周琳，陳志

(周口市第六人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，河南 周口 466000)

免疫球蛋白A腎病(immunoglobulin A nephropathy，IgAN)是一種常見腎小球腎炎疾病，IgA大量沉積于腎小球系膜區(qū)是其主要特征，臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、腎功能損傷等，大約20%以上IgAN逐步發(fā)展為終末期腎病，目前尚無治療IgAN的有效方法，免疫抑制治療等是IgAN的主要治療方式，但仍有大部分IgAN患者在接受治療后病情惡化[1]。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)是用于治療腎臟疾病的一種免疫抑制劑，具有抗炎作用，并可調(diào)節(jié)腎小球炎癥細(xì)胞、血管動力等，還可降低早期IgAN患者尿蛋白水平[2]。他克莫司(tacrolimus，TAC)是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可抑制蛋白磷酸酶活性、T細(xì)胞活化、炎癥細(xì)胞因子釋放，還可抑制B細(xì)胞活力；研究表明TAC具有免疫抑制作用，在腎臟組織中TAC能與瞬時受體電位陽離子通道蛋白6(transient receptor potential channel 6，TRPC6)結(jié)合而減輕足細(xì)胞損傷、降低尿蛋白水平，且已證實TAC對腎病綜合征等腎小球疾病具有良好治療效果[3-4]。本研究主要探討TAC聯(lián)合小劑量GC治療IgAN患者的效果及其對腎功能、血清細(xì)胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年3月至2020年8月周口市第六人民醫(yī)院收治的85例IgAN患者為研究對象，隨機分為GC組(42例)、GC聯(lián)合TAC組(43例)。GC組：男20例，女22例；年齡20～67(31.26±3.45)歲；病程3周～4 a，平均(2.75±0.26)a；Lee組織學(xué)分級Ⅰ級12例，Ⅱ級15例，Ⅲ級9例，Ⅳ級6例。GC聯(lián)合TAC組：男22例，女21例；年齡21～65(30.21±2.37)歲；病程4周～4 a，平均(2.63±0.21)a；Lee組織學(xué)分級Ⅰ級13例，Ⅱ級12例，Ⅲ級10例，Ⅳ級8例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合IgAN診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；經(jīng)腎活檢病理檢查確診為IgAN；近期未接受免疫抑制劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并內(nèi)分泌疾病、血液系統(tǒng)疾??；過敏體質(zhì)；繼發(fā)性IgAN；合并心、腎疾病；肝功能異常；合并惡性腫瘤。

1.3 治療方法兩組均接受基礎(chǔ)治療(護腎、預(yù)防感染、降低血壓)。GC組接受小劑量GC(安徽城市藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H34021989)治療。方法：初次口服劑量1 mg·kg-1，每日1次，每日最高劑量≤60 mg，連續(xù)治療8周；劑量減至每日15 mg(每2周減量10%)，連續(xù)治療2個月；第3階段劑量減至每日10 mg(每2周減量10%)，持續(xù)治療1 a。GC聯(lián)合TAC組在GC組治療基礎(chǔ)上接受TAC(浙江弘盛藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133162)治療。方法：初次口服每日0.1 mg·kg-1，服用7 d時檢測血藥濃度(4～7 μg·L-1)，根據(jù)血藥濃度調(diào)整服用劑量，每日最高≤0.15 mg·kg-1，連續(xù)治療1 a。

1.4 觀察指標(biāo)(1)治療效果[6]。臨床癥狀完全消失、腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常為完全緩解；臨床癥狀消失、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(serum creatinine，SCr)、24 h尿蛋白(24 hours urine protein，24 h UP)降低超過50%為顯著緩解；臨床癥狀改善，24 h UP<500 mg·d-1，BUN、SCr水平降低程度≥25%為部分緩解；臨床癥狀無任何改善，甚至惡化，為無效；將完全緩解、顯著緩解、部分緩解計入總有效。(2)治療前后血尿發(fā)生、尿紅細(xì)胞計數(shù)情況。(3)分別于治療前、治療后采集兩組空腹靜脈血5 mL，離心(3 000 r·min-1)15 min(半徑10 cm)，吸取上清并置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存待測。(4)腎功能指標(biāo)。酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測胱抑素C(cystatin C，CysC)水平，雙縮脲法檢測24 h UP、SCr、BUN水平[iChem-540全自動化分析儀(庫貝爾生物科技有限公司)]，檢測試劑盒均購自寧波瑞源生物科技有限公司，并計算估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。(5)AU5400全自動生化分析儀(奧林巴斯)檢測血磷、血鈣水平；酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測白細(xì)胞介素4(interleukin-4，IL-4)、γ干擾素(interferon-gamma，IFN-γ)、高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein 1，HMGB1)水平(上海江萊生物科技有限公司)，并檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、單核趨化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)水平(上海研生實業(yè)有限公司)。(6)酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9 ，MMP-9)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平，其中MMP-9檢測試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司，VEGF、ET-1檢測試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司。(7)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 治療效果GC聯(lián)合TAC組完全緩解23例，顯著緩解16例，部分緩解2例，無效2例；GC組完全緩解15例，顯著緩解16例，部分緩解2例，無效9例。GC聯(lián)合TAC組總有效率[95.35%(41/43)]高于GC組[76.74%(33/42)](χ2=6.198，P=0.013)。

