曾達(dá)武 朱月永

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝內(nèi)科、肝病研究所，福建省肝病與胃腸疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，福州 350005

全球慢性HBV 感染者約2.9 億例， 在我國(guó)，HBsAg 流行率為6.1%，估計(jì)慢性HBV 感染者8 600萬(wàn)例[1]，其中非活動(dòng)性 HBsAg 攜帶狀態(tài)（IHC）患者的比例約36.08%[2]，以此推算中國(guó)IHC 人群約3 096萬(wàn)，接近于慢性乙型肝炎（CHB）患者人數(shù)（3 232 萬(wàn)例）。 目前，各國(guó)/地區(qū)的 CHB 防治指南（美國(guó)、歐洲、亞太、中國(guó)）對(duì)IHC 的治療推薦意見并非完全一致：歐洲指南[3]推薦有肝細(xì)胞癌（HCC）或肝硬化家族史或有肝外表現(xiàn)且HBV DNA 陽(yáng)性患者進(jìn)行抗病毒治療；亞太指南[4]建議對(duì)患者定期隨訪6~12 個(gè)月，對(duì)于非侵入性測(cè)試表明有明顯纖維化的證據(jù)，年齡＞35歲或有HCC 或肝硬化家族史的患者， 根據(jù)HBV DNA 結(jié)果和肝穿刺結(jié)果來(lái)決定是否進(jìn)行抗病毒治療；中國(guó)指南[5]建議每 6~12 個(gè)月進(jìn)行隨訪，也是根據(jù)HBV DNA 結(jié)果和肝穿刺結(jié)果決定是否行抗病毒治療；美國(guó)指南[6]則建議定期6~12 個(gè)月隨訪。

隨著對(duì)乙型肝炎自然史的深入研究及抗病毒治療方案不斷探索，慢性HBV 感染管理模式正在逐漸改變。 各國(guó)針對(duì)是否擴(kuò)大抗病毒治療適應(yīng)癥進(jìn)行深入的探索，但在擴(kuò)大適應(yīng)癥方面，主要是針對(duì)免疫耐受期和不確定期（未經(jīng)治療的慢性HBV 感染者隨訪1年， 其 HBV DNA 和 ALT 模式不同于 4 個(gè)傳統(tǒng)的慢性HBV 感染分期[7]）的HBV 感染患者，針對(duì)IHC的探討甚少。 就IHC 是否應(yīng)該抗病毒治療，本文分析已有的臨床研究結(jié)果，并進(jìn)行了討論。

一、IHC 的定義

對(duì)于處于免疫控制期的患者，不同國(guó)家/地區(qū)有不同的命名， 并根據(jù) HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA 和ALT 水平及肝臟組織學(xué)進(jìn)行相應(yīng)的定義，見表 1。 IHC 早期定義未設(shè)定 HBV DNA 和 HBsAg 的水平，隨著HBsAg 稀釋定量檢測(cè)的普遍開展，結(jié)合HBV DNA＜2 000 IU/mL 和 HBsAg＜1 000 IU/mL 定義IHC， 可發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生肝硬化及HCC 的概率更低；以上述HBV DNA 和HBsAg 水平來(lái)區(qū)分IHC 究竟是非活動(dòng)性CHB 或者HBeAg 陰性CHB 的靈敏度和特異性分別為71%和85%[8-10]。

表1 不同國(guó)家或地區(qū)的非活動(dòng)性HBsAg 攜帶狀態(tài)定義

二、關(guān)于IHC 人群開展抗病毒治療的爭(zhēng)議

IHC 是在乙型肝炎自然史中具有良好結(jié)局的階段， 既往指南對(duì)這類人群不推薦進(jìn)行抗病毒治療。雖然最新的國(guó)外指南[11-13]及中國(guó)擴(kuò)大CHB 抗病毒治療的專家意見[7]對(duì)于CHB 抗病毒治療的適應(yīng)證均已經(jīng)逐步放寬，但針對(duì)IHC 患者，仍然有大部分不符合現(xiàn)有的抗病毒治療指征。 目前針對(duì)IHC 是否抗病毒治療，仍存在爭(zhēng)議。

