★ 胡小風(fēng) 石浩珂 胡穗發(fā) 劉夏敏（.南昌市洪都中醫(yī)院 南昌 330008；.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004）

偏頭痛為反復(fù)發(fā)作的單側(cè)、搏動(dòng)性的中至重度頭痛，常伴有畏光、畏聲、惡心、嘔吐等癥狀，是臨床常見的慢性神經(jīng)血管性疾病。偏頭痛為腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］，其反復(fù)發(fā)作可造成認(rèn)知功能下降、腦白質(zhì)病變等。流行病學(xué)表明，偏頭痛目前已為世界第六大常見疾病、第二大致殘性疾?。?］。其高發(fā)病率和高致殘率，使患者易于伴發(fā)精神疾患，如焦慮、抑郁等［3］，從而損害患者的身心健康，加重家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，臨床用于防治偏頭痛的藥物主要有非甾體抗炎藥、鈣離子通道阻滯劑、β受體阻滯劑、曲坦類、降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑等，這些藥物短期止痛效果明顯，但偏頭痛反復(fù)發(fā)作易出現(xiàn)藥物過度使用等情況，從而加重病情，且副作用較多，長(zhǎng)期療效不佳。

偏頭痛屬中醫(yī)學(xué)“偏頭風(fēng)”“頭痛”等范疇，一般認(rèn)為偏頭痛與肝有關(guān)，究其原因，不外有三。其一，偏頭痛與肝之生理相關(guān)，肝為風(fēng)木之臟，體陰而用陽，肝藏血，其體為陰，主疏泄，用而為陽，若情志失調(diào)，疏泄功能失職，則致氣血逆亂，發(fā)為頭痛；其二，偏頭痛與肝膽經(jīng)脈循行有關(guān)，偏頭痛疼痛部多位于足厥肝經(jīng)及足少陽經(jīng)循行所過；其三，偏頭痛先兆癥狀多與肝相關(guān)，以視覺先兆最為常見，《內(nèi)經(jīng)》曰：“肝受血而能視”，若肝血虧虛，頭目失于濡養(yǎng)，則可出現(xiàn)視物模糊等癥狀。偏頭痛的發(fā)生與肝郁密不可分［4］，《葉天士臨證指南醫(yī)案》謂：“肝為起病之源”，肝氣郁結(jié)，易生他變，如風(fēng)、火、痰、瘀、虛等，這些病理因素均可導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生，以疏肝為偏頭痛的基本治法，可杜絕發(fā)病之源。臨床有諸多醫(yī)家以疏肝法為主要治法治療偏頭痛，臨床療效顯著，且副作用少，但此法缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此本研究通過對(duì)疏肝法治療偏頭痛的臨床療效進(jìn)行質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供可靠證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究納入以疏肝法治療偏頭痛的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究對(duì)象需符合臨床公認(rèn)的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，性別、年齡、種族不限。治療上，對(duì)照組予以臨床西醫(yī)基礎(chǔ)用藥，此外不予以其他治療；觀察組采用以疏肝法為治療原則的中藥治療，劑型不限，合并或不合并基礎(chǔ)西藥治療。結(jié)局指標(biāo)中包含有臨床療效，中醫(yī)癥候療效、顱內(nèi)學(xué)流動(dòng)動(dòng)力血、不良反應(yīng)等。

排除重復(fù)的、與主題無關(guān)的文獻(xiàn)；排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述類、經(jīng)驗(yàn)類、個(gè)案等文獻(xiàn)；排除半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，基線情況不明，診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確的研究；排除不能找到全文的；排除數(shù)據(jù)存在明顯錯(cuò)誤或無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI、VIP、WANFANGDATA、CBM、PubMed、Medline、Cochranelibrary）， 以獲得相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)間限定為從建庫(kù)至今。中文檢索詞包括“偏頭痛”“偏頭風(fēng)”“疏肝”“舒肝”“隨機(jī)”等，英文檢索詞包括主題詞“Migraine Disorders”，自由詞“Disorder, Migraine”“Headache, Migraine”“Acute Confusional Migraine”“Status Migrainosus”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