2.2 血尿發(fā)生率、尿紅細(xì)胞計數(shù)治療前，兩組血尿發(fā)生率、尿紅細(xì)胞計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組血尿發(fā)生率降低，尿紅細(xì)胞計數(shù)減少，且GC聯(lián)合TAC組血尿發(fā)生率低于GC組，尿紅細(xì)胞計數(shù)少于GC組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血尿發(fā)生率、尿紅細(xì)胞計數(shù)比較

2.3 腎功能治療前，兩組腎功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。GC聯(lián)合TAC組24 h UP、CysC、SCr、BUN水平均低于GC組，eGFR水平高于GC組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腎功能比較

2.4 血清離子、炎癥因子水平兩組治療前血清離子、炎癥因子水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后血磷、IL-4、HMGB1、TNF-α、MCP-1水平降低，血鈣、IFN-γ水平升高，且組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清離子、炎癥因子水平比較

2.5 血清VEGF、ET-1、MMP-9水平治療前，兩組VEGF、ET-1、MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組VEGF、ET-1、MMP-9水平低于治療前，且GC聯(lián)合TAC組低于GC組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清VEGF、ET-1、MMP-9水平比較

2.6 不良反應(yīng)GC聯(lián)合TAC組血糖升高2例，肝功能異常1例，皮疹1例；GC組感染1例，血壓升高1例，血糖升高2例，肝功能異常2例，胃腸道反應(yīng)1例。GC聯(lián)合TAC組不良反應(yīng)發(fā)生率[9.30%(4/43)]與GC組[16.67%(7/42)]比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.023，P=0.312)。

3 討論

IgAN是引起慢性腎衰竭的主要病因且屬于腎小球病變，IgAN患者20%左右合并腎功能衰竭，已嚴(yán)重威脅患者生命安全，近年來，血管緊張素受體、免疫抑制劑、中小劑量激素等用于治療IgAN，存在一定局限性，患者長期使用易引起多種不良反應(yīng)[7]。

免疫抑制劑、GC聯(lián)合治療IgAN成為優(yōu)選方案，但部分患者對GC具有藥物依賴性，研究表明GC的一種藥物類型潑尼松具有抗炎作用，可抑制結(jié)締組織增生、組胺形成及毒性物質(zhì)釋放，并可降低細(xì)胞膜、毛細(xì)血管壁透性，但其單獨用于IgAN治療時存在一定弊端，安全性較差[8]。TAC屬于免疫抑制劑且主要從鏈霉菌中分離，可抑制T淋巴細(xì)胞活化，并可抑制IL-8等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，還可抑制IL-2轉(zhuǎn)錄從而調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)，研究表明TAC可用于治療腎小球疾病，安全性好[9]。本研究結(jié)果顯示，GC聯(lián)合TAC組總有效率高于GC組，血尿發(fā)生率降低，24 h UP、CysC、SCr、BUN水平降低，尿紅細(xì)胞計數(shù)減少，eGFR水平升高，提示TAC、GC聯(lián)合可提高IgAN患者治療效果，改善患者腎功能及其臨床癥狀。原因可能為TAC、GC聯(lián)合作用后患者腎功能得到改善，進一步改善腎小球基底膜的通透性，改變紅細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)，降低血尿發(fā)生率。

血清鈣、磷水平與IgAN患者腎功能有關(guān)，IL-4、TNF-α、MCP-1、IFN-γ比例失衡可加重機體炎癥損傷，進而促進IgAN發(fā)展[10]。已有研究表明GC、TAC均具有抗炎作用，并可抑制機體炎癥反應(yīng)[11]。本研究結(jié)果顯示，GC聯(lián)合TAC組血磷、IL-4、HMGB1、TNF-α、MCP-1水平降低，血鈣、IFN-γ水平升高，提示TAC、GC聯(lián)合作用可改善機體鈣磷代謝，并可抑制炎癥反應(yīng)從而減輕腎臟組織部分病理改變。原因可能在于TAC對機體免疫反應(yīng)發(fā)揮抑制作用，減輕IgAN患者炎癥損傷。IgAN患者中VEGF表達(dá)異常升高，其與內(nèi)皮細(xì)胞膜通透性增強、血管生成障礙等有關(guān)，可作為病情評估有效指標(biāo)之一，VEGF、ET-1、MMP-9均與腎臟疾病發(fā)展有關(guān)，已有研究表明TAC、GC均可降低VEGF、ET-1水平[12]。本研究結(jié)果顯示，GC聯(lián)合TAC組VEGF、ET-1、MMP-9水平降低，提示TAC、GC聯(lián)合作用可改善機體內(nèi)環(huán)境、調(diào)節(jié)機體免疫功能從而延緩腎小球硬化，減緩IgAN發(fā)展進程。這可能是由于TAC可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞膜通透性、減緩血管生成障礙。

綜上所述，TAC聯(lián)合小劑量GC治療IgAN可改善患者臨床癥狀，提高效果，改善患者腎功能，減輕炎癥反應(yīng)，降低血尿發(fā)生率。