丁小強，葉志斌，陳曉泓

1.復旦大學附屬中山醫(yī)院腎內科，上海 200032；2.復旦大學附屬華東醫(yī)院腎臟內科，上海 200040

隨著人口老齡化加速，癌癥（泛指所有惡性腫瘤）的發(fā)病率逐年升高，目前已成為我國居民死亡的首要原因［1］。大多數類型的癌癥在60 歲以上人群中的發(fā)病率急劇增加，50%以上的癌癥發(fā)生在65 歲以上人群中，而這一比例還將隨著人口老齡化的加劇持續(xù)上升［2］。

老齡化的進程也導致了腎臟病人群增多，其中慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）在我國≥60歲人群中的患病率高達20%［3］。衰老可引起腎臟結構與功能的改變［4］。60 歲以上健康志愿者中的腎硬化發(fā)生率＞58%［5］；而腎小球濾過率（glomerular filtra?tion rate，GFR）在65 歲以后也出現加速下降，每10年的下降幅度可達10 mL·min－1（1.73 m2）－1左右［6］。因此，老年人的腎臟儲備功能不足，對各種損傷因素（如缺血、缺氧、炎癥或藥物等）的易感性增加。同時由于腎臟損傷后的修復能力衰退，導致老年患者不僅容易發(fā)生急性腎損傷（acute kidney injure，AKI），且AKI 后發(fā)展為進行性CKD 的風險也明顯增加。加之老年人容易共患代謝性疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿病）以及衰老相關性疾?。ㄈ绨┌Y、心腦血管疾?。┑?，而共病帶來的多重用藥問題等也造成老年人群AKI 和CKD的發(fā)病率顯著升高。

腫瘤腎臟病學的發(fā)展使人們逐漸認識到癌癥與腎臟病之間的密切關系［7］，兩者常同時或先后發(fā)生，可互為因果，并有著相似的危險因素（如老齡化）。一方面，腎臟病是癌癥的常見并發(fā)癥，50%以上的癌癥患者存在或輕或重的腎臟問題［8］，癌癥及其相關診治手段（如手術、藥物、放射線和造影劑等）均可導致腎損傷。另一方面，腎臟病不僅是癌癥患者獲得最佳治療的重要障礙，其本身也是癌癥事件增加的重要危險因素，尤其是接受腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）的終末期腎病（end?stage renal disease，ESRD）［9?10］。

在共患腎臟病和癌癥的情況下，老年患者的總體預后不僅包含了癌癥預后和衰弱相關預后（如非腎共病、功能狀態(tài)和老年綜合征等），還包括了腎臟病預后。因此，在對老年患者進行抗癌治療的同時也應盡量維護腎臟健康，明確治療的優(yōu)先級，并協調好各種措施。

1 評估老年患者的腎功能

大多數抗癌藥物的藥代動力學受患者腎功能狀態(tài)的影響，腎功能減退可導致血藥濃度峰值升高、抗癌藥物暴露時間延長、依賴腎臟清除的藥物毒性增加，尤其當患者同時聯用其他可引起腎損傷的藥物（如非甾體抗炎藥）時。嚴重的腎功能減退將限制患者耐受抗癌治療的能力，增加癌癥特異性死亡的風險。衰老本身也可顯著改變藥物的藥代動力學。但若老年癌癥患者腎功能正常且無明顯共病時，大部分抗癌藥物可正常給藥。當腎功能受損時，則需要根據具體情況進行給藥劑量和方案的調整。因此，全面評估患者腎臟狀況、判斷腎臟儲備能否承受計劃內的抗癌治療非常重要。

血肌酐一般指血清肌酐（serum creatinine，SCr），是被廣泛用于評估腎功能的重要指標之一。體內肌酐的產生主要來源于骨骼肌中的肌酸代謝以及膳食中肉類的攝入，因而SCr 水平容易受飲食和體型等因素的影響。老年人由于肌肉含量下降、肉類食物攝入減少等原因，即使腎功能較差，SCr 值也不會很高。因此，根據SCr 水平評估老年人的腎功能往往不太準確，推薦使用慢性腎臟病流行病學合作組（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD?EPI）

