯酸(arachidonic acid，AA)的磷脂，而無需事先通過磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)釋放酯化的AA。隨后，有研究發(fā)現(xiàn)磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白-1(phosphatidylethanolamine binding protein 1，PEBP1)作為ALOX15的伴侶分子可以將ALOX15鉚釘?shù)劫|(zhì)膜后促使質(zhì)膜中的磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamines，PE)產(chǎn)生過氧化損傷引發(fā)之后的鐵死亡[9]。進(jìn)一步研究證實(shí)，膜PE氧化受ALOX15/PEBP1復(fù)合物的調(diào)控，并可引發(fā)更靈敏的酶促反應(yīng)促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生[10](Fig 1)。與此同時(shí)，本課題組的研究證實(shí)了ALOX15可以加速鈣非依賴磷脂酶A2β(calcium-independent phospholipase A2β，iPLA2β)對(duì)膜磷脂酰乙醇胺氫過氧化物(phosphatidylethanolamines hydroperoxides，PE-OOH)的代謝促使AA-OOH堆積[11]。基于此，我們發(fā)現(xiàn)ALOX15的早期研究主要關(guān)注的是其代謝產(chǎn)物在炎癥反應(yīng)中的作用，卻忽略了ALOX15本身對(duì)磷脂氧化的作用。從冠心病的發(fā)展角度來看，炎癥確實(shí)是整個(gè)疾病發(fā)展的主要基礎(chǔ)，但是早期的生物膜磷脂的氧化損傷或許是炎癥發(fā)生的更重要起始元件。因此，深入研究ALOX15在磷脂過氧化過程中的調(diào)控機(jī)制或許有助于認(rèn)識(shí)冠心病發(fā)病機(jī)理。

另一方面，ALOX15可以通過氧化修飾LDL引發(fā)冠心病。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)機(jī)體缺失ALOX15，小鼠的心臟功能與LDL的氧化過程都得到了有效緩解；當(dāng)機(jī)體過表達(dá)ALOX15，小鼠心臟功能明顯受損，加速斑塊形成，促進(jìn)冠心病進(jìn)程[12]。目前，對(duì)于ALOX15是如何介導(dǎo)LDL參與冠心病的作用尚不明確。有研究者認(rèn)為，ALOX15介導(dǎo)的磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine，PC)與PE的氧化修飾是LDL氧化引發(fā)冠心病的重要發(fā)病機(jī)制[13]。為了闡明ALOX15與LDL氧化的具體機(jī)制，有研究將ALOX15與LDL共處理后發(fā)現(xiàn)，ALOX15易位至胞質(zhì)膜通過脂蛋白受體相關(guān)蛋白(lipoprotein receptor-related proteins，LRPs)選擇性攝取和排出LDL最后介導(dǎo)了LDL的氧化[14](Fig 1)。此外，也有研究者認(rèn)為，ALOX15先將LDL中的亞油酸鹽向膽固醇轉(zhuǎn)化，隨后在自由基連鎖反應(yīng)下將LDL修飾為完全氧化狀態(tài)，最后導(dǎo)致泡沫細(xì)胞逐漸形成并參與冠心病發(fā)展過程[15](Fig 1)。最近，有研究發(fā)現(xiàn)在疾病狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞中會(huì)存在鐵死亡[16]，而本課題組的另一項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)發(fā)生鐵死亡的細(xì)胞膜PE-OOH可作為一種“吃我”信號(hào)被巨噬細(xì)胞識(shí)別吞噬[17]。由此提示我們，若脂肪細(xì)胞發(fā)生鐵死亡產(chǎn)生大量PE-OOH引發(fā)巨噬細(xì)胞吞噬積累，或許可以促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，加速冠心病的進(jìn)程。

此外，也有研究者提出不同的觀點(diǎn)，認(rèn)為在缺氧條件下，ALOX15與其代謝產(chǎn)物12-HETE和15-HETE都對(duì)細(xì)胞有一定的保護(hù)作用，分別通過TRPV1/PKC通路降低心肌I/R損傷的敏感性和Ca2+依賴途徑增加了血管重塑[18]。由此可見，對(duì)于ALOX15及其代謝產(chǎn)物是導(dǎo)致心肌進(jìn)一步損傷的原因，還是具有心肌保護(hù)作用，尚無確切定論。但是，鐵死亡的發(fā)現(xiàn)對(duì)冠心病研究者而言無疑是一道明亮的曙光。

3 ALOX15抑制劑的心肌保護(hù)作用

越來越多的證據(jù)表明，磷脂過氧化與冠心病的關(guān)系密切，尤其是ALOX15在冠心病發(fā)展過程的作用日益突出。因此，研究及開發(fā)ALOX15抑制劑并投入臨床應(yīng)用對(duì)治療冠心病變得愈發(fā)重要。

