楊鋼，劉靜

1.武漢市紅十字會醫(yī)院腎內(nèi)科，湖北武漢 430024；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科，湖北武漢 430000

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是以腎臟結(jié)構(gòu)和功能的慢性改變?yōu)樘卣鞯募不迹谖覈哂邪l(fā)病率高、知曉率低和預(yù)后差等特點(diǎn)，已成為比較突出的公共衛(wèi)生問題。老年人群CKD 多由糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾患導(dǎo)致，若發(fā)現(xiàn)和干預(yù)不及時(shí)可最終進(jìn)展為終末期腎病需行腎臟替代治療。研究［1］表明，除了高血壓、糖尿病、吸煙、蛋白尿等傳統(tǒng)因素外，動脈粥樣硬化在CKD 的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮了重要的作用。近年來提出的單核細(xì)胞／高密度脂蛋白比值（mono?cyte／high?density lipoprotein ratio，MHR）能夠反應(yīng)機(jī)體的氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)，是評估動脈粥樣硬化的新型生物學(xué)標(biāo)志物［2］。MHR 與心肌梗死、腦梗死等心腦血管疾病的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)［3］。Chen 等［4］報(bào)道，MHR 能夠評估維持性腹膜透析患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前有關(guān)MHR 與CKD1?3 期老年患者的預(yù)后間關(guān)系的研究尚無報(bào)道。本研究擬探討MHR 對于CKD1?3期老年患者疾病進(jìn)展的預(yù)測價(jià)值，旨在為CKD 的防治和預(yù)后評估提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入2016年3月—2017年2月收治并于武漢市紅十字會醫(yī)院規(guī)律隨訪的298 例老年CKD1?3期患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）患者年齡≥60歲； （2）符合CKD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即腎臟功能或者結(jié)構(gòu)異常至少3 個(gè)月［5］； （3）經(jīng)CKD?EPI（慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究）公式［6］計(jì)算患者估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）≥60 mL／min／1.73 m2。符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）納入時(shí)已接受連續(xù)性腎臟替代治療； （2）合并嚴(yán)重的肝功能不全、惡性腫瘤或既往存在心腦血管病史，如心肌梗死、腦梗死等； （3）合并嚴(yán)重的感染或其他可能影響單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的因素，如血液系統(tǒng)疾患等； （4）臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查資料缺失，無法分析者。凡符合上述任意1 項(xiàng)者不納入本研究。

1.2 研究方法

通過電子病歷系統(tǒng)收集患者納入時(shí)的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。納入的臨床指標(biāo)包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、合并癥（高血壓、糖尿病、高脂血癥）、吸煙史、飲酒史、平均動脈壓（1／3 收縮壓＋2／3舒張壓）以及CKD 原發(fā)病。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括血紅蛋白（Hb）、白細(xì)胞（WBC）、血小板（Plt）、 MHR、24 h尿蛋白定量、血尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cyc?C）、血清白蛋白（Alb）、低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯（TG）。

貧血定義為男性血紅蛋白＜120 g／L 或女性＜110 g／L［7］。高尿酸血癥定義為男性血尿酸＞420 μmol／L，女性＞360 μmol／L［8］。LDL升高定義為＞3.4 mmol／L［9］。TG 升高定義為＞2.29 mmo／L［10］。

對所有納入的患者進(jìn)行隨訪。參照既往研究［6］，隨訪終點(diǎn)設(shè)定為肌酐翻倍、eGFR 下降50%、接受腎臟替代治療或因腎臟或心血管事件原因死亡。當(dāng)患者發(fā)生終點(diǎn)事件后自動退出隨訪隊(duì)列，而至隨訪結(jié)束時(shí)（2022年1月）仍未發(fā)生終點(diǎn)事件的患者數(shù)據(jù)記為刪失數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析。計(jì)數(shù)資料以例和百分比（%）表示，組間以卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。使用Kolmogorov?Smirnov 檢驗(yàn)連續(xù)變量正態(tài)性，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x—±s）表示，組間以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)和四分位區(qū)間表示，組間以非參數(shù)mann whitney u 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用受試者工作特征曲線明確MHR 的最佳切割值。使用Kaplan?Meier 生存曲線明確患者預(yù)后與隨訪時(shí)間的關(guān)系，并使用Log?rank 進(jìn)行2 組間生存時(shí)間比較。通過單因素和多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型明確腎臟預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MHR 最佳切割值

以患者預(yù)后結(jié)局為終變量，MHR 為自變量，通過ROC 曲線（圖1）得出MHR 的最佳切割值為0.368。因此在后續(xù)探討中我們將患者分為MHR ＞0.368 組和MHR≤0.368 組。

圖1 利用MHR 鑒別患者腎臟預(yù)后的ROC 曲線

2.2 不同MHR 水平CKD 患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)值比較

同MHR≤0.368 組患者相比，MHR ＞0.368 組患者年齡更大、 CKD3 期比例更高、高血壓和高脂血癥的比例更高、平均動脈壓更高、 WBC 更高、 UA 更高、Scr 更高、 BUN 和Cyc?C 更高、 LDL 更高，而Hb 更低（均P＜0.05）。見表1。

