劉青楊，張寧蘇，邢向榮

1 遼寧中醫(yī)藥大學 遼寧沈陽 110847 2 遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 遼寧沈陽 110032

骨轉(zhuǎn)移癌是原發(fā)于某組織或器官的惡性腫瘤經(jīng)血液或淋巴系統(tǒng)，轉(zhuǎn)移到骨骼的繼發(fā)性腫瘤。其發(fā)生機制主要是轉(zhuǎn)移到骨的腫瘤細胞伴隨骨組織生長的同時，激活破骨細胞增生，激發(fā)腫瘤細胞生長并破壞骨質(zhì)。溶骨性骨破壞是骨質(zhì)破壞中最常見的一種，腫瘤細胞使溶骨性骨吸收異常激活，進而造成骨質(zhì)破壞與吸收。溶骨性破壞亦可造成骨骼的過度反應，分化因素介導使新生骨異常增多，從而產(chǎn)生破骨性骨破壞。骨轉(zhuǎn)移癌是發(fā)生在惡性腫瘤晚期的常見轉(zhuǎn)移，最常見于肺癌、乳腺癌及前列腺癌，每年全球范圍內(nèi)約有150 萬例骨轉(zhuǎn)移癌患者發(fā)病[1-2]。如今飛速發(fā)展的醫(yī)學已經(jīng)能夠通過各種醫(yī)療手段延長這類患者的壽命，因此如何提高骨轉(zhuǎn)移癌患者的生活質(zhì)量成為了新的重點[3]。癌性疼痛作為骨轉(zhuǎn)移癌常見的臨床表現(xiàn)，管理復雜且具有挑戰(zhàn)性，對患者的身體和心理都可造成嚴重的打擊，尤其是長期、難治性的疼痛會顯著降低患者生活質(zhì)量[4-5]。因此，本文通過分析骨轉(zhuǎn)移癌伴疼痛患者的中醫(yī)證型以及臨床特征，為今后臨床中對該類患者進行合理的辨證論治以及更好的判斷疾病的發(fā)生發(fā)展提供理論依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料

選取2021年1月1日—12月31日在遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院入院治療，符合納入標準的骨轉(zhuǎn)移癌伴疼痛患者進行研究。觀察指標包括：①一般內(nèi)容：性別、年齡、入院時間、發(fā)病時間、診斷方式等；②實驗室檢查：堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血鈣、CT、MRI、ECT 等；③腫瘤相關(guān)臨床信息：疾病診斷、治療經(jīng)過，轉(zhuǎn)移情況；④中醫(yī)證候采集：癥狀、舌象、脈象。

2 入組標準

2.1 診斷標準 ①原發(fā)病灶經(jīng)組織病理學或細胞病理學檢查或影像學檢查確診為惡性腫瘤；②經(jīng)影像學檢查符合惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)；③合并有癌性疼痛患者，疼痛評價數(shù)字分級法（numerical rating scale，NRS）評分≥1。

2.2 納入標準 ①所有病例均經(jīng)病理及影像學資料證實為惡性腫瘤且明確有骨轉(zhuǎn)移灶的存在；②合并有癌性疼痛患者，NRS ≥1；③年齡18 ～90 歲；④中醫(yī)四診資料全面；⑤無智力及精神障礙，語言表達能力正常，能合作判斷自身疼痛及一般狀況

2.3 排除標準 ①骨轉(zhuǎn)移病灶不明確者；②圍妊娠期及哺乳期婦女；③重復入院患者；④非癌性疼痛，如腫瘤急癥相關(guān)疼痛、腫瘤相關(guān)的其他神經(jīng)痛，腫瘤術(shù)后切口疼痛，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等

