張偉杰，張鐘月，婁世同

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州450052)

肺癌致死率高居癌癥首位，吸煙仍是其主要的致病因素[1-2]。高度異質(zhì)性的小細(xì)胞肺癌約占肺癌的15%，預(yù)后差，5年生存率僅約2%[3]。多數(shù)患者經(jīng)一線標(biāo)準(zhǔn)化療后迅速緩解，但產(chǎn)生耐藥后疾病快速進(jìn)展、復(fù)發(fā)，二線以上治療選擇匱乏。在一項(xiàng)日本的Ⅱ期研究中，伊立替康單藥治療小細(xì)胞肺癌的療效確切，是小細(xì)胞肺癌治療的重要選擇之一[4]，但在我國卻未能復(fù)現(xiàn)同樣的效果，臨床中常聯(lián)合其他藥物應(yīng)用。安羅替尼通過多靶點(diǎn)作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境，有效抑制腫瘤增長和轉(zhuǎn)移[5-6]。研究[7]顯示，安羅替尼對(duì)晚期小細(xì)胞肺癌有良好的抗腫瘤活性，已獲批應(yīng)用于中國晚期小細(xì)胞肺癌的治療。體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)安羅替尼聯(lián)合伊立替康可有效抑制小細(xì)胞肺癌細(xì)胞生長[8]。人參、黃芪、麥冬等中藥可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子，與化療聯(lián)合能發(fā)揮其增效減毒的作用，能提高患者免疫力及生活質(zhì)量，延長生存期。參麥注射液是臨床常用的中成藥制劑，對(duì)于化療期間出現(xiàn)的疲勞、免疫力低下、情志改變等具有很好的改善作用[9]，但目前尚未證實(shí)該藥物與抗血管生成靶向治療及化療聯(lián)合應(yīng)用是否具有協(xié)同作用。本研究評(píng)估了參麥注射液聯(lián)合安羅替尼及伊立替康二線以上治療40例小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性，并對(duì)患者治療前后體力狀況的變化及影響療效的因素進(jìn)行了探究。

1 一般資料

選擇鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2020年1月—2022年2月接受參麥注射液聯(lián)合安羅替尼及伊立替康二線以上治療的小細(xì)胞肺癌患者40例作為研究對(duì)象。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照2015年世界衛(wèi)生組織頒布的肺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[10]。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理學(xué)診斷為小細(xì)胞肺癌；②患者既往接受過一線以上治療后進(jìn)展；③美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀態(tài)(PS)評(píng)分為0～3分；④年齡18～75歲；⑤至少接受2個(gè)周期治療，且治療后至少進(jìn)行1次影像學(xué)評(píng)價(jià)；⑥有符合實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版本(RECIST 1.1)[11]要求的可測量病灶。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①各種原因?qū)е碌墓撬?、肝腎器官功能及凝血功能嚴(yán)重障礙；②存在嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病或合并癥；③合并其他惡性腫瘤。

4 治療方法

入組患者均應(yīng)用參麥注射液聯(lián)合安羅替尼及伊立替康方案。參麥注射液(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，產(chǎn)品批號(hào)1910068，2004228，2010118，50 mL/瓶)100 mL，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)9 g/L 氯化鈉注射液或50 g/L 葡萄糖注射液150 mL溶解，靜脈滴注，于伊立替康及安羅替尼開始應(yīng)用前2天開始使用，1 d 1次。鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，產(chǎn)品批號(hào)191221383、200229383、200413183，12 mg/粒)12 mg,1 d 1次，連續(xù)服用14 d，停用7 d，21 d為1個(gè)周期。注射用鹽酸伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，產(chǎn)品批號(hào)191007AN、200107AM、200612AM，40 mg/支)，按照65 mg/m2劑量分別于第1，8天靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期。應(yīng)用6個(gè)周期后停用伊立替康，參麥注射液和安羅替尼繼續(xù)維持治療。治療截至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的治療相關(guān)不良反應(yīng)。若治療過程中出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)相關(guān)治療不良反應(yīng)，安羅替尼劑量可調(diào)整為10 mg，伊立替康減量25%或延遲1～7 d使用。