3.1 ALXO15天然產(chǎn)物抑制劑與心肌損傷目前，天然產(chǎn)物中已被報(bào)道的ALOX15抑制劑主要包括黃酮類、多酚類、香豆素類和木脂素類(Tab 1)。黃芩素是黃酮類化合物，是黃芩的主要成分之一，是一種ALOX15特異性抑制劑。黃芩素(baicalein)不僅可以通過ERK1/2、AKT、p38 MAPK、JNK1/2及NF-kB/p65等信號(hào)通路緩解心肌的I/R損傷，還可通過casepase3通路、核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)、血紅素加氧酶1(HO-1)及IκBα信號(hào)通路緩解心肌的凋亡、炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化損傷[19]。不僅如此，抑制ALOX15與AA介導(dǎo)的線粒體去極化也是黃芩素緩解心肌I/R損傷的重要機(jī)制之一[20](Fig 2)。槲皮素(quercetin)是一種具有多種生物活性的黃酮醇類化合物，具有較強(qiáng)的抗氧化性，可顯著降低ALOX15的酶活性，并可以抑制由ALOX15介導(dǎo)的LDL氧化，在延緩冠心病進(jìn)展中表現(xiàn)出較好的作用。此外，槲皮素還可以通過AMPK介導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路緩解心肌細(xì)胞缺氧損傷[21-22](Fig 2)。

Tab 1 ALOX15 inhibitors

姜黃素(curcumin)是一種多酚類化合物，主要存在于姜科和天南星科的植物中，是LOXs的非選擇性抑制劑，對(duì)ALOX15具有一定的抑制作用。姜黃素可以通過抑制AA與血小板磷脂的結(jié)合、減少血栓烷、減少ox-LDL來延緩動(dòng)脈粥樣硬化病變，進(jìn)而減緩冠心病的發(fā)病進(jìn)程[23]。同時(shí)，也有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以調(diào)節(jié)Nrf2-Keap1信號(hào)通路發(fā)揮抗凋亡的作用，緩解心肌細(xì)胞死亡[24](Fig 2)。兒茶素(catechin)是一種多酚類化合物，主要存在于茶葉中，又稱為兒茶酸。有研究報(bào)道認(rèn)為，兒茶素不僅可以通過降低血漿中TC和TG的水平來降低冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，還可以通過抑制鐵促進(jìn)的反應(yīng)來預(yù)防心肌膜發(fā)生磷脂過氧化損傷[25]。此外，兒茶素可以顯著緩解由I/R引起的心肌細(xì)凋亡[26](Fig 1)。

七葉亭(esculetin)是一種香豆素類化合物，是12-LOX的有效抑制劑，可以通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號(hào)通路緩解I/R介導(dǎo)的心肌凋亡，并且對(duì)心肌有抗脂質(zhì)過氧化及穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)等作用[27](Fig 1)。

咖啡酸苯乙酯(CAPE)是一種木質(zhì)素類化合物，主要存在于蜂膠中，是一種非選擇性ALOX15抑制劑。CAPE可緩解心肌I/R損傷，而且對(duì)阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性也有較好的降解作用[28](Fig 2)。去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)是一種木質(zhì)素類化合物，廣泛存在于含樹脂的植物中，是非選擇性的LOX抑制劑。NDGA可以通過抑制MCP-1緩解缺氧引發(fā)的血栓形成，以及Ca2+途徑介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[18](Fig 1)。

Fig 2 Mechanism of ALOX15 inhibitors

3.2 ALXO15化學(xué)合成抑制劑與心肌損傷基于多種結(jié)構(gòu)類型的天然產(chǎn)物展現(xiàn)了良好的ALOX15抑制活性，為尋找其更為有效的抑制劑提供了潛在的先導(dǎo)化合物。目前，一些化學(xué)合成的ALOX15抑制劑也展現(xiàn)出了令人滿意的優(yōu)化效果。PD-146176是ALOX15的有效選擇性抑制劑之一，該化合物可以抑制高膽固醇血癥誘導(dǎo)的冠心病發(fā)病進(jìn)程[29]。另外，LOXBlock-1作為一種新型的ALOX15抑制劑在心肌I/R損傷中也表現(xiàn)出了較好的作用[30]。ML-355作為一種選擇性12-LOX抑制劑，可通過抑制血小板的聚集，減少血栓形成，進(jìn)而防止心血管不良事件的發(fā)生(Fig 1)。雖然對(duì)ALOX15抑制的研發(fā)仍處于初始階段，但隨著心肌損傷病理機(jī)制的逐漸提示，其特效抑制劑在臨床的應(yīng)用指日可待。

4 總結(jié)與展望

冠心病是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，盡管近些年來在其發(fā)病機(jī)制領(lǐng)域已取得了重要進(jìn)展，但磷脂過氧化這一現(xiàn)象在疾病發(fā)展過程中的具體作用仍需要進(jìn)一步研究。本課題組一直致力于研究ALOX15在冠心病中的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)冠心病的危險(xiǎn)因素——高血脂會(huì)改變心肌中脂肪酸比例，促使不飽和脂肪酸增加，從而觸發(fā)磷脂過氧化，最終引發(fā)對(duì)冠心病心肌損傷的易感性增加。但是，我們的研究只是冠心病復(fù)雜機(jī)制中的冰山一角，仍有許多機(jī)制未闡明。例如：磷脂過氧化是由心肌細(xì)胞膜引起還是LDL表面磷脂所引起；心肌細(xì)胞膜磷脂過氧化損傷與LDL的氧化是否存在先后順序及上下游關(guān)系；以及ALOX15介導(dǎo)的磷脂過氧化在冠心病中是否具有一定的特異性。鐵死亡的提出無疑給這些研究領(lǐng)域提供了方向，本課題組也一直致力于鐵死亡對(duì)疾病機(jī)制與ALOX15抑制劑開發(fā)方面的研究，并寄希望于此能為認(rèn)識(shí)及防治冠心病提供證據(jù)。