1. 部分研究認(rèn)為抗病毒治療無(wú)助于緩解IHC結(jié)局

從自然史的隊(duì)列研究角度來(lái)看，HBV 感染是HBV、肝細(xì)胞與宿主免疫系統(tǒng)相互作用的動(dòng)態(tài)過(guò)程，從而導(dǎo)致乙型肝炎自然史的不同階段。 IHC 處于免疫控制階段，其疾病進(jìn)展相對(duì)緩慢，相對(duì)于CHB 而言，發(fā)展為HCC 的概率明顯減少。 隨著HBsAg 定量（qHBsAg） 檢測(cè)方法在臨床中的廣泛應(yīng)用以及HBsAg 動(dòng)力學(xué)研究的深入，為IHC 患者的臨床管理提供了新的思路。早在 2010年，Brunetto 等[14]在評(píng)估慢性HBV 基因D 型感染的IHC 患者時(shí)， 發(fā)現(xiàn)ALT水平正常、HBV DNA≤2 000 IU/mL 和 qHBsAg＜1 000 IU/mL 聯(lián)合判斷IHC 的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值 （PPV）為88%，陰性預(yù)測(cè)值（NPV）為97%，IHC 患者再激活的概率極低。 近期1 項(xiàng)研究表明 HBsAg＜1 000 IU/mL可用于識(shí)別具有高再激活風(fēng)險(xiǎn)的IHC 患者[15]。 在1項(xiàng)亞洲研究中， 在HBV DNA＜2 000 IU/mL 的患者中，HBsAg＜1 000 IU/mL 的人群 20年累計(jì)肝癌發(fā)生率僅 2%，而 HBsAg＞1 000 IU/mL 的人群 20年累計(jì)肝癌發(fā)生率率高達(dá)8%[16]。

根據(jù)上述 3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)（ALT 正常，HBV DNA＜2 000 IU/mL 和 HBsAg＜1 000 IU/mL） 定義的 IHC 患者每年的肝炎復(fù)發(fā)率為1.1%， 而HBV DNA＜2 000 IU/mL 但 HBsAg＞1 000 IU/mL 的患者發(fā)生肝炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為前者的1.5 倍[16]。 長(zhǎng)期的隨訪研究發(fā)現(xiàn)血清 HBsAg 越低，其清除率越高，HBsAg＜200 IU/mL時(shí)HBsAg 開始自發(fā)性清除的閾值，其水平急劇下降（2年內(nèi)下降>1 lg IU/mL 或 1年內(nèi)下降>0.5 lg IU/mL），1~3年內(nèi)可消失，并且HBsAg 水平越低，肝臟終末事件發(fā)生率越低。 隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)， 在發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后進(jìn)入IHC 期且沒(méi)有發(fā)生肝硬化的患兒中， 通過(guò)30年的隨訪發(fā)現(xiàn)IHC 患者沒(méi)有發(fā)生肝硬化[17-18]。

從抗病毒治療的角度來(lái)看， 有1 項(xiàng)REVEAL-HBV 前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，HBeAg 陰性CHB 患者，HBV DNA>2 000 IU/mL 與HCC 和肝臟疾病進(jìn)展高度相關(guān)[19-20]，提示HBV DNA 是肝臟疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，但該研究沒(méi)有分層分析ALT 正常的IHC 患者的臨床結(jié)局。 韓國(guó)在1 項(xiàng)隨訪近10年的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)傾向性匹配（PSM）后，有475例ALT＞2倍正常上限（ULN）且接受核苷（酸）類似物（NUCs）抗病毒治療的HBeAg 陰性CHB 患者及475例未進(jìn)行病毒治療的IHC 患者，治療組顯示出與IHC 患者相當(dāng)?shù)乃劳?移植風(fēng)險(xiǎn) （HR=0.68, 95% CI: 0.38~1.22, P=0.26），但 IHC 患者發(fā)生HCC 風(fēng)險(xiǎn)低于治療組（HR=1.18,95% CI:1.00~1.39,P=0.049）[21]。 一項(xiàng)研究 納 入 1 378 名HBeAg 陰性、ALT＞2×ULN 且 HBV DNA ≥2 000 IU/mL、 初治并開始 NUCs 治療的 CHB患者和 1 014 名 IHC 患者， 比較各組之間的累計(jì)HCC 發(fā)病率,結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線為肝硬化的CHB 患者5年HCC 累計(jì)發(fā)生率為 17.4%，而IHC 僅為 6% (P=0.015)；基線無(wú)肝硬化的CHB 患者5年HCC 累計(jì)發(fā)生率為7.2%，而IHC 僅為0.8% (P<0.001),另外無(wú)論是否存在基線肝硬化， CHB 組5年HCC 累計(jì)發(fā)生率為 11.4%，而 IHC 僅為 1.5%[22]。 另一項(xiàng)比較了1 291例用 NUCs 治療的病毒學(xué)應(yīng)答HBeAg 陰性CHB 患者和741例 IHC 患者的臨床結(jié)局， 隨訪7年，在匹配了年齡、肝硬化及肝臟硬度之后，兩組的HCC 累計(jì)發(fā)生率相當(dāng)[23]。 上述研究表明IHC 患者即使未進(jìn)行抗病毒治療，累計(jì)HCC 的發(fā)生率仍相當(dāng)于甚至低于那些進(jìn)行抗病毒治療的CHB 患者，故學(xué)者認(rèn)為IHC 患者不需要進(jìn)行抗病毒治療。