5 觀測指標(biāo)

每隔6～8周使用計(jì)算機(jī)斷層掃描評(píng)估臨床療效。收集2020年1月—2022年2月使用目標(biāo)方案治療的小細(xì)胞肺癌患者的信息，隨訪截止時(shí)間2022年4月20日。①根據(jù)RECIST 1.1[11]評(píng)價(jià)聯(lián)合治療方案的臨床療效，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。根據(jù)評(píng)估的結(jié)果計(jì)算總有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)。②觀察患者的疾病無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)。PFS定義為從研究開始到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。OS定義為從研究開始到因任何原因死亡的時(shí)間。③依據(jù)卡式(KPS)功能狀態(tài)量表對(duì)患者治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),評(píng)分越高生活質(zhì)量越好。④治療相關(guān)不良反應(yīng)依據(jù)通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版(NCI CTCAE V4.0)[12]進(jìn)行評(píng)價(jià)。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

7 結(jié) 果

7.1 患者特征

40例入組患者的臨床基線特征見表1。

表1 40例患者臨床基線特征

7.2 臨床療效

截至2022年4月20日，40例接受參麥注射液聯(lián)合伊立替康及安羅替尼治療的小細(xì)胞肺癌患者在治療后至少接受了1次影像學(xué)評(píng)價(jià)。40例患者中，0例(0.00%)患者達(dá)到CR，13例(32.50%)患者達(dá)到PR，21例(52.50%)患者為SD，6例(15.00%)患者為PD，ORR為32.50%(13/40，95%CI20.00%～47.40%)，DCR為85.00%(34/40，95%CI72.50%～95.00%)。

7.3 生存分析

40例患者的中位PFS為5.40個(gè)月(95%CI2.80～8.00個(gè)月)，中位OS為18.8個(gè)月(95%CI8.65～28.95個(gè)月)。見圖1，2。

7.4 影響因素

在患者臨床基線特征中未發(fā)現(xiàn)影響參麥注射液聯(lián)合安羅替尼及伊立替康治療小細(xì)胞肺癌的ORR和DCR的顯著因素，包括性別、年齡、吸煙史、ECOG PS評(píng)分、器官轉(zhuǎn)移部位(肝、腦、骨)、聯(lián)合治療線數(shù)、既往治療方式(抗血管生成靶向治療、放療)。

ECOG PS評(píng)分、肝轉(zhuǎn)移、惡性胸腔積液與接受參麥注射液聯(lián)合安羅替尼及伊立替康治療的小細(xì)胞肺癌患者的PFS有顯著的相關(guān)性。其中，相比于ECOG PS評(píng)分2～3分的患者，0～1分的患者PFS明顯延長(PFS依次是2.70個(gè)月和6.40個(gè)月，χ2=9.370，P=0.002)；肝轉(zhuǎn)移患者的PFS短于無肝轉(zhuǎn)移的患者(PFS依次是3.00個(gè)月和6.60個(gè)月，χ2=11.702，P=0.001)；有惡性胸腔積液患者的PFS短于無胸腔積液的患者(PFS依次是3.60個(gè)月和6.60個(gè)月，χ2=5.042，P=0.025)。Cox回歸分析結(jié)果顯示：肝轉(zhuǎn)移為影響PFS的陽性因素(χ2=3.898，P=0.048)。未發(fā)現(xiàn)影響OS的因素。見圖3、表2。

表2 臨床特征對(duì)聯(lián)合治療PFS的影響

7.5 生活質(zhì)量變化情況

經(jīng)過參麥注射液聯(lián)合安羅替尼及伊立替康方案治療后，患者KPS功能狀態(tài)量表評(píng)分為(86.13±6.52)分，較治療前的(77.30±6.26)分明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.929,P<0.001)。

7.6 不良反應(yīng)