此工作由2位研究人員相互配合完成，2人商定最終納入文獻(xiàn)后，然后分別獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取工作，提取信息包含：作者及發(fā)表年份、隨機(jī)方法、各組樣本量及干預(yù)措施、治療療程、結(jié)局指標(biāo)及脫落情況等，最后進(jìn)行數(shù)據(jù)核對(duì)，若2人之間存在分歧，可參照第三方意見。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究以Rev Man 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。若該組數(shù)據(jù)為連續(xù)性變量，則以均數(shù)差（MD）分析，若該組數(shù)據(jù)為二分類變量則用比值比（OR）分析，效應(yīng)量均使用95%可信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性大小由P值和I2值共同決定，若P＞0.1，I2≤50%，則該組研究異質(zhì)性不大，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則表示該組研究異質(zhì)性大，需尋找異質(zhì)性來源，若未找到則以隨機(jī)效應(yīng)模型分析。當(dāng)P＜0.05時(shí)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索后最終獲得文獻(xiàn)篇432篇，全部為中文文獻(xiàn)，經(jīng)過嚴(yán)格篩選，最終共納入19項(xiàng)研究,共計(jì)納入樣本總量為1 714例，觀察組859例，對(duì)照組855例。見圖1、表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

圖1 納入文獻(xiàn)流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，具體結(jié)果如下：有10篇［5-12,14,17］文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，隨機(jī)分配方法評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，余未言明隨機(jī)方法，為不確定風(fēng)險(xiǎn)；分配隱藏方案、其他偏倚均未被提及，為不確定風(fēng)險(xiǎn)；所納入研究因中藥劑型的特殊性未實(shí)施盲法，為高風(fēng)險(xiǎn)；有9項(xiàng)［5,6,8,10,13-17］研究有脫落情況，但缺失數(shù)據(jù)不足以對(duì)效應(yīng)值產(chǎn)生重要影響，數(shù)據(jù)結(jié)果不完整評(píng)定為低風(fēng)險(xiǎn)；所有研究結(jié)局指標(biāo)完整，選擇性報(bào)告結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)。見表1、圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率有16篇［5-9,11-13,15,16,18-23］文獻(xiàn)報(bào)道了臨床總有效率，經(jīng)檢驗(yàn)：I2=13%，P=0.31，研究間異質(zhì)性較小，使用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果示采用疏肝法治療偏頭痛較單純西藥治療可提高臨床有效率，且兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=3.50，95%CI（2.57，4.77），P<0.000 01］，見圖4。

圖4 總有效率

2.3.2 中醫(yī)癥候療效有10篇［5,8,10,11,13-18］文獻(xiàn)報(bào)道了中醫(yī)癥候療效，經(jīng)統(tǒng)計(jì)：I2=0%，P=0.79，各研究間無異質(zhì)性，以固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果觀察組中醫(yī)癥候療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=3.58，95%CI（2.34，5.48），P<0.000 01］，見圖5。

圖5 中醫(yī)癥候療效

2.3.3 顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)有3篇［12,15,18］文獻(xiàn)報(bào)道了顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)，包括大腦中動(dòng)脈血流速度（MCAFV）、大腦前動(dòng)脈血流速度（ACAFV）及大腦后動(dòng)脈血流速度（PCAFV），具體統(tǒng)計(jì)分析如下：（1）MCAFV：統(tǒng)計(jì)分析相關(guān)數(shù)據(jù)，可知各組間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.82），以固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果示觀察組大腦中動(dòng)脈血流平均速度優(yōu)于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-5.16，95%CI（-7.15，-2.80），P<0.000 01］，見圖6；（2）PCAFV：異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=51%，P=0.13，提示異質(zhì)性較大，從森林圖可知，方珣的研究結(jié)果可信區(qū)間與其余兩項(xiàng)研究差別較大，其原因可能為該研究觀察組采用中西醫(yī)結(jié)合的方法，其余兩項(xiàng)研究觀察組僅使用中藥，刪除該組數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)果無較大改變，提示觀察組大腦后動(dòng)脈血流平均速度優(yōu)于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.90，95%CI（-3.11，-0.69），P=0.002］，見圖7、圖8；（3）ACAFV：該項(xiàng)研究組間異質(zhì)性較大（I2=78%，P=0.01），但未找到明顯異質(zhì)性來源，故以隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明觀察組大腦前動(dòng)脈血流速度優(yōu)于對(duì)照組［MD=-6.40，95%CI（-10.82，-1.98），P=0.005］，見圖9。