公式估算的GFR 值（estimated GFR，eGFR）。對于eGFR 下降的患者，應進一步了解eGFR 的時間變化，以區(qū)分相對穩(wěn)定的CKD 與AKI。

由于GFR 可隨腎臟老化而下降，當CKD 定義為eGFR ＜60 mL·min－1（1.73 m2）－1時，約半數70 歲以上的老年人可診斷為CKD［11］。然而不同于進展性CKD，僅由老化引起的GFR 下降并不會發(fā)展至ESRD。對于SCr穩(wěn)定且eGFR 介于45～59 mL·min－1（1.73 m2）－1的老年健康個體，診斷CKD 應慎重。這些受檢者的GFR下降除了與年齡有關外，可能并無其他原因。當缺乏血尿、蛋白尿等證據或肌肉含量超過相應年齡的平均水平時，使用eGFR 判斷GFR 下降可能并不準確，此時可通過測定尿肌酐清除率或直接測定GFR 進行評估。若尿肌酐清除率或GFR 直接測得值僅為輕度下降［45 ～59 mL·min－1（1.73 m2）－1］，則可能只是正常老化引起的GFR 下降。此外，也可采用基于血清胱抑素C 或聯合SCr 與胱抑素C 的eGFR 公式協助判斷是否存在CKD［12］。

隨著衰老進程的加劇，腎小管功能也同樣逐漸減退，如鈉重吸收減少、鉀排泄及尿液酸化／濃縮能力下降等，加上老年人因共病用藥種類較多，導致腎小管?間質損傷的風險明顯增加。因此，臨床上除了要關注腎小球濾過功能外，還需加強對老年人腎小管功能的評估，開展電解質、血氣分析、尿N?乙酰?β?D 葡萄糖苷酶、尿滲透壓、尿液酸化功能、尿糖以及尿小分子蛋白等檢測。

腎功能的評估及動態(tài)隨訪應作為腫瘤科、老年科以及腎臟科日常工作的重要內容之一。醫(yī)師應詳細詢問病史以了解患者有無腎臟病的各種表現（如血尿、蛋白尿、高血壓、水腫以及尿量異常等），同時評估患者是否伴有AKI 的危險因素。特定的血液和尿液檢查以及針對性的影像學手段可進一步明確患者的腎臟情況。腎臟病的持續(xù)時間和發(fā)展軌跡決定了患者是否需要額外評估或轉診至腎病科。

2 明確老年患者的腎臟病病因

癌癥相關腎損傷的臨床表現多樣，包括不同程度的血尿和（或）蛋白尿、腎病綜合征、 AKI、 CKD 以及多種電解質（鈉、鉀、鈣和磷等）紊亂。癌癥可通過多種機制導致腎前性、腎性和腎后性等多個部位的腎損傷。針對不同機制，腎損傷的處理原則亦不盡相同。因此，明確腎臟病病因對于治療方案的選擇和預后判斷非常重要。當不能明確病因時，應考慮腎活檢。若患者預期生存有限，則一般不建議腎活檢?；颊叩哪I臟病理表現常與癌癥類型有關，但同一類型的癌癥也可有多種病理改變。見表1。

表1 癌癥相關腎小球疾病的常見病理類型

癌癥本身導致的腎損傷機制主要涉及以下4 個方面： （1）腫瘤直接侵犯腎臟； （2）免疫介導； （3）代謝異常和電解質紊亂； （4）腎后性梗阻。患者的腎臟結局主要取決于癌癥本身的治療情況。

2.1 腫瘤直接侵犯腎臟

腫瘤可直接侵犯腎臟而導致腎損傷，如腎臟腫瘤破壞自身結構或腎外腫瘤轉移至腎臟。后者導致的腎損傷常為雙腎受累，主要發(fā)生于進展迅速的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，如白血病或淋巴瘤。實體瘤則相對少見，主要見于肺癌、胃腸道腫瘤和乳腺癌。當腫瘤轉移至腎門或腹主動脈旁淋巴結時，還可壓迫腎動脈而導致腎缺血或繼發(fā)性高血壓。