40例患者中38例(95.00%)患者在接受聯(lián)合治療過程中至少發(fā)生了一次不良反應(yīng)。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、納差、惡心嘔吐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、高脂血癥、咳嗽。16例(40.00%)患者出現(xiàn)3級(jí)相關(guān)不良反應(yīng)，2例(5.00%)患者出現(xiàn)4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)。最常見3級(jí)以上治療相關(guān)不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少和貧血。未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡事件。隨訪結(jié)束時(shí)，仍有6例患者在接受治療，多數(shù)患者不良反應(yīng)耐受或經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)可繼續(xù)接受治療，1例患者進(jìn)行了安羅替尼劑量調(diào)整；1例患者因無法耐受伊立替康不良反應(yīng)中斷治療；其余33例患者因疾病進(jìn)展中斷治療。見表3。

8 討 論

因?yàn)樾〖?xì)胞肺癌具有腫瘤生長迅速、高血管密度和基因組不穩(wěn)定的特點(diǎn)，所以早期易發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，大多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)處于晚期[13]。小細(xì)胞肺癌對(duì)化療高度敏感，但化療具有全身毒性反應(yīng)重、腫瘤部位作用濃度低、容易耐藥等缺點(diǎn)，多數(shù)患者會(huì)在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和進(jìn)展[14]。多年來二線治療并未達(dá)成共識(shí)，治療選擇有限。在臨床前研究中，安羅替尼在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)促進(jìn)了化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用，其對(duì)化療的增效作用得到了證實(shí)[15]。筆者猜想，在臨床治療中，安羅替尼聯(lián)合化療或許可以打破小細(xì)胞肺癌患者的化療耐受。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌是一種虛實(shí)證候的疾病，治療原則宜益氣養(yǎng)陰、扶正祛邪[16]。單獨(dú)化療會(huì)損傷患者的正氣，從而降低免疫能力，為疾病進(jìn)展創(chuàng)造了條件。中西醫(yī)聯(lián)合抗腫瘤可減輕藥物毒副作用，提高抗腫瘤效應(yīng)、患者的依從性和生存質(zhì)量[17]。

參麥注射液是從麥冬和紅參中提取的純中藥制劑，主要有效成分包括人參皂苷、麥冬素、麥冬酮、麥冬多糖等[18-19]。人參具有補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾、益肺、養(yǎng)身止渴、安神等功效，所含人參皂苷具有雙相免疫調(diào)節(jié)作用，可提高機(jī)體的非特異性免疫和特異性免疫功能[20]；麥冬具有潤肺養(yǎng)陰、益胃生津、清心除煩、潤腸通便的作用[21]，所含麥冬多糖對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫有促進(jìn)作用，可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子。兩味藥同屬肺經(jīng)，合用有潤肺、養(yǎng)陰、行氣的功效。另外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，參麥注射液可調(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抗腫瘤，降低化療毒副作用，增強(qiáng)患者對(duì)化療藥物的耐受性[22]。

腫瘤細(xì)胞通過招募血管內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞形成新的血管支撐自身的生長和轉(zhuǎn)移[5]。據(jù)報(bào)道，小細(xì)胞肺癌中的血管內(nèi)皮生長因子和血管內(nèi)皮生長因子受體均高表達(dá)[23]，為小細(xì)胞肺癌的血管生成抑制治療策略提供了依據(jù)。我國自主研發(fā)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼通過抑制多條通路對(duì)腫瘤血管生成和生長具有廣泛的抑制作用，在臨床研究中展示出良好的抗腫瘤活性[24]。安羅替尼單藥已被批準(zhǔn)用于晚期小細(xì)胞肺癌的治療[7]。伊立替康是喜樹堿的一種衍生物，通過干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶1β酶來促進(jìn)癌細(xì)胞的死亡，在許多實(shí)體腫瘤中顯示出抗癌活性，被廣泛用于結(jié)直腸癌、胰腺癌和肺癌的治療。