2. 建議我國(guó)對(duì)IHC 采取抗病毒治療

我國(guó)是HBV 感染高流行區(qū)，但診斷率及治療率較低，據(jù)估算我國(guó)CHB 診斷率為22%、治療率僅為17%[7]，這與 WHO 提出的“2030年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生威脅”的目標(biāo)相差甚遠(yuǎn)。 我國(guó)IHC 患者人群龐大，而為了達(dá)到WHO 提出的目標(biāo)，亟需循證學(xué)證據(jù)來(lái)擴(kuò)大抗病毒治療適應(yīng)癥并提高乙型肝炎臨床治愈率。 目前，部分學(xué)者不支持IHC 患者進(jìn)行抗病毒治療的原因有以下三點(diǎn)。

首先， 他們認(rèn)為與CHB 患者相比，IHC 患者疾病進(jìn)展相對(duì)緩慢，預(yù)后較好，但事實(shí)上IHC 人群仍然有較高的HCC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究提示，IHC 人群中仍有約 20%可進(jìn)展為 HBeAg 陰性 CHB，約20%可逆轉(zhuǎn)為HBeAg 陽(yáng)性 CHB[24-26]，證實(shí) IHC 患者在隨訪過(guò)程中仍存在免疫失控導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。 雖然未抗病毒治療的IHC 患者與進(jìn)行抗病毒治療的CHB 患者的HCC 發(fā)生率相當(dāng)， 但I(xiàn)HC 與健康人群對(duì)比，HCC 等肝病終末事件發(fā)生率明顯升高。 我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)一項(xiàng)對(duì)1 932例IHC 患者長(zhǎng)達(dá)13年的隨訪研究發(fā)現(xiàn),其HCC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和肝病相關(guān)死亡的年發(fā)生率是健康人的 4.6 倍和 2.1 倍[27]，提示 IHC 患者仍有進(jìn)展為終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)。 且IHC 進(jìn)展為HCC 的風(fēng)險(xiǎn)與種族相關(guān)，F(xiàn)attovich 等[28]認(rèn)為亞洲IHC患者發(fā)生HCC 的風(fēng)險(xiǎn)是歐美IHC 患者的10 倍。

其次，他們還認(rèn)為IHC 患者沒(méi)有或僅有輕微肝臟炎癥。然而先前的研究發(fā)現(xiàn)很大一部分ALT 水平持續(xù)正常的患者有中重度肝壞死性炎癥和/或纖維化[29]，多項(xiàng)研究的肝穿也證實(shí)10%~46.2%的IHC 人群存在中重度肝臟炎癥[30-32]。 即使基線時(shí)IHC 無(wú)肝臟組織損傷，隨訪過(guò)程中ALT 正常，仍可能存在免疫活動(dòng)，鑒于免疫活動(dòng)的動(dòng)態(tài)變化、肝組織學(xué)的性質(zhì)以及重復(fù)肝活檢的風(fēng)險(xiǎn)和成本， 常常無(wú)法及時(shí)地對(duì)應(yīng)該治療的IHC 患者進(jìn)行抗病毒治療，導(dǎo)致IHC 患者發(fā)生HCC 等終末肝病事件的概率明顯升高，尤其是在 CHB 高發(fā)地區(qū)。 美國(guó)指南或中國(guó)指南定義默認(rèn)IHC 可以存在2 級(jí)以上的肝纖維化，而這些患者需要抗病毒治療。 針對(duì)IHC 的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HCC 的IHC 患者，其手術(shù)樣本中發(fā)現(xiàn)91.3%的癌旁組織存在晚期肝纖維化[21]， 該研究結(jié)果間接提示IHC 應(yīng)該嚴(yán)格定義肝臟組織炎癥和肝臟纖維化，而針對(duì)2 級(jí)以上的肝纖維化患者， 也應(yīng)該盡早進(jìn)行抗病毒治療。