當腫瘤轉移時，癌細胞可在微血管中形成癌栓，并使纖維蛋白沉積而形成微血栓。紅細胞在通過纖維蛋白網時可造成紅細胞破碎。此外，腫瘤分泌的促凝物質可促進血栓形成，外加癌細胞對血管內皮的損傷，進而可導致腫瘤相關性血栓性微血管病的發(fā)生，主要以胃癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌以及前列腺癌等實體瘤為常見。

原發(fā)于腎臟的腫瘤，首選外科切除。伴有CKD 的老年患者，術后腎功能有惡化可能。無法手術的患者，通過放療和（或）化療使癌灶縮小，腎臟病也能得到緩解，但雙腎受累的患者可能需要RRT 的支持。白血病或淋巴瘤的腎臟浸潤，若病灶對化療有反應，則腎損傷多可減輕或恢復。

2.2 免疫介導

腫瘤可通過釋放腫瘤相關抗原或產生各種免疫因子引起體液或細胞免疫反應，進而介導腎小球疾病的發(fā)生。此外，某些病毒感染還可同時導致血液系統(tǒng)惡性腫瘤（如白血病、淋巴瘤）和腎損傷。

腎臟病主要表現為蛋白尿或腎病綜合征，部分可有不同程度的AKI。癥狀大多發(fā)生在癌癥確診之后或與癌癥同時被發(fā)現，也可在癌癥診斷之前出現。腎臟病病情通常因癌癥的治療情況而波動。當癌癥根治或緩解后，腎臟病可緩解或好轉；當癌癥復發(fā)或惡化時，腎臟病也可復發(fā)或加重。

2.3 代謝異常和電解質紊亂

腫瘤的代謝異常（如免疫球蛋白、補體、輕鏈和尿酸等）以及電解質（鈣、鈉和鉀等）紊亂也可導致腎小管?間質損傷。以腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syn?drome，TLS）為例，由于腫瘤細胞短期內快速崩解并大量釋放細胞內核酸（將代謝為尿酸）、磷和鉀等，導致臨床上出現高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、高鉀血癥以及AKI 的相應癥狀。TLS 通常發(fā)生在首次化療后，也可自發(fā)出現。幾乎所有的血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤都可發(fā)生TLS，但在腫瘤增殖速度快、腫瘤負荷較大且對化療敏感的情況下更為常見。

去除病灶、抑制異常物質或代謝產物的產生是決定腎臟轉歸的關鍵。對于尿酸結晶、輕鏈管型等導致的腎小管內梗阻，保持高尿量是避免這類物質在腎小管內沉積的最佳方法。

2.4 腎后性梗阻

盆腔腫瘤（尤其是來自宮頸、直腸和乙狀結腸等部位）、前列腺癌、膀胱癌、轉移或腹腔淋巴結腫大時，可通過壓迫尿道而導致梗阻性腎病的發(fā)生?；颊吣I功能的恢復主要取決于梗阻的程度和持續(xù)時間，長時間梗阻將造成腎小管損傷和腎實質萎縮。

腎臟病的發(fā)病可先于癌癥，患者在確診癌癥前可能僅有腎臟病的表現。因此，當老年患者出現以下情況時應注意排查癌癥相關腎損傷的可能： （1）伴有納差、乏力、消瘦、肝脾和（或）淋巴結腫大，無法用自身免疫性疾病或代謝性疾病解釋； （2）與腎臟病嚴重程度不一致的貧血，外周血乳酸脫氫酶、球蛋白、尿酸或血鈣異常升高，免疫固定電泳陽性，腫瘤標記物異常；（3）與腎臟結石無關的雙側尿路梗阻； （4）腎臟病理提示繼發(fā)性腎臟病改變，如抗磷脂酶A2 受體抗體陰性的膜性腎病。