一項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合化療治療小細(xì)胞肺癌的薈萃分析結(jié)果表明：與單純化療相比，抗血管生成抑制劑聯(lián)合化療方案顯著改善了小細(xì)胞肺癌患者的ORR(RR 1.34，95%CI1.19～1.51，P<0.01)，延長了PFS(HR 0.86，95%CI0.73～1.01，P=0.07)，且亞組分析結(jié)果表明抗血管生成作用在聯(lián)合治療的療效中起主要作用[25]。在一項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合依托泊苷和鉑類化療方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期研究中，ORR達(dá)到90.0%，PFS和OS分別為6.0個(gè)月(95%CI1.1～11.9月)和14.0個(gè)月(95%CI8.6～19.4月)[26]，進(jìn)一步驗(yàn)證了安羅替尼聯(lián)合化療治療小細(xì)胞肺癌的前景。目前，有關(guān)安羅替尼聯(lián)合伊立替康治療小細(xì)胞肺癌的療效、安全性，以及影響聯(lián)合治療因素的研究較少，尚需進(jìn)一步探索，以確定兩藥聯(lián)用的受益人群。有研究顯示，安羅替尼聯(lián)合伊立替康通過蛋白激酶B(AKT)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)信號(hào)通路抑制小細(xì)胞肺癌細(xì)胞生長并促進(jìn)其凋亡，與單一藥物相比，聯(lián)合治療對(duì)細(xì)胞生長的抑制較單獨(dú)使用一種藥物高[8]。本研究采用參麥注射液聯(lián)合安羅替尼及伊立替康治療小細(xì)胞肺癌，ORR為 32.5%，PFS和OS分別是5.4個(gè)月、18.8個(gè)月，較治療方案中單用安羅替尼[7]治療的PFS(3.98個(gè)月)、OS(7.29個(gè)月)延長；ORR雖不及伊立替康單藥治療[4]的41.3%，但較其PFS(4.1個(gè)月)和OS(10.4個(gè)月)均延長；且對(duì)比伊立替康單藥在我國小細(xì)胞肺癌患者的療效[27]，ORR、PFS和OS均得到了顯著改善，單用伊立替康的ORR為16.82%,PFS為3.8個(gè)月,OS為8.1個(gè)月。這提示,參麥注射液聯(lián)合安羅替尼及伊立替康可改善小細(xì)胞肺癌的臨床療效，延長患者的生存期，是有前景的臨床治療方案。在呂藝華等[28]的研究中，雖然ORR(53.66%)高于本研究結(jié)果，但PFS(5個(gè)月)和OS(9個(gè)月)較短，筆者認(rèn)為是地域差異及入組患者構(gòu)成的差別導(dǎo)致直接對(duì)比結(jié)果存在一定的差異。值得注意的是，在筆者主要研究終點(diǎn)PFS和OS中均觀察到了聯(lián)合治療的優(yōu)勢。此外，本研究顯示合并肝轉(zhuǎn)移的患者PFS顯著縮短，筆者認(rèn)為可將肝轉(zhuǎn)移作為接受參麥注射液聯(lián)合安羅替尼及伊立替康治療的小細(xì)胞肺癌患者負(fù)性預(yù)測因子。

在前期的臨床研究中，參麥注射液可以增強(qiáng)化療療效，改善免疫細(xì)胞活性，有效避免由免疫功能低下引起的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量[29-30]，此與筆者的研究結(jié)果一致。本研究在抗血管生成藥物聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上應(yīng)用參麥注射液，有效提高了患者的PFS和OS，顯示出其與抗血管生成治療及化療聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。在生活質(zhì)量改善方面，治療后患者在體力狀態(tài)評(píng)分、軀體功能、社會(huì)功能、情緒功能等方面改善明顯；在不良反應(yīng)方面，聯(lián)合治療與單藥治療的治療相關(guān)不良反應(yīng)基本一致，但大多數(shù)患者耐受性良好。綜上所述，參麥注射液可以改善患者免疫機(jī)能，協(xié)同抗腫瘤，減輕化療藥物所引起的不良反應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量，有增效減毒的作用。

綜上所述，參麥注射液聯(lián)合安羅替尼及伊立替康方案二線以上治療小細(xì)胞肺癌有良好的抗腫瘤活性及可控的安全性，能延長患者生存時(shí)間。此外，肝轉(zhuǎn)移或許可作為擬接受聯(lián)合治療的小細(xì)胞肺癌患者的PFS負(fù)性預(yù)測因子。但本臨床研究存在一定的局限性，比如是單中心的臨床試驗(yàn)、樣本量較小，期待今后能在大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得出相同的結(jié)論。