★ 夏楊 吳海根 蘇鈺芳 章玲玲 王丹（江西省婦幼保健院腫瘤科 南昌 330006）

宮頸癌是我國常見的婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率不斷增加［1］。放療是治療宮頸癌的主要手段，能有效延長患者生存時間、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險、提高生活質(zhì)量［2］。放射性直腸炎是放療常見的并發(fā)癥，其表現(xiàn)主要為腹痛、腹瀉、黏液血便，甚至出現(xiàn)貧血消瘦導(dǎo)致治療計劃中斷，從而影響宮頸癌患者的生存與預(yù)后［3-4］。目前，西醫(yī)治療以保護直腸黏膜和緩解局部癥狀為主，但其總體療效并不理想［5］。中醫(yī)藥治療放射性直腸炎方法較多，憑借多環(huán)節(jié)、多靶點及整體調(diào)節(jié)效應(yīng)獲得確切的治療效果［6］，但目前尚無有效的預(yù)防方案。本研究采用康復(fù)新液口服配合復(fù)方黃柏液涂劑保留灌腸預(yù)防宮頸癌放療后放射性直腸炎，獲得了較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2020年1月—2021年7月按納入標準和排除標準篩選出符合要求的宮頸癌患者97例，所有患者病理類型均為鱗癌。使用SPSS 22.0軟件進行隨機化分組，隨機抽取50例患者作為觀察組，47例患者作為對照組。觀察組患者，年齡39～77歲，平均（55.16±9.46）歲；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）16.88～30.84 kg/m2，平均（22.69±3.29）kg/m2；FIGO分期：I期2例，II期17例，III期31例；陰道受累38例，無陰道受累12例；調(diào)強適形放療34例，直加照射放療16例。對照組患者，年齡36～79歲，平均（57.94±9.20）歲；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）17.54～29.67 kg/m2，平均（23.77±3.15）kg/m2；FIGO分期：I期2例，II期25例，III期20例；陰道受累33例，無陰道受累14例；調(diào)強適形放療24例，直加照射放療23例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準

（1）所有患者經(jīng)宮頸活檢病理證實為宮頸鱗癌；（2）婦科分期按照宮頸癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期標準；（3）患者卡氏功能（KPS）評分>70分；（4）所有患者經(jīng)我院倫理委員會批準（倫理審查批件號EC-KY-202125）。

1.3 排除標準

（1）既往有消化道腫瘤手術(shù)、糖尿病及消化道疾病史；（2）合并乳腺癌、肺癌及肝癌等其他惡性腫瘤；（3）患有精神類疾病無法配合治療。

1.4 治療方法

兩組患者均接受宮頸癌放射治療，體外照射采用調(diào)強適形放射治療，或直線加速器照射放射治療。調(diào)強適形放射治療（IMRT）：以真空墊固定體位，行CT模擬定位掃描，按照RTOG推薦的放療臨床靶區(qū)勾畫指南勾畫靶區(qū)，以Pinnacle治療計劃系統(tǒng)生成調(diào)強計劃。CTV給量45 Gy，單次分割劑量1.8 Gy，同時按照靶區(qū)離正常器官的距離以GTV推量10～15 Gy，單次分割劑量2.2～2.4 Gy，共25次。腔內(nèi)后裝采用192 Ir高劑量率后裝腔內(nèi)治療機，給予劑量每周每次6 Gy，共5次。直加放療：患者仰臥位，使用頭枕和腳墊固定，采用6MV X線直線加速器等中心放射治療，先盆腔前后兩野對穿照射30.6 Gy/17 f，之后盆腔中央擋鉛繼續(xù)照射19.8 Gy/11 f，B點處方劑量為50.4 Gy/28 f。外照射30.6 Gy后根據(jù)腫瘤縮退情況開展腔內(nèi)后裝治療，給予劑量每周每次6 Gy，共7次。

放射治療期間均采用紫杉醇+鉑類同步化療。

觀察組：于放療第1天開始行康復(fù)新液口服配合復(fù)方黃柏液涂劑保留灌腸。（1）口服康復(fù)新液（四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準字Z1021834），每次10 mL，每天3次。（2）灌腸給藥：灌腸前患者排空大小便，取側(cè)臥位，給予復(fù)方黃柏液涂劑（山東漢方制藥有限公司，國藥準字Z10950097）保留灌腸，每次10 mL，每天1次。灌腸深度10～15 cm，灌腸后患者膝胸位保持2 min，之后靜臥至少1 h。對照組：給予單純放射治療。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.5 觀察指標