最后， 還有一個(gè)重要原因是目前仍無(wú)特效的治療藥物。 Yeo 等[33]對(duì) 34 項(xiàng)抗 HBV 治療的隊(duì)列研究進(jìn)行薈萃分析， 結(jié)果顯示HBeAg 陰性CHB 患者1年的HBsAg 清除率為1.33%，與IHC 自發(fā)HBsAg清除概率相當(dāng)。 聚乙二醇 IFN-α（Peg-IFNα）治療 CHB患者1年的HBsAg 血清學(xué)清除率也僅有3%[34]，但隨著抗病毒藥物的普及與治療方案的探索，HBsAg的清除率逐漸升高。 另一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與NUCs單藥治療相比，聯(lián)合 IFN 治療（RR=15.59）或換用IFN （RR=12.15） 治療可以顯著提高 CHB 患者HBsAg 陰轉(zhuǎn)率[35]。針對(duì)NUCs 經(jīng)治的特定優(yōu)勢(shì)人群，NUCs 聯(lián)合或序貫Peg-IFNα 治療可顯著提高CHB患者的 HBsAg 陰轉(zhuǎn)率[36]。 近年來(lái)，關(guān)于 IHC 治療獲得 HBsAg 陰轉(zhuǎn)的研究陸續(xù)有報(bào)道 （見表 2）[37-47]。2017年Cao 等[38]開展了首個(gè)針對(duì)IHC 患者治療的前瞻性臨床研究，該研究的治療組應(yīng)用Peg-IFNα-2a單藥治療或聯(lián)合阿德福韋治療，對(duì)照組未接受治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組48 周及96 周HBsAg 清除率分別為29.8%及44.7%，顯著高于對(duì)照組（P < 0.001），該結(jié)果可見延長(zhǎng)治療提高了HBsAg 清除率 （P=0.049）和 HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（20.2%vs.38.3%，P<0.001）。Song 等[48]通過(guò)對(duì) Peg-IFNα 治療 IHC 患者的 11 項(xiàng)臨床研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)， 9 項(xiàng)Peg-IFNα 治療 IHC療程為48 周的研究中，HBsAg 總體清除率為47%；6 項(xiàng)報(bào)道了HBsAg 總體轉(zhuǎn)換率為26%。 相比于對(duì)照組， 經(jīng) Peg-IFNα 治療增加 IHC 患者 HBsAg 清除的概率（RR=16.46, P < 0.001）。

表2 非活動(dòng)性HBsAg 攜帶狀態(tài)人群聚乙二醇干擾素-α 治療的臨床研究

從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，以HBsAg 清除為目標(biāo)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)NUCs 與Peg-IFNα 聯(lián)合并延長(zhǎng)的個(gè)體化抗病毒治療策略的成本效益， 與NUCs 單藥治療相比， 針對(duì)特定HBeAg 陰性CHB 患者的長(zhǎng)期聯(lián)合治療策略可能會(huì)延長(zhǎng)質(zhì)量調(diào)整生命年。 Li 等[49]認(rèn)為HBsAg≤10 IU/mL 的CHB 患者是該策略下最具成本效益的人群。

三、如何更精準(zhǔn)地判斷IHC

以往關(guān)于IHC 的隊(duì)列研究，多數(shù)采用影像學(xué)或者生化指標(biāo)來(lái)排除肝硬化， 未嚴(yán)格按照病理標(biāo)準(zhǔn)來(lái)定義IHC，導(dǎo)致入組的IHC 患者中有部分存在中度以上肝臟組織炎癥， 也可能存在除了肝硬化以外任何形式的肝纖維化， 如果排除中等程度以上的肝組織損傷的IHC 患者，則IHC 患者會(huì)有更好的臨床結(jié)局。