圖6 MCAFV

圖7 PCAFV

圖8 PCAFV剔除異質(zhì)性較大的研究

圖9 ACAFV

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率有4項(xiàng)［6,9,12,16］研究報(bào)道了試驗(yàn)過程中的不良反應(yīng)事件，經(jīng)統(tǒng)計(jì)：I2=0%，P=0.77，各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性，以固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果示觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.43，95%CI（0.23，0.80），P=0.007］，見圖10。

圖10 不良反應(yīng)

2.3.5 偏倚分析對(duì)臨床總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，各項(xiàng)研究對(duì)應(yīng)散點(diǎn)位于中線兩側(cè)，不完全對(duì)稱，可知本研究可能存在發(fā)表偏倚。見圖11。

圖11 森林圖

2.3.6 結(jié)局指標(biāo)的GRADE評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)為低或極低。見表2。

表2 疏肝法治療偏頭痛有效性及安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)GRADE證據(jù)等級(jí)

3 討論

肝氣郁滯為偏頭痛的核心病機(jī)［4］。若肝氣郁滯，疏泄失職，肝血虧虛，陰不制陽，則肝風(fēng)內(nèi)起，循經(jīng)上擾頭竅，發(fā)為頭痛；肝氣郁久化熱，肝火循經(jīng)上擾，亦生頭痛；氣郁則血不行，變生瘀血，瘀血阻于腦絡(luò)可發(fā)頭痛；肝氣主升，脾氣主降，若肝氣橫逆犯脾，則脾運(yùn)化失職，水濕內(nèi)停，聚而生痰，上擾清竅，亦為頭痛；病久則虛，清竅失養(yǎng)，亦可頭痛。故肝郁可致諸多病理因素生成，成為偏頭痛發(fā)生的病理基礎(chǔ)。

現(xiàn)代生活節(jié)奏快，壓力大，致使失眠、焦慮、抑郁等精神疾患發(fā)病率逐年升高。精神心理因素與偏頭痛的發(fā)病密不可分。有研究表明，精神壓力越大，則偏頭痛的疼痛程度越高、發(fā)作次數(shù)越頻繁、持續(xù)時(shí)間越久［24-25］。如《辨證奇聞》所言：“人有患半邊頭風(fēng)者……得之郁氣不宣……治之法，必用解其郁氣”，指出情緒問題可致偏頭痛，當(dāng)治以疏肝解郁。劉美斯等［26］將趙永烈治療偏頭痛的用藥規(guī)律進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)內(nèi)傷頭痛多使用入肝經(jīng)的中藥，以柴胡、川芎、佛手、郁金、香附等疏肝理氣類中藥為代表。亦有現(xiàn)代藥理研究表明疏肝理氣類中藥有益于治療偏頭痛，如柴胡具有抗內(nèi)毒素、增強(qiáng)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護(hù)等作用［27］；川芎可擴(kuò)張腦血管、降低血小板粘附性、改善偏頭痛癥狀［28］。

本研究針對(duì)疏肝法治療偏頭痛的臨床療效進(jìn)行Meta分析，以臨床總有效率、中醫(yī)癥候療效、顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)為主要指標(biāo)，結(jié)果提示，疏肝法治療本病較單純西醫(yī)治療能夠提高臨床有效率、中醫(yī)癥候療效，改善顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)。從安全性方面來看，有4項(xiàng)研究出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，所有試驗(yàn)未報(bào)道生嚴(yán)重不良反應(yīng)。表明平肝法治療偏頭痛，療效顯著，且不良反應(yīng)小。

本研究采用GRADE證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量，結(jié)果表明除疏肝法治療偏頭痛的臨床有效率的證據(jù)等級(jí)為低，其余指標(biāo)證據(jù)等級(jí)為極低。導(dǎo)致證據(jù)等級(jí)低的原因?yàn)椋海?）原始研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，未能實(shí)施盲法，且所有文獻(xiàn)未提及分配隱藏。（2）各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大。（3）研究數(shù)量較少。（4）可能存在發(fā)表偏倚。針對(duì)上述問題，我們?cè)谖磥淼呐R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)注意：嚴(yán)格按照臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，正確實(shí)施隨機(jī)分配、盲法、分配隱藏等；擴(kuò)大樣本量，實(shí)施多中心、大樣本試驗(yàn)，以提高證據(jù)等級(jí)。

綜上所述，疏肝法治療偏頭痛較單純西藥治療更加安全有效，但是GRADE證據(jù)評(píng)價(jià)級(jí)別較低，因此，本結(jié)論需更多高質(zhì)量的研究予以驗(yàn)證。