（1）放射性直腸炎發(fā)生率和分級情況：參照放射腫瘤治療協(xié)作組放射性損傷評分標準（RTOG/EORTC）分級標準。0級：無明顯腸道癥狀；l級：輕微腹瀉/輕微痙攣/每天大便在5次以內(nèi)/輕微直腸滲液或出血；2級：中度腹瀉/中度痙攣/每天大便多于5次/直腸滲液過多或間歇出血；3級：需外科處理的腸梗阻或出血；4級：腸壁壞死/穿孔/瘺道。（2）炎性細胞因子變化：取患者治療前后靜脈血，離心，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定白介素-4（IL-4）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）和干擾素-γ（IFN-γ）水平。（3）生活質(zhì)量變化：采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）、宗氏焦慮自評量表（SAS）、宗氏抑郁自評量表（SDS）觀察患者生活質(zhì)量變化。PSQI評分標準：主觀睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物的應(yīng)用及日間功能障礙7項均分為4個等級，很好記為0分、較好記為1分、較差記為2分、很差記為3分，7項得分之和即為PSQI總分。PSQI分值為0～21分，其中分值越高表明睡眠質(zhì)量越差，反之則表明睡眠質(zhì)量越好。SAS評分標準：總分100分，<50分正常，50～59分為輕度焦慮，60～69分為中度焦慮，超過70分為重度焦慮。SAD評分標準：總分100分，<53分正常，53～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，超過72分為重度抑郁。（4）藥物不良反應(yīng)情況：觀察患者可能會出現(xiàn)的除放射治療及疾病導(dǎo)致的癥狀和體征，如直腸刺激癥狀、藥物過敏反應(yīng)等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗；當計量資料不符合正態(tài)分布時，采用“M［IQR］”表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗（Mann-Whitney U）；不同級別的放射性直腸炎發(fā)生率比較采用Wilcoxon秩和檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組放射性直腸炎發(fā)生率和分級情況比較

觀察組患者放射性直腸炎發(fā)生率顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=18.351，P<0.05）。兩組患者放射性直腸炎分級比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-5.378，P<0.05）。兩組患者均未發(fā)生4級放射性直腸炎。見表1。

表1 兩組放射性直腸炎發(fā)生率和分級情況比較 例（%）

2.2 兩組炎性細胞因子變化比較

兩組患者治療后血清IL-8和IFN-γ水平均較治療前降低，IL-4和IL-10水平均較治療前升高（P<0.05）。觀察組血清IL-8和IFN-γ水平明顯低于對照組，IL-4和IL-10水平明顯高于對照組（P<0.05），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組治療前后差值與對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組炎性細胞因子變化比較（ ±s）

表2 兩組炎性細胞因子變化比較（ ±s）

注：與本組比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

IFN-γ/（μg·L-1）治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值觀察組（n=50） 8.61±0.89 16.05±1.81*#7.43±1.95#53.49±3.4425.04±3.90*#-28.45±5.46#3.94±0.368.32±0.71*#4.38±0.82#31.26±2.00 22.36±1.39*#-8.91±2.66#對照組（n=47） 8.84±0.82 14.97±1.62*6.13±1.61 52.77±2.8930.38±2.54*-22.39±4.22 4.01±0.416.57±0.91*2.56±1.0630.67±1.56 18.70±1.51*-11.97±2.03 IL-4/（ng·L-1）IL-8/（ng·L-1）IL-10/（ng·L-1）組別

2.3 兩組PSQI、SAS、SAD評分比較

治療前，兩組PSQI、SAS及SAD評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組PSQI、SAS及SAD評分均有降低，治療前后比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組PSQI、SAS及SAD評分比較，觀察組均明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療前后SAS、SAD評分差值與對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），PSQI評分差值與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組PSQI、SAS、SAD評分比較（M［IQR］） 分

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者均未出現(xiàn)過敏、直腸刺激癥狀等明顯藥物不良反應(yīng)。兩組患者均完成治療，觀察病例無脫落失訪。

3 討論

放療是宮頸癌的主要治療手段，但調(diào)查表明放療后30%～45%的患者出現(xiàn)放射性直腸炎［7］，癥狀嚴重者導(dǎo)致治療計劃中斷，從而影響患者的生存預(yù)后。目前，放射性直腸炎在國際上尚無治療標準，西醫(yī)治療效果不佳，總體療效不足70%［8］。中醫(yī)對放射性直腸炎的認識有其獨到的理論體系，因此，進一步研究安全有效的中醫(yī)藥預(yù)防宮頸癌放療后放射性直腸炎具有重要意義。