指南推薦采用肝臟硬度檢測(cè)、 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù)（APRI）等肝臟纖維化無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法，但是如何更精準(zhǔn)和動(dòng)態(tài)地判斷IHC，有待進(jìn)一步研究。 有研究發(fā)現(xiàn)APRI≥1.5 或肝臟硬度值≥9.4 kPa，對(duì)顯著肝纖維化（F≥2）的靈敏度和特異性約為80%[50-51]，但針對(duì)ALT 正常的慢性HBV 感染人群，APRI 的診斷價(jià)值有爭(zhēng)議。 在 ALT＜50 U/L 的慢性 HBV 感染者中，APRI 診斷 F≥3 的 AUC 值可高達(dá) 0.81[52]，而在 ALT＜40 U/L 的 CHB 患者中，APRI診斷F≥2 的AUC 值僅為0.518[53]。目前還沒(méi)有專門針對(duì)IHC 開展的研究證實(shí)APRI 在IHC 患者中的診斷價(jià)值。 同樣的， 肝臟硬度值雖然被各大指南推薦用于評(píng)估肝纖維化， 近期我們的研究發(fā)現(xiàn)使用肝臟硬度值預(yù)測(cè)肝臟纖維化時(shí)， 肝臟組織顯著炎癥會(huì)影響肝臟肝臟硬度值的診斷價(jià)值[54]。 雖然HBsAg＜1 000 IU/mL 能較好的預(yù)測(cè) IHC，但 Pfefferkorn 等[55]在研究如何更好地診斷IHC 患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎外膜大蛋白比HBsAg 具有更好的預(yù)測(cè)IHC 的價(jià)值（AUC： 0.89 vs 0.62）， 表明外膜大蛋白在確定 IHC的的敏感度和特異度優(yōu)于HBsAg。 由于pgRNA 在IHC 中具有更低的水平[56-57]， 研究發(fā)現(xiàn) pgRNA 和HBcAg 在 IHC 中與 APRI 和 FIB-4 成正相關(guān)[58]，提示pgRNA 可能可以預(yù)測(cè)肝臟纖維化。

四、結(jié)語(yǔ)

綜上所述， 作者認(rèn)為IHC 并非良性疾病狀態(tài)，需要更嚴(yán)格的病理標(biāo)準(zhǔn)來(lái)定義， 同時(shí)需要更好的標(biāo)志物或需要更精準(zhǔn)的無(wú)創(chuàng)纖維化檢測(cè)手段來(lái)動(dòng)態(tài)判斷IHC 的動(dòng)態(tài)變化。 考慮到已有的一些臨床研究顯示，不同于高加索人群，我國(guó)IHC 人群由于感染的HBV 的基因型及人種因素，導(dǎo)致許多IHC 并非良好結(jié)局。 由于目前針對(duì)IHC 患者進(jìn)行peg-IFN 為主的治療，獲得不同比例的臨床治愈，因此一些中國(guó)學(xué)者傾向于對(duì)IHC 進(jìn)行抗病毒治療，但治療后長(zhǎng)期的臨床獲益數(shù)據(jù)未知，且以往的研究多為單中心、小樣本的臨床研究。 雖然現(xiàn)有的一線口服藥物抗病毒能力強(qiáng)，耐藥發(fā)生率低，長(zhǎng)期治療安全有效，但沒(méi)有IHC進(jìn)行口服抗病毒藥治療的臨床證據(jù)。 建議開展對(duì)IHC 患者治療的研究，提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，如（1）回顧性＋前瞻性或前瞻性隊(duì)列研究：比較IHC 治療組、 未治療組和 HBeAg 陰性CHB 治療組終末肝病事件發(fā)生率；（2）隨機(jī)對(duì)照研究：比較IHC 治療組和未治療組終末肝病事件發(fā)生率。 最后通過(guò)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法獲取最佳獲益人群，從而指導(dǎo)IHC 患者的管理。 近期由國(guó)內(nèi)學(xué)者領(lǐng)銜開展的針對(duì)IHC 人群的多中心、大樣本臨床研究“星光計(jì)劃”，有望將來(lái)為IHC 的診治提供有力的循證證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突