3 統(tǒng)計方法

使用Excel 軟件將信息數(shù)據(jù)錄入，經(jīng)另一人反復核對后，運用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件建立數(shù)據(jù)庫，進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。統(tǒng)計學方法包括描述性統(tǒng)計，如頻數(shù)、百分比概括患者基本情況；對中醫(yī)四診信息以0，1 賦值量化后錄入，剔除陽性率低于2%的癥狀，進行分層聚類，分別按照5 ～10 類得出聚類結(jié)果后，結(jié)合臨床實際及專業(yè)知識最終確定合理的證候分型。分類變量與等級變量間采用秩和檢驗，兩個連續(xù)變量或等級變量采用Spearman相關(guān)性分析，最后對所有得出具有相關(guān)性的資料進行多元Logistic 回歸分析，均以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1 一般資料和臨床資料

納入的91 例患者中，男46 例（50.5%），女45 例（49.5%），年齡分布主要以50 ～69 歲患者為主，共59例（64.8%），其他依次為70 ～89 歲26 例（28.6%），30 ～49 歲4 例（4.4%），≥90 歲2 例（2.2%），其 中年齡最小39 歲，最大年齡90 歲，平均年齡65 歲。原發(fā)腫瘤占比由大到小分別為肺癌30 例（33.0%）、乳腺癌21 例（23.1%）、前列腺癌10 例（11.0%），肝癌5例（5.5%），結(jié)腸癌4 例（4.4%），宮頸癌3 例（3.3%），胃癌3 例（3.3%），胰腺癌3 例（3.3%），直腸癌3 例（3.3%），卵 巢 癌2 例（2.2%），腎 癌2 例（2.2%），膀胱癌1 例（1.1%），壺腹惡性腫瘤1 例（1.1%），口底癌1 例（1.1%），胸膜間皮瘤1 例（1.1%），子宮癌1 例（1.1%）；骨轉(zhuǎn)病程≤3 個月最多，共27 例（29.7%），3 ～6 個月21 例（23.1%），6 ～12 個月15 例（16.5%），1 ～2年10 例（11.0%），2 ～3年10 例（11.0%），3 ～4年2 例（2.2%），≥4年6 例（6.6%）；骨 轉(zhuǎn) 單發(fā)36 例（39.6%），多發(fā)55 例（60.4%）；疼痛程度以輕度疼痛34 例（37.4%），中度疼痛41 例（45.1%），重度疼痛16 例（17.6%）；在91 例患者中明確的疼痛部位共19 處，累計疼痛部位共160 處，其中疼痛頻次達到10 次以上的部位有腰痛36 例（39.6%），后背痛19 例（20.9%），胸痛18（19.8%），下肢痛12 例（13.2%），脅肋痛12 例（13.2%），腹痛10 例（11%）。

2 骨轉(zhuǎn)移癌伴疼痛患者中醫(yī)證型聚類結(jié)果

對中醫(yī)四診信息以0，1 賦值量化轉(zhuǎn)變?yōu)槎诸愖兞?，采用SPSS22.0 錄入，計算出所有變量出現(xiàn)的陽性率后剔除低于2%的癥狀，最終對篩選出的59 個癥狀及舌脈進行分層聚類，分別聚成4 ～10 類。骨轉(zhuǎn)移癌伴疼痛患者的中醫(yī)四診信息聚類結(jié)果樹狀圖如圖1 所示。組間距離為20 時，可聚為以下8 類：①黏痰、肢體困重、苔白膩、脈滑、惡心嘔吐、周身痛、腹痛、黃疸、納少；②脈弦、關(guān)節(jié)疼痛、腹脹、焦慮抑郁、脅肋痛、頭痛、舌暗、肢體活動不利、小便少；③盜汗、反酸、苔薄黃、消瘦、干咳；④苔干、胸悶氣短；⑤少苔、咳白痰、胸痛、寐差；⑥腰背痛、排尿困難、痰中帶血、口腔潰瘍、咳黃痰、喘促、便秘、苔黃膩、皮疹、咽痛、發(fā)熱、口干口苦、舌紅、夢多、脈數(shù)；⑦舌淡、頭暈、心慌、肢體麻木、自汗、脈細；⑧脈弱、尿頻尿急、畏寒肢冷、便溏、苔薄白、脈沉、胃部不適、納差、乏力，如圖1。