放射性直腸炎屬中醫(yī)“下痢”“臟毒”“腸風(fēng)”等范疇。中華中醫(yī)藥學(xué)會專家共識指出，放射性直腸炎病機為熱毒傷絡(luò)、濕熱蘊結(jié)、耗傷陰血［9-10］。放射線為熱毒之邪，外襲體表絡(luò)脈，通過經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)，到達腸腑，易耗氣傷陰，易灼傷絡(luò)脈引起絡(luò)病，耗氣造成氣虛無力推動津液代謝［11］，其發(fā)病機制還與放療對腸道屏障的損傷有關(guān)。因此，應(yīng)以清熱解毒、利濕通絡(luò)、養(yǎng)陰生肌為治療法則。

康復(fù)新液主要是一種美洲大蠊干燥蟲體提取物，具有通利血脈、養(yǎng)陰生肌功效。現(xiàn)代藥理研究表明，康復(fù)新可以口服用藥，其中含有的肽類與多元醇類成分能夠促進表皮細胞生長，且能夠促使血管增生，有助于改善胃腸黏膜創(chuàng)面微循環(huán)，使受損組織的再生修復(fù)加快；并通過抑制局部炎性反應(yīng)，減少炎性因子的釋放，有效地保護組織細胞，具有抗菌消腫的作用；康復(fù)新液還可提高機體免疫力，降低輻射損傷，從而促進放射損傷的腸道創(chuàng)面愈合［12-14］。復(fù)方黃柏液涂劑具有清熱解毒、消腫散結(jié)、解毒療瘡的作用，主要成分有連翹、黃柏、金銀花、蒲公英、蜈蚣。藥理研究證實，復(fù)方黃柏液涂劑有抗?jié)?、抗感染、促進組織修復(fù)的作用［15］。此外，復(fù)方黃柏液涂劑為水劑，可以保留灌腸直接作用于腸道；還可以根據(jù)病情配合使用其它口服藥物，避免長期用藥造成耐藥性［16］。本研究采用復(fù)方黃柏液涂劑保留灌腸的給藥方式，可使藥液直接作用于直腸黏膜，生物利用度更高，吸收更快，可使病變部位達到藥物高濃度而無相應(yīng)的血藥高濃度，且操作便捷，患者耐受性更好，配合康復(fù)新液口服用藥預(yù)防放射性直腸炎能夠進一步兼顧其中醫(yī)病機，加速修復(fù)放療導(dǎo)致的腸道黏膜受損。本研究采用康復(fù)新液口服配合復(fù)方黃柏液涂劑保留灌腸預(yù)防宮頸癌放療后放射性直腸炎，結(jié)果顯示，觀察組放射性直腸炎的發(fā)生率和分級程度明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示康復(fù)新液口服配合復(fù)方黃柏液涂劑保留灌腸可有效預(yù)防放射性直腸炎的發(fā)生，減輕直腸炎癥狀；治療后兩組患者PSQI、SAS及SAD評分比較，觀察組各項評分明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示本研究方案可顯著改善患者的生存質(zhì)量。

既往研究表明，急性放射性直腸炎的發(fā)生與炎性因子表達密切相關(guān)，尤其是Th1/Th2平衡失常與炎癥發(fā)生、發(fā)展關(guān)系緊密［17-18］。其中Th1細胞主要產(chǎn)生促炎因子如IL-8、IFN-γ等，促進炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷，且能夠抑制Th2細胞的增殖；Th2細胞主要分泌IL-4、IL-10等抑炎因子，能夠抑制Th1細胞的增殖，從而使炎癥局限化。本研究通過比較兩組患者治療后炎性因子的表達，結(jié)果表明，觀察組治療后血清IL-8和IFN-γ水平低于對照組，IL-4和IL-10水平高于對照組，提示康復(fù)新液口服配合復(fù)方黃柏液涂劑保留灌腸可通過降低IL-8和IFN-γ水平、提高IL-4和IL-10水平有效減輕細胞炎性反應(yīng)，從而減輕患者腸道黏膜的炎癥反應(yīng)。

綜上所述，本研究首次采用康復(fù)新液口服配合復(fù)方黃柏液涂劑保留灌腸可有效降低宮頸癌放療后放射性直腸炎的發(fā)生率和級別，減輕細胞炎性反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量，且患者耐受性好，無明顯不良反應(yīng)，具有臨床推廣價值。但本研究樣本量較小，分組較少，存在一定的局限性，還有待進一步大規(guī)模研究。