3 重視老年患者抗癌治療中的腎臟保護

癌癥診治過程中的多種因素可導致AKI 的發(fā)生和（或）CKD 的進展，如手術、造血干細胞移植、放射線、藥物（細胞毒性藥物、分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑或中草藥）和造影劑等。

腎損傷是癌癥患者的常見并發(fā)癥，可導致抗癌治療強度下降、癌癥緩解率降低、癌癥相關死亡風險升高、住院時間延長以及醫(yī)療花費增加等［13?14］。在缺乏有效生物標志物和有效腎損傷治療方法的情況下，充分評估、適當的預防措施和早期干預，對于降低腎臟并發(fā)癥發(fā)生率、改善癌癥預后、防止不必要的抗癌藥物劑量減少或中斷可能延長生命的抗癌治療等方面具有重要作用。

在抗癌治療開始前，需仔細查找并評估有無促進AKI 或加重CKD 的危險因素，如有效血容量不足、感染、電解質紊亂、近期腎毒性物質（如氨基糖苷類抗生素、非甾體類抗炎藥、造影劑等）接觸史、尿路梗阻或腎臟病活動等，應及時診斷并給予相應處理，以盡量降低后續(xù)腎損傷的風險。

藥物是腎損傷最常見的誘發(fā)和加重因素，大多數抗癌藥物具有腎毒性或需要經腎臟排泄。79.9%的腫瘤患者至少使用了1 種需要基于腎功能調整劑量的藥物，80.1%的腫瘤患者至少接受了1 種具有明顯腎毒性的抗癌藥物［8］。因此，在抗癌藥物使用過程中出現的腎損傷，需要考慮當前的藥物是否具有腎毒性以及是否需要調整劑量或更改治療方案等。在指導經腎臟排泄藥物的使用方法時，采用經體表面積校正的CKD?EPI 公式進行藥物劑量調整可能較為合適［15?16］。當老年患者肌肉含量非常少或飲食不正常時，基于SCr 的估算公式可能無法準確反映GFR。在這種情況下，可采用基于胱抑素C 或聯合SCr 和胱抑素C 的公式估算GFR，或通過外源性濾過標記物直接測定GFR。由于老年患者隱匿性腎損傷的發(fā)生率高，在選擇主要經由腎臟排泄的藥物時應謹慎，同時需要更高頻率地監(jiān)測腎功能以確保藥物的安全性以及劑量調整的合理性。值得注意的是，若患者的目標是治愈癌癥，還需考慮治療獲益與藥物不良反應之間的平衡來確定劑量。

當出現嚴重AKI 或其他重要臟器功能衰竭時，若患者能夠從積極治療中獲益，可啟動透析治療以延長生命，并為癌癥病灶消退或腎功能恢復贏得時間。

4 小結

隨著人口老齡化的進程加劇，腎臟病和癌癥的發(fā)病率均呈上升趨勢。腎臟病與癌癥之間存在著雙向關系。癌癥患者可能會發(fā)生AKI 或出現CKD 進展，甚至在某個時間點還需要透析治療。AKI 或CKD 的嚴重程度將限制患者耐受抗癌治療的能力。同時，CKD 患者也有發(fā)生癌癥或癌癥進展的可能。這些事件在老年人群中的發(fā)病率更高，增加了老年患者癌癥管理的復雜性。

功能狀態(tài)的維持對于老年患者非常重要，有時甚至優(yōu)先于延長生命。腎臟病是癌癥患者較為常見的并發(fā)癥，因此需要在提高老年患者癌癥管理質量的同時，積極主動地關注腎臟健康，如動態(tài)隨訪腎功能變化、避免腎損傷的危險因素、采用預防性措施減輕抗癌治療中的腎損傷等。腎臟病的及時診斷與干預能夠改善腎臟預后，保障后續(xù)抗癌治療的順利進行。在此過程中，腫瘤學、腎臟病學以及老年醫(yī)學之間的密切合作對于最佳治療決策的制定至關重要。