圖1 骨轉(zhuǎn)移癌伴疼痛中醫(yī)四診信息聚類分析樹狀圖

根據(jù)聚類結(jié)果，并結(jié)合臨床實際及專業(yè)知識提取出具有臨床意義的類別，最終將證候分型總結(jié)為6 類較為合理，如表1。

表1 骨轉(zhuǎn)移癌伴疼痛中醫(yī)證型

91 例骨轉(zhuǎn)移癌伴疼痛患者的證型分布以陰虛內(nèi)熱證出現(xiàn)率最高，出現(xiàn)頻次為22 例，占24.2%，其次是氣血虧虛證20 例，占22.0%，脾腎陽虛證17 例，占18.7%，氣滯血瘀證14 例，占15.4%，痰濕阻滯證10例，占11.0%，以熱毒蘊結(jié)證出現(xiàn)率最低，出現(xiàn)頻次為8 例，占8.8%，其中氣血虧虛、陰虛內(nèi)熱、脾腎陽虛為虛證，共59 例，占64.9%，氣滯血瘀、痰濕阻滯、熱毒蘊結(jié)為實證，共32 例，占35.1%。

3 骨轉(zhuǎn)移癌伴疼痛患者臨床特征

根據(jù)NCCN 癌性疼痛指南中的NRS 評定方式，將91 例骨轉(zhuǎn)移癌伴疼痛患者分為輕度（NRS1-3 分）、中度（NRS4-6）及重度疼痛（NRS7-10），分別與年齡段、性別、中醫(yī)證型、手術(shù)與否、過往是否應用雙膦酸鹽、是否伴有病理性骨折、是否伴有除骨轉(zhuǎn)移外的其他轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移單發(fā)或多發(fā)、是否伴有高鈣血癥，以頻數(shù)分布表形式錄入SPSS22.0 后經(jīng)個案加權(quán)進行秩和檢驗，得出疼痛程度與年齡段、中醫(yī)證型、手術(shù)與否、過往是否應用雙膦酸鹽、骨轉(zhuǎn)移單發(fā)/多發(fā)無明顯相關(guān)，P值均大于0.05。而骨轉(zhuǎn)移癌患者疼痛程度與性別（P=0.032＜0.05）、是否伴有病理性骨折（P=0.001＜0.05）、是否伴有高鈣血癥（P=0.003＜0.05）、是否伴有除骨轉(zhuǎn)移外的其他轉(zhuǎn)移（P=0.018＜0.05）均具有相關(guān)性，如表2。

表2 91 例骨轉(zhuǎn)移癌伴疼痛患者癌性疼痛與相關(guān)因素的秩和檢驗

將疼痛程度與ALP、原發(fā)腫瘤病程、骨轉(zhuǎn)移病程進行Spearman 相關(guān)性分析，結(jié)果示骨轉(zhuǎn)移癌伴疼痛患者的疼痛程度與原發(fā)腫瘤病程呈負相 關(guān)（P=0.041＜0.05），與 骨 轉(zhuǎn) 移 病 程 呈 負 相 關(guān)（P=0.046＜0.05），與ALP 成 正 相 關(guān)（P=0.001＜0.01），如表3。

表3 91 例骨轉(zhuǎn)移癌伴疼痛患者癌性疼痛與相關(guān)因素的相關(guān)性分析

經(jīng)過秩和檢驗及相關(guān)性分析后，選取與疼痛程度具有相關(guān)性結(jié)論的指標，即以疼痛程度作為因變量，性別、是否伴有高鈣血癥、是否病理性骨折、是否有其他轉(zhuǎn)移作為因子，ALP、原發(fā)腫瘤病程、骨轉(zhuǎn)移病程作為協(xié)變量進行有序多元Logistic 回歸分析，再次篩選主要影響因素。結(jié)果顯示，模型擬合信息P=0.000＜0.05，平行線檢驗P=0.510＞0.05，得出模型有意義。高鈣血癥、病理性骨折、ALP 升高是影響骨轉(zhuǎn)移疼痛程度加重的獨立危險因素，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。性別、是否伴有其他轉(zhuǎn)移、原發(fā)腫瘤病程、骨轉(zhuǎn)病程不是疼痛程度獨立危險因素（P＞0.05），如表4。