表1 不同MHR 水平CKD 患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

2.3 Kaplan?Meier 生存曲線

患者中位隨訪時(shí)間37（29 ～42）個(gè)月。MHR≤0.368 組195 例患者中共計(jì)43 例（22.05%）患者達(dá)到隨訪終點(diǎn)； MHR ＞0.368 組103 例患者中共計(jì)79 例（76.70%）患者達(dá)到隨訪終點(diǎn)。Kaplan?Meier 生存分析（圖2）結(jié)果提示，MHR ＞0.368 組中位腎臟生存期顯著短于MHR≤0.368 組（36月vs54月，P＜0.001）。

圖2 MHR≤0.368 組和MHR ＞0.368 組患者腎臟生存曲線

2.4 影響腎臟不良預(yù)后的單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果表明，CKD 分期過高、 BMI ＞25 kg／m2、高血壓、平均動脈壓高、貧血、 24 h 尿蛋白定量＞1 g／d、 UA 升高、 LDL 升高以及MHR ＞0.368與老年CKD1?3 期患者腎臟預(yù)后不良有關(guān)。多因素分析提示，CKD 分期過高、貧血、 24 h 尿蛋白定量＞1 g／d、 LDL 升高以及MHR ＞0.368 是患者腎臟預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 影響腎臟不良預(yù)后的單因素和多因素分析結(jié)果

3 討論

本研究著重探討了MHR 對老年CKD1?3 期患者的預(yù)后價(jià)值。結(jié)果顯示，低水平MHR 對腎臟具有一定的保護(hù)作用，而高水平MHR 是腎臟預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

MHR 取決于單核細(xì)胞和高密度脂蛋白的動態(tài)變化。研究［11］表明，單核細(xì)胞是1 類特殊的免疫細(xì)胞，通過釋放多種細(xì)胞因子在炎癥和免疫反應(yīng)中主要發(fā)揮促炎作用，而高密度脂蛋白則起到相反的作用，能夠抑制單核細(xì)胞增生和活化以及發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用。近年來越來越多的研究證實(shí)，MHR 是反應(yīng)機(jī)體炎癥和應(yīng)激狀態(tài)的新的生物學(xué)標(biāo)志物，對于臨床預(yù)測代謝綜合征［12］、多發(fā)性硬化［13］以及心腦血管疾病［14］具有重要的臨床意義。

在本研究中，發(fā)現(xiàn)高水平的MHR 是腎臟預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與本研究結(jié)果類似，吳美豪等［11］發(fā)現(xiàn)MHR 能夠預(yù)測CKD1?5 期的患者腎臟預(yù)后。本研究聚焦于CKD1?3 期，結(jié)果證實(shí)MHR 在CKD 早期階段即具有預(yù)后意義。Chen 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，高M(jìn)HR的腹膜透析患者其整體死亡率和心血管疾病死亡率均顯著升高，提示MHR 在介導(dǎo)腎功能不全患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮了一定的作用。

需要指出的是，高M(jìn)HR 與CKD1?3 期患者腎臟預(yù)后不良的具體機(jī)制仍不明確。猜測高水平MHR 可能通過以下機(jī)制或通路影響腎臟預(yù)后：首先，單核細(xì)胞和高密度脂蛋白的變化之間反應(yīng)了CKD 的嚴(yán)重程度。通常隨著CKD 的進(jìn)展，來源于骨髓的髓樣祖細(xì)胞可分化為單核細(xì)胞，粘附于血管內(nèi)皮，繼而分化為巨噬細(xì)胞，吞噬脂蛋白后變成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)血管粥樣硬化和CKD 進(jìn)展［15］。因而有研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)增高能夠增加CKD 患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)［16］。其次，除了其促脂的作用外，單核細(xì)胞促炎作用亦被認(rèn)為是CKD 進(jìn)展不可忽視的誘因。研究［17?18］發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞釋放促炎因子白細(xì)胞介素（IL）1β、 IL?2、 IL?17 和干擾素γ 等，誘發(fā)血管內(nèi)皮障礙和組織血液灌注量減少，導(dǎo)致腎組織破壞和毀損。最后，高密度脂蛋白不僅對動脈粥樣硬化具有保護(hù)性作用，而且其還可以抑制單核細(xì)胞表面CD11b 的活化，繼而抑制單核細(xì)胞的激活［19］。因而MHR 作為單核細(xì)胞和高密度脂蛋白的復(fù)合指標(biāo)，對急性心肌梗死［20］、糖尿病腎?。?1］和CKD患者心血管事件［22］均具有一定程度的預(yù)后意義。因此，推測高水平MHR 可能是通過促炎、促脂以及誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放和內(nèi)皮障礙等綜合因素促進(jìn)CKD1?3 期老年患者腎病進(jìn)展［22］。

綜上所述，本研究探討了MHR 對老年CKD1?3 期患者腎臟預(yù)后的意義，結(jié)果證實(shí)其可能作為早期CKD腎臟預(yù)后不良的重要預(yù)測因子。因MHR 簡便、易得，對于CKD 患者的早期預(yù)后評估和干預(yù)具有一定的意義，因而臨床需要對此指標(biāo)予以一定的關(guān)注。鑒于本研究為單中心和回顧性分析，所得結(jié)果可能受混雜因素的影響，因而未來需進(jìn)行前瞻性和多中心研究，對本研究結(jié)論加以驗(yàn)證。