表4 91 例骨轉(zhuǎn)移癌伴疼痛患者疼痛程度的有序Logistic 回歸分析

討論

半數(shù)以上的惡性腫瘤患者均可伴有不同程度的疼痛，尤其伴骨轉(zhuǎn)移的患者病情大多已進展為終末期，腫瘤細胞的生長趨勢快，病灶分布廣，致使疼痛更為劇烈[6]。腫瘤組織對神經(jīng)纖維的直接壓迫或侵襲，腫瘤細胞持續(xù)釋放的應激反應因子對痛覺交感神經(jīng)纖維的刺激，炎癥和疼痛介導的化學因子對骨質(zhì)的溶解破壞等均是疼痛產(chǎn)生的途徑[7-8]。我國清代外科醫(yī)家許克昌所著《外科證治全書》中論“貼骨疽，貼骨而生，極疼痛”，亦表明疼痛是骨轉(zhuǎn)移癌的重要臨床表現(xiàn)。中醫(yī)認為疼痛病機表現(xiàn)在“氣血不榮則痛，不通則痛”兩方面，機體在與癌毒抗爭的長期過程中，耗損大量正氣，各臟腑多呈氣虛之象，氣虛則不能生血，氣虛日久亦可致陰血虧虛。氣虛進一步發(fā)展，可耗傷陽氣，放化療等治療手段長期應用還可耗傷陰液，陰不制陽，陽旺而生內(nèi)熱。痰濕熱毒等邪毒亦可侵襲機體，正邪交爭，氣機受擾，阻滯于脈絡，氣不能行血，致使血行受阻，瘀血生成。本文根據(jù)臨床91 例患者的四診信息得出了陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、脾腎陽虛、氣滯血瘀、熱毒蘊結(jié)、痰濕阻滯6 個證型，基本符合中醫(yī)論述疼痛的病理機制。臨床實際中患者病程較長，用藥史復雜，常呈本虛標實之證，多以正氣虧損為根本，癌毒痰熱瘀之邪阻滯為標實[9-10]。因此臨床實際辨證需更加靈活以抓住根本矛盾，充分發(fā)揮中藥、針灸、貼敷等中醫(yī)手段在改善骨轉(zhuǎn)移癌疼痛相關(guān)癥狀方面的獨特優(yōu)勢[11-13]。隨著骨組織溶解破壞程度不斷加重，大量鈣被釋放，誘發(fā)高鈣血癥，或發(fā)展為病理性骨折，同時成骨細胞促進ALP 分泌，磷酸鹽大量沉積引發(fā)ALP上升[14-15]。因此，減少病理性骨折及高鈣血癥的發(fā)生，可改善骨轉(zhuǎn)移癌患者的疼痛癥狀，為患者帶來更高的生活質(zhì)量，也與本研究得出的血鈣、ALP、病理性骨折是影響疼痛程度的獨立危險因素的結(jié)論一致。

本文作為回顧性分析，仍存在一定不足，后期研究需增大樣本量，并納入患者的情緒、婚姻狀況、經(jīng)濟條件、文化程度、惡性腫瘤知識等詳細資料，更深入探究骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的臨床特征及證治規(guī)律，制定出更加規(guī)范、客觀、合理、個體化的中西醫(yī)診療方案及療效評價體系，從提高患者健康水平及生活質(zhì)量出發(fā)，維護生命的